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V , * J, _ Α6 Β6 五、發明説明（1 ) 本發明有Μ—種合成抗菌謂之改良方法Μ及一種用於該 法中之新穎中W物。 歡洲專利申請察0416953Α2描述一種新爾之三瓖抗__ 及彼之製法。其中所述之特佳化合物供（4S, 8S, 9R· 10S. 1210-4-甲氧-10-U-羥乙基）-11-氧基-1-氰雑三環 [7,2.0,03·β]十一磧-2-埔羧酸以及其生理上可接受之鱷 。此外，該說明軎教示_下列方法可製得該化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

................................................................................裝...................訂....................線ν (請先Μ讀背面之注意事項再塡寫本頁一 本紙張尺度逋用中a國家標準（CNS 4規格（210x 297公爱丨 U Ο 0 A6 __B6_ 五、發明説明（2 )- 在上式中* Rle涤羥保護基，尤其是第三丁基二甲基甲矽 烷基· Y偽氧或膦基*而R2«係期保護基•包括芳甲基 (例如苄基）或烯丙基。該說明軎中最特別的是使用中間 物（其中Rle係第三丁基二甲基甲矽烷基· Y係氧且R2« 你烯丙基或係第三丁基二甲基甲矽烷基，Y »PPhs且 R2e係苄基）合成該化合物之實例。 在該*例中*得到各式各樣油狀之中間物*而此悄況並 非多階合成製法中所特別需要者。現在則意外地發現若使 用第三丁基苄基為上述合成法中之羧基保護基*則可明顧 改菩上述方法在工廠規横時之«用性。尤其是下列最终中 間物。 其係固《且其所需之纯化步驟相當簡易•例如，視情況在 合成最终步》前再结晶。 因此，本發明提出一種製造式（I)化合物或其鹽之方法 ............................................................... ................I --------- :訂：............I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

3 Η

本紙張尺度遴用中國國家檫準（CNS)甲4規洛（210x 297公釐） A6 B6 五、發明説明（3 ) 其包括將式（II)化合物氫解

CO,CH HO Η

C(CH,)3 經濟部中央櫺準局員工消費合作杜印製 且依需要將形成之羧酸轉化成其鹽。氳解反應之簡易方法 係在溶A (諸如酵（例如乙酵·興丙酵）·酯（例如乙酸 乙酯）或鹂（丙酮））中使用氫及金颺觸媒（睹如鈀> 。 此反應之較佳進行法供使用鐮•而魍用於該反應之Ml有三 級有機鹼•赭如三烷胺•例如三乙胺。羧酸（I)或其Μ可 在不單《氫解產物之悄況下簡便地轉化成其生理上可接受 之鹽。因此•例如，在反應溶液中添加丙調及乙基己酸納 •接著添加非溶覿（諸如乙醚•例如二異丙醚> •則可得 到其納馥。在此法中添加所需之納»的基種為佳。 式（η化合物之鹽包括其生理上可接受之鹽及其非生理 上可接受之》。 遘當之式（I)化合物的生理上可接受之«有輿_金屬 (例如納或鉀）· Μ 土金）(例如麫）·胺基酸（例如雕胺酸 (lysine)及筋胺酸（arginine))及有機_ (例如替魯卡因 procaine) ·苯基节胺·乙醇胺•二乙酵胺及H -甲基葡耱 胺）。式（I)化合物之非生理上可接受之Μ可用為製儋及/ 或軍離式（I)化合物或其生理上可接受之薩的中間物。

本紙張尺度適用t國國家搮準（CNS)甲4規格（210x 297公釐i 裝..................訂.............................線，； (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) A6 B6 五、發明説明（4 ) 式（II)化合物你新類者且你本發明之另一個目的 將式（III)化合物瑁化可製得式（ΙΠ化合物。

C(CH3)3

其中R係羥基保護基•接著去除羥基保»基R 。 竈當之羥基保護基包括習用之羥基保嫌基•其可在緩衝 條件或非水性條件下《水解移除。此類基團實例有煙基甲 矽烷基•諸如三（Ci-*烷基）甲矽垸基•例如第三丁基二 甲基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基。 環化反應之進行法係在介於50-200°之溫度下在魍當» 0!中· Μ»化合物（IV)«理式（III)之化合物 R.O 、〇\ > -(〇)nR3 R,〇 裝....................訂......................線V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁一 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (IV) 其中IU, R2及丨3各係Cx-4烷基，苄基或笨*且η供零或 1 。適當溶Β!有羥（諸如正辛烷，壬烷，甲笨•二甲苯 ，乙基笨）•鹵代煙（諸如氯笨•二《笨，二氛甲烷•三 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS)甲4規格1 210x 297公爱·) Α6 Β6 五、發明説明f 5 ) 氯甲烷或1,1,2-三氯乙烷），醚（諸如四氳呋嘲），或酗 (諸如乙酸乙酸或乙酸丁酯）。 瑁化反應所用之較佳式（III)化合物包括其中1^, r2 及Ra係烷基（例如乙基）且η偽1或1^及|?2係乙基·η 為零且甲基者。而後一種化合物可使用巳知方法簡便 地亦原份脚得。 羥基保護基R可»巳知之禰準方法（睹如Protective Groups in Organic Chei|stry pages 46-119, Edited by JFV.McO_ie (Plenu· Press 1973)中所述者）移除。 因此，例如•當R你第三丁基二甲基甲矽烷基時，可»在 乙酸中_氟化四丁按反應或在乙酸存在下輿氟*子及遘當 相轉移觸媒（緒如澳化四丁銨）反應移除彼者°特別邃用 之氟離子來湎包括氟化押或氟化绝。 式（III)化合物可使用之製法你在溶_ (諸如《•例如 二甲苯或環己烷•或鹵代熳*例如氰苯或二氢甲烷或其混 合物）中·*當醮（睹如吡啶•三乙胺及/或W酸鉀）存 在下•使式（V)化合物 裝.‘..............線：，- (請先閱讀背面之注意事項再试、寫本頁一

ο 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ο 7 各紙張尺度逋用中國圉家標準（CNSI甲4規格（210X297公*丨 第：u ctl -/

Fij ίΐ d jiL 9 A^·} 一g7 j - * 五、發明説明（ 如式 義i與對-第三丁基r基草遮裒 反懘 在上式中，實心楔型键表示該鍵结高岀紙面，而裒：¾楔 型鐽表示其低於紙面·. r _實_僅供說明： 在中間物及實例中，所有溫度皆為ν' ，而溶液乾堞意指 溶液經無水硫酸納乾缲= 中間物

3S . 4 R 4 _第 二田某审的榇氢 _Μ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部t央fi準局κτ工消f合作钍卬« 損P甚=氪雜頊丁烷-?-網 三乙胺（42.4 m丨），碳酸鉀 （2,32 g.)及 4-[(3S, 4 R ) - 3 - : ( R ) - 1 -(第三丁基二甲基甲矽烷氧 ')乙基] -4-[(2_R, 6_S)-6’-甲氧-1’-氧基環己基]氮雜環丁烷 -2 -銅 （42 g)在環己烷 <400 ml)中之溶液，在室溫氮下 Μ約1 0 m i η逐滴添加純對-第三丁基节基草醯氯（6 4 g ) :反應混合物Μ水（3 X 400 m 1 >洗滌，有機層濃縮成約 125 ;nl_ :所得溶液Μ異丙醇（1040 ml)稀釋，濃縮至約 7 0 0 m 1而共沸蒸餾去除殘留環己烷，然後在約1 〇 m i n内 逐滴添加水* ( 230 m丨）：·在混漘混合物中加入晶棰並在室 溫报伴1 h r ，再在：丨0 m i η内逐滴添加額外量之水（4 5 0 m 1 ί ，所得之觉液在室溫掏伴1 h「 濾出固體，Μ水/異 丙酵4 1混台物洗滌，在40 '真空中乾燥後得到檷的化 -Φ 線 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2W公釐） 83.3.10,000

Su5S43 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（7 ) 合」(57.3g)之白色固體 U.p· 68-69° ) 。 ’ "H-HMR (CDC13)：7.36 (dd), 5.28 (dd), 4.35-4.25 (m), 3.76 (a), 3.52 (t), 3.33 (t), 3.22 (s), 2.2 (*). 2.1-2.0 (b). 1.68 (b), 1.46 (m), 1.31 (s). 1.19 (d), 0.78 <s). 0_04 <s), -0.05 (s) pp·。 中間物2 (4S. 8S. 9R. 10S. -甲 (箪三丁某二甲某 甲的烷氛某）乙某- ·η -簠某-1-M雜三谓「7.2.0.0 tJM Η-— 碳-2 -铺- -铕酴4-滇=丁某笮fe 中間物1 (5.1 g)、亞磷酸三乙酯 （17.8 ml)及氫醌 (0.1 g>在乙基苯 （330 ml)中之溶液在氮下回流15 hr *冷卻至室溫並濃縮至約178 ml。所得之溶液以5X H202 (66 ml)處理且混合物攪拌40 min。有機層K55K Na2S03 水溶液（51*1)、水（51 ml)洗滌，然後澹縮成油，其溶 於石油（15 3 ml)中。所得之溶液以水（3 X 153 ml)洗 滌，並蒸發溶劑產生澄清油，其溶於異丙酵/水4/1混 合物（26 ml)中；溶液共沸蒸餾產生未加工之標的化合 物_。將此者溶於異丙酵（51 ml)中而以10 rain逐滴添加 水（26 ml)。在混合混合物中加入晶種•在室溫攪拌1 小時，再K15ain逐滴添加額外虽之水 （35ηΠ 。混合 物在室溫攪拌1.5 hr，濾出白色固體· Μ水/異丙酵4/1 混合物 （10 b1 )並在45°真空中乾煥產生檷的化合物 (4.2 g)之白色固體（I*. P. 7卜72° )。 .............................. ...................................: ’訂............. ." (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -- 9 - 本紙張尺度適用中S國家標準iCNS,_甲4規格410x297公¢:-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明ί 8 ) lH-HMR (CDC13)：7.38 (dd). 5.2 5 (dd), 4.96(t), 4*. 2 (m ) , 4 . ,1 3 (dd ) ,3.21 (s ),3.1 8 (dd), 3 . 2-3 . .12 (m), 2. .05 (IS ), 1.9-1.7 (m ) , 1 .7-1.5 (in) .1 . .5-1.35 (m ) , 1 . 32 (s), 1.23(d) ,0.86 (s ) , 0 .8 (s) p p m ° 中間物3 4-第三T某苄氬苣醸垣 草醢二氯（1 Ο 0 b 1 >在二乙醚（5 Ο Ο ι» 1 >中之攪動溶液 *在-10t 氮下逐滴添加4 -第三丁基苄酵 （200 ·1)在二 乙酵 （1000 ml)中之溶液，以使溫度保持介於-10與-5° 間。然後在真空下蒸發溶劑產生欏的化合物(2 8 9 g )之澄 清油（在 2 mbar 下 b.p. 120-122° )。 宵豳例1 (4S . 8S . QR . 1 0S .___12 S )-4-甲氣-10「1-(玮某）乙某-11- 氬某-1 -葡.雜三頊f 7 . 2 . 0 . 1+ —碳-2-惴-2-掛秘-4-第 三丁某苄酯 中間物2 (15.5 g)及乙酸（9.5 ·1)在四氫呋喃（53 1 )中之溶液中依序添加溴化四丁銨 （40 g)及氟化鉀 (7.3 g. 42-80篩目）。反應混合物在501氮下攪拌4 h「 。在室溫冷卻後，以乙酸乙酯 （ 295 π>丨）稀釋混合物並Μ 10S； NaHC〇3 水溶液（217 ml)及水（2 X 295 ml)洗滌。 有機層濃縮至40 n 1 ·並在刺烈攪拌下媛媛添加（約5 -10 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS:|甲4規格（210x 297公*) ....... ^ ......... . ------: ...........^. : ........"^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫衣f .! 經濟邾t夬標準局員工消費合作杜印製 όν〇ϋ43 Α6 Β6 五、發明説明（9 ) min)於正己烷（295 β1)中。該白色漿液在室溫攪拌1 *h'r 並在冰浴中攪拌1 hr。濾出固體並Μ正己烷/環己烷1/1 混合物洗滌*在真空中乾燥後產生檷的化合物 （9.6 g)之 白色固體（ . P . 1 1 2 - 1 1 3 ° >。 XH-NMR (CDC13)：7.4 (dd), 5.35 (d). 5.2 (d), 4.95(t), 4.25 (). 4.2 (dd), 3.3-3.25 (dd+·), 3.2 (s), 2.05 (), 1.9-1.1 () pp*° 中間物2 (2.77 g)溶於四氫呋喃 （13.6 b1>中，依序添 加乙酸 （3 ·1)及固態氟化四丁銨水合物 （14.3 g)，反 應混合物在40 °氮下攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯 (480 ml)稀釋，Μ飽和碳酸氫納 （480 ml)、水 （2 X 3 50 ml )及鹽水（350 ml )洗滁。將有機靨乾烽並蒸發溶 劑產生澄清泡沫。添加石油/乙醚之10/1混合物 （70 ml)，混合物在室溫攪拌1.5小時。濾出白色固體並在輿 空下乾燥產生播的化合物(1 . 3 1 g )。 :.........I............ :圓......圓 Ί ............... t :: : ..........$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (4S. 8S. QR. 1 OS . 甲氫-10-(1-禪 Λ 某）-11-氮 某-1-M雜二現-「7.2.0. Η——碳埔掛秘钠 例1產物 （1.22 g)在正丙酵 （10.6 Bl)中之溶液在氮 下添加10¾碳上鈀 （0.42 g>及三乙胺 （0.48 b1> 。混合 物氫化30 Bin，濾出之觸媒Μ丙酮（4.2 «1)洗滌，在濾 —11 -

本紙張尺度適用中國國家標準i.CNS，甲4規格丨210x 297公釐I 3ϋ5ο43 Α6 Β6 五、發明説明（1()) 液中添加固態乙基己酸納（0.615 g)。以20 Bin在溶液 中逐滴添加二異丙醚（ 432 «丨）•混合物在室溫攪拌2小 時。在氮下濾出白色固體，並Μ二異丙醚/正丙酵/丙嗣 之10/2.5/1混合物（2.1 丨）洗滌，在興空下乾燥產生SL gL.化佥物.(0.38 g)之白色固體。 實麻例3 (4S. 9R. 10S. 12R)-4 -甲 g-10-Π-鞸乙某）-11-簠 某-1-氰雜三瑱「7.2.0. 0互」_^ 1+ —碳-2-烯-2 -雉嫌钠 例1產物（3.2 g>在正丙酵（21 1*1)中之溶液在氮下添 加10X碳上鈀 （ 3 00 ng)及三乙胺 UlnH。混合物在室 溫氧化45 Bin，濾出之觸媒，Μ丙酮 （6 ml)洗滌並在濾 液中添加固態乙基己酸納 （1.34 g> 。以45 min在溶液中 逐滴添加二異丙链 Π26ϋ1)，在混合物中加晶種，在室 溫攪拌2小時。在氮下濾出白色固賴，以二異丙醚(15 nl)洗滌，在真空下乾燥產生標的化合物 (1 . 78 g >之白 色固體。 "H-HHR (300MHZ.)I (D20)：4.74 (1H, »), 4.08 (1H, b), 4.03 (1H dd), 3.28 (1H dd), 3.08 (3H s), 2.99 (1H a), 1.85 (1H m), 1.72 (1H ), 1.6-1.3 (3H a), 1 · 20 (1 H ) , 1 . 11 ( 3H d)。 .....................................................................^........... 訂......'^ ί請先閱讚背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 --12 - 本紙張尺度適用中國國家標準fCNSi 規格<21〇x 297公ι

Claims (1)

1. 第83102330號專利4 P 中节由諳專利航園修T本（W ξ Λ*▲1令尽 Α8 Β8 C8 D8 年 & r.i 2 , 2 7 捕_ 申請專利範圍 種製造式（I )化合物或其發的方法

   其包括在三垸胺之存在下，使用氫及鈀使式（I I )之化合 物氫解

   C(CH,), (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 3. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 並視需要將形成之羧酸轉化成其IS。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該式（I)化合物 偽單離成其生理上可接受鹽之形式。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該式（I I )化合物 之製備係由環化式（I I I )化合物

   OCH, -CO,CH (III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • IJ> 3058 305843 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (其中R涤羥基深護基>·接著去除羥基保護基s i. 一種式i I I )之化合勘

   C(CH山 ....%_______________丁______良 I (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印^ 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4沈格（2i〇X"297公釐）