PL175845B1 - (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
(4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL175845B1 PL175845B1 PL94310621A PL31062194A PL175845B1 PL 175845 B1 PL175845 B1 PL 175845B1 PL 94310621 A PL94310621 A PL 94310621A PL 31062194 A PL31062194 A PL 31062194A PL 175845 B1 PL175845 B1 PL 175845B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- ethyl
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1.(4S,8S,9R,1 0 S,12S)-4-metoksy-10-( 1 -(hydroksy)etylo)-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03 8 ]un- dec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu. (1 2 )OPIS PATENTOWY (1 9 )PL ( 1 1 ) 175845 ( 1 3 ) B1 (51) IntCl6 C07D 477/00 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(l-(hydroksy)etylo)-1 l-okso-1-azatricyklo[7.2Ό.038]undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania. Związek ten jest nowym związkiem pośrednim do syntezy środka przeciwbakteryj nego.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0416953A2 opisuje nową klasę tricyklic-znych środków przeciwbakteryjnych i sposoby ich wytwarzania. Szczególnie korzystnym związkiem opisanym tam jest kwas (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-enokarboksylowy i jego fizjologicznie dopuszczalne sole. Ponadto opis podaje, że związek można wytworzyć w poniższy sposób.
0'
'COjH
175 845
W powyższych wzorach R)aoznacza grupę zabezpieczającągrupę hydroksylową, w szczególności t-butylodimetylosilil, Y oznacza tlen lub grupę fosfinową, a R2a oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, obejmującą arylometyl, np. benzyl lub allil. Dokładniej, opis zawiera przykłady syntezy związku z zastosowaniem związków pośrednich, w których R, a oznacza grupę t-butylodimetylosililową, Y oznacza tlen, a R2a oznacza grupę allilową, lub Ru oznacza grupę t-butylodimetylosililową, Y oznacza PPh2, a R2a oznacza benzyl.
W tych przykładach różne związki pośrednie otrzymuje się w postaci olejów, co nie jest specjalnie pożądane w wieloetapowej syntezie w procesie wytwarzania. Odkryto, że można znacznie lepiej przystosować opisane wyżej procesy do skali przemysłowej, jeśli zastosuje się jako zabezpieczenie grupy karboksylowej w postaci grupy t-butylobenzylowej w powyższej syntezie. W szczególności końcowy związek pośredni pokazany poniżej
jest substancją stałą, a jej właściwości są takie, że pozwala ona na prowadzenie względnie prostego procesu oczyszczania, np. rekrystalizacji, jeśli jest on konieczny przed końcowym etapem syntezy.
Związek według wynalazku ma zastosowanie w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I)
lub jego soli, obejmujący hydrogenolizę związku o wzorze (II)
i w razie potrzeby lub konieczności konwersję powstałego kwasu karboksylowego w jego sól. Reakcję hydrogenolizy prowadzi się dogodnie stosując wodór i katalizator metaliczny taki jak pallad i w rozpuszczalniku takim jak alkanol, np. etanol, izopropanol, estry, np. octan etylu lub ketony, np. aceton. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, a odpowiednie zasady do stosowania w reakcji obejmują czwartorzędowe zasady organiczne, takie jak trialkiloaminy, np. trietyloamina. Kwas karboksylowy (I) lub jego sól można dogodnie przekształcić w fizjologicznie dopuszczalną sól bez wydzielania produktu hydrogenolizy. Tak więc np. sól sodową można otrzymać dodając aceton i etyloheksanian sodu do mieszaniny reakcyjnej, a następnie dodając substancję nierozpuszczającą taką jak eter, np. eter diizopropylowy. W procesie może być korzystne dodawanie kryształów zarodowych do żądanej soli sodowej.
175 845
Sole związku o wzorze (I) obejmują fizjologicznie dopuszczalne sole związku i jego fizjologicznie niedopuszczalne sole.
Odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole związku o wzorze (I) obejmują sole tworzone z metalami alkalicznymi, np. sodem lub potasem, wapniowcami, np. wapniem, aminokwasami (np. lizyną i argininą) lub zasadami organicznymi (np. prokainą, fenylobenzyloaminą, etanoloaminą, dietanoloaminą i N-metyloglukozaminą). Fizjologicznie niedopuszczalne sole związku o wzorze (I) mogą być przydatne jako związki pośrednie do wytwarzania i/lub wydzielania związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek (4s,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-(hydroksy)etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.(f 8]Undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu o wzorze (II).
W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-( 1 -(hydroksy)etylo)-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03 8]-undec-2-eno-2-karboksylanu 4-t-butylobenzylu polegający na cyklizacji związku o wzorze (III)
(ni) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a następnie usuwaniu grupy R zabezpieczającej grupę hydroksylową.
Odpowiednie grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, które można usunąć metodą hydrolizy w roztworze buforowym lub w warunkach niewodnych. Przykłady takich grup obejmują grupy węglowodorosililowe, takie jak grupy tri(C,.4-alkilo)sililowe, np. t-butylodimetylosililowe lub trimetylosililowe.
Reakcję cyklizacji prowadzi się działając na związek o wzorze (III) związkiem fosforowym (IV)
RąO
P-(O)nR3
R2O (IV) w którym R,, R2 i R3 niezależnie oznaczająCM-alkil, benzyl lub fenyl, a n wynosi 0 lub 1, w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od 50 do 200°. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują węglowodory takie jak n-oktan, nonan, toluen, ksylen, etylobenzen, chlorowcowęglowodory takie jak chlorobenzen, dichlorobenzen, dichlorometan, trichlorometan lub 1,1,2-tnchloroetan, etery takie jak tetrahydrofuran lub estry takie jak octan etylu lub octan butylu. Korzystne związki o wzorze (III) do stosowania w procesach cyklizacji obejmują te, w których R], R2 i R3 oznaczają alkile, np. etyl, a n wynosi 1 lub R] i R2 oznaczająetyle, n wynosi 0 i R3 oznacza metyl. Dogodnie te ostatnie związki można przygotować in situ w znany sposób.
Korzystną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową R można usuwać w dobrze znany sposób, taki jak np. opisany w Protective Groups in Organic Chemistry, str. 46-119, wyd. JFW McOmie (Plenum Press 1973). Tak więc np. gdy R oznacza grupę t-butylodimetylosililową, możnająusunąć w reakcji z fluorkiem tetrabntyloamoniowym w kwasie octowym lub w reakcji zjo175 845 nami fluorkowymi i odpowiednim katalizatorem przeniesienia fazowego takim jak bromek tetrabutyloamonowy w obecności kwasu octowego. Szczególnie odpowiednim źródłem jonów fluorkowych jest fluorek potasu lub cezu.
Związki o wzorze (III) można wytwarzać ze związków o wzorze (V)
w którym R jest takie, jak zdefiniowano we wzorze (III), w reakcji z chlorkiem p-t-butylobenzyloksalilu w obecności odpowiedniej zasady, takie jak pirydyna, trietyloamina i/lub węglan potasu w rozpuszczalniku takim jak węglowodór, np. ksylen lub cykloheksan, lub chlorowcowęglowodór, np. chlorobenzen, albo dichlorometan lub ich mieszaniny.
W powyższych wzorach wypełnione wiązania klinowe oznaczają, że wiązanie znajduje się ponad płaszczyzną papieru, a przerywane wiązanie klinowe wskazuje, że znajduje się ono poniżej płaszczyzny papieru.
Poniższe przykłady mają znaczenie tylko ilustracyjne:
W związkach pośrednich i przykładach wszystkie temperatury odnoszą się do °C, suszenie roztworów odnosi się do suszenia nad bezwodnym siarczanem sodu.
Przykład I.
Związek pośredni (3S,4R)-1-[4-t-butylobenzyloksy)oksalilo]-3-(R)-1-(t-butylodimetylosililoksy)etylo]-4-[(2'R,6'!S)-6-^f^tol^5^^-f-^(^l^:^^cykloheksylo] azetydyn-2-on
Do roztworu trietyloaminy (42,4 ml), węglanu potasu (2,32 g) i 4-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(vbutylodimetylosililoksy)etylo]-4-[(2'R6'>/S)-6'-metoksy-r-oksocykloheksylo]azcetydy.n2-onu (42 g) w cykloheksanie (400 ml), dodaje się kroplami w ciągu około 10 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu czysty chlorek p-butylobenzyloxalilu (64 g). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3x400 ml) i warstwę organiczną zatężono do około 125 ml. Otrzymany roztwór rozcieńczono izopropanolem (1040 ml), resztę cykloheksanu usunięto metodą azeotropowej destylacji z zatężeniem do około 700 ml, a następnie dodano kroplami w czasie około 10 minut wodę (230 ml). Mętną mieszaninę zaszczepiono i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie dodano kroplami w ciągu 30 minut dalsząilość wody (450 ml) i otrzymaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Ciało stałe odsączono i przemyto mieszani ną4/1 woda/izopropanol (200 ml) otrzymując po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C związek tytułowy (57,3 g) jako białe ciało stałe (temperatura topnienia 68-69°C).
‘H-NMR (CDC13): 7,36 (dd); 5,28 (dd); 4,35-4,25 (m); 3,76 (m); 3,52 (t); 3,33 (t); 3,22 (s); 2,2 (m); 2,1-2,0 (m); 1,68 (m); 1,46 (m); 1,31 (s); 1,19 (d); 0,78 (s); 0,04 (s); -0,05 (s) ppm.
Przykład II.
(4S,8S,9R, 10S, 12S)-4-metoksy-10-( 1 -(t-buty illloksy)e tyło)-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03 Rindec-d-eno-d-karboksylan 4-t-butylobenzylu
Roztwór związku pośredniego 1 (5,1 g), fosforynu tnetylu( 17,8 ml) i hydrochinonu (0,1 g) w etylobenzenie (330 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 15 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do około 178 ml. Otrzymany roztwór potraktowano 5% H2O2 (66 ml) i mieszaninę mieszano przez 40 minut. Warstwę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem Na2SO3 (51 ml), wodą (51 ml) i następnie zatężono do stanu oleju, który rozpuszczono w eterze naftowym (153 ml). Otrzymany roztwór przemyto wodą (3x153 ml) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując przejrzysty olej, który rozpuszczono w mieszaninie 4/1 izopropanol/woda (26 ml); azeotropowa destylacja roztworu dała surowy
175 845 związek tytułowy. Rozpuszczono go w izopropanolu (51 ml) i dodano kroplami wodę (26 ml) w ciągu 10 minut. Mętną mieszaninę zaszczepiono, mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano kroplami dalszą ilość wody (35 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, białe ciało stałe odsączono, przemyto mieszaniną4/1 woda/izopropanol (10 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C otrzymując związek tytułowy (4,2 g) jako białe ciało stałe (temperatura topnienia 71-72°C).
'H-NMR (CDC13): 7,38 (dd); 5,25 (dd); 4,96 (t); 4,2 (m); 4,13 (dd); 3,21 (s); 3,18 (dd); 3,2-3,12 (m); 2,05 (m); 1,9-1,7 (m); 1,7-1,5 (m); 1,5-1,35 (m); 1,32 (s); 1,23 (d); 0,86 (s); 0,8 (s) ppm.
Przykład III.
Chlorek 4-t-butylobenzyloksalilu
Do mieszanego roztworu dichlorku oksalilu (100 ml) w eterze dietylowym (500 ml) w temperaturze -10°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór alkoholu 4-t-butyłobenzylowego (200 ml) w eterze dietylowym (1000 ml) tak, aby utrzymać temperaturę od -10 do -5°C. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (289 g) jako przejrzysty olej (temperatura wrzenia 120-122°C pod ciśnieniem 2 mbar).
Przykład IV.
(4S,8S,9R, 1 OS, 12S)-4-metoksy-10-( 1 -(1 -(hydro ksy)etylo)-11 -okso- 1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu
Sposób A
Do roztworu związku pośredniego 2 (15,5 g) i kwasu octowego (9,5 ml) w tetrahydrofuranie (53 ml) dodano kolejno bromek tetr^ibi^nt/l^amor^ii^^-wy (40 g) i fluorek potasu (7,3 g, 42-80 mesh). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze 50°C przez 4 godziny w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (295 ml) i przemyto 10% wodnym roztworem NaHCO3 (217 ml) i wodą (2x295 ml). Warstwę organicznązatężono do 40 ml i powoli dodano (około 5 minut), z energicznym mieszaniem do n-heksanu (295 ml). Białą zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w łaźni lodowej. Ciało stałe odsączono i przemyto mieszaninę 1/1 n-heksan/cykloheksan otrzymując, po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, związek tytułowy (9,6 g) jako białe ciało stałe (temperatura topnienia 112-113°).
'H-NMR (CDCI3): 7,4 (dd); 5,35 (d); 5,2 (d); 4,95 (t); 4,25 (m); 4,2 (dd); 3,3-3,25 (dd+m); 3,2 (s); 2,05 (m); 1,9-1,1 (m) ppm.
Sposób B
Związek pośredni 2 (2,77 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (13,6 ml), dodano kolejno kwas octowy (3 ml) i stały hydrat fluorku te^i^!bul?/ll^i^i^(^i^ii^-wego (14,3 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (480 ml), przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu (480 ml), wodą (2x350 ml) i solanką (350 ml). Warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując, przejrzystą pianę. Dodano mieszaninę 10/1 eter naftowy/eter etylowy (70 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Białe ciało stałe odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (1,31 g).
Przykład V.
(4S,8S,9R,10S, 12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetylo)-1 1-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan sodu
10% palladu na węglu (0,42 g) i trietyloaminy (0,48 ml) dodano do roztworu z przykładu 1 (1,22 g) w n-propanolu (10,6 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę uwodorniano przez 30 minut, katalizator odsączono, przemyto acetonem (432 ml) i do roztworu przesączu dodano stały etyloheksanian sodu (0,615 g). Do roztworu dodano kroplami eter diizopropylowy (432 ml) w ciągu 20 minut i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Białe ciało stałe odsączono w atmosferze azotu, przemyto mieszaniną 10/2.5/1 eter diizopropylowy/n-propanol/aceton (2,1 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,38 g) jako białe ciało stałe.
175 845
Przykład VI.
(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetylo)-1 1-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan sodu
10% palladu na węglu (300 mg) i trietyloaminy (11 ml) dodano do roztworu z przykładu 1 (3,2 g) w n-propanolu (21 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę uwodorniano przez 45 min w temperaturze pokojowej, katalizator odsączono, przemyto acetonem (6 ml) i do roztworu przesączu dodano stały etyloheksanian sodu (1,34 g). Do roztworu dodano kroplami eter dnzopropylowy (126 ml) w ciągu 45 minut, mieszaninę zaszczepiono i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Białe ciało stałe odsączono w atmosferze' azotu, przemyto eterem diizopropylowym (15 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (1,78 g) jako białe ciało stałe.
'H-NMR (300 MHz) / (D2O): 4,74 (1H; m); 4,08 (1H; m); 4,03 (1H dd); 3,28 (1H dd); 3,08 (3H s); 2,99 (1Hm); 1,85 (1Hm); 1,72 (1Hm); 1,6-1,3 (3Hm); 1,20 (1Hm); 1,11 (3H d).
175 845
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. (4S,8S,9R,10S,12S}-4-metoksy-10-(1-(hydrolky)etylo)-1 l-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu.
- 2. Sposób wytwarzania (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-(hydroksy)etylo)-1 1-okso-1-azatiricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylanu 4-t-butylobenzylu, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze (III) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową a następnie usuwa się grupę R zabezpieczającą grupę hydroksylową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305853A GB9305853D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-03-20 | Chemical compounds |
| PCT/EP1994/000839 WO1994021638A1 (en) | 1993-03-20 | 1994-03-17 | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310621A1 PL310621A1 (en) | 1995-12-27 |
| PL175845B1 true PL175845B1 (pl) | 1999-02-26 |
Family
ID=10732481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94310621A PL175845B1 (pl) | 1993-03-20 | 1994-03-17 | (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0689543B1 (pl) |
| JP (1) | JP3477206B2 (pl) |
| KR (1) | KR100292568B1 (pl) |
| CN (1) | CN1040981C (pl) |
| AT (1) | ATE175968T1 (pl) |
| AU (1) | AU681133B2 (pl) |
| CA (1) | CA2157110A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284250B6 (pl) |
| DE (1) | DE69416117T2 (pl) |
| DK (1) | DK0689543T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP941053A (pl) |
| ES (1) | ES2127922T3 (pl) |
| FI (1) | FI109539B (pl) |
| GB (1) | GB9305853D0 (pl) |
| GR (1) | GR3029881T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940174B1 (pl) |
| HU (1) | HU216842B (pl) |
| IL (1) | IL109017A (pl) |
| IS (1) | IS1689B (pl) |
| MY (1) | MY110697A (pl) |
| NO (1) | NO313294B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ263546A (pl) |
| PE (1) | PE48794A1 (pl) |
| PH (1) | PH31046A (pl) |
| PL (1) | PL175845B1 (pl) |
| RU (1) | RU2127735C1 (pl) |
| SG (1) | SG52571A1 (pl) |
| SK (1) | SK280488B6 (pl) |
| TW (1) | TW305843B (pl) |
| WO (1) | WO1994021638A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA941884B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| EP2085084A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181733A (en) * | 1975-11-21 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | Carboxyl derivatives of thienamycin |
| CZ435990A3 (cs) * | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1993
- 1993-03-20 GB GB939305853A patent/GB9305853D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-14 IS IS4139A patent/IS1689B/is unknown
- 1994-03-15 EC EC1994001053A patent/ECSP941053A/es unknown
- 1994-03-16 PE PE1994238491A patent/PE48794A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-03-16 MY MYPI94000617A patent/MY110697A/en unknown
- 1994-03-17 NZ NZ263546A patent/NZ263546A/en unknown
- 1994-03-17 RU RU95117964A patent/RU2127735C1/ru active
- 1994-03-17 PH PH47939A patent/PH31046A/en unknown
- 1994-03-17 CA CA002157110A patent/CA2157110A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-17 DE DE69416117T patent/DE69416117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 KR KR1019950703990A patent/KR100292568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 HR HR940174A patent/HRP940174B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 TW TW083102330A patent/TW305843B/zh active
- 1994-03-17 CZ CZ952301A patent/CZ284250B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 CN CN94191533A patent/CN1040981C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 JP JP52064694A patent/JP3477206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 SK SK1159-95A patent/SK280488B6/sk unknown
- 1994-03-17 ES ES94911907T patent/ES2127922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 EP EP94911907A patent/EP0689543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94911907T patent/DK0689543T3/da active
- 1994-03-17 AT AT94911907T patent/ATE175968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 WO PCT/EP1994/000839 patent/WO1994021638A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 SG SG1996006251A patent/SG52571A1/en unknown
- 1994-03-17 IL IL109017A patent/IL109017A/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 PL PL94310621A patent/PL175845B1/pl unknown
- 1994-03-17 ZA ZA941884A patent/ZA941884B/xx unknown
- 1994-03-17 AU AU64273/94A patent/AU681133B2/en not_active Ceased
- 1994-03-17 HU HU9502737A patent/HU216842B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-18 FI FI954400A patent/FI109539B/fi active
- 1995-09-19 NO NO19953698A patent/NO313294B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-05 GR GR990400970T patent/GR3029881T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4273709A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| IE57609B1 (en) | Process for the production of penems | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| US4625039A (en) | 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates | |
| PL175845B1 (pl) | (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania | |
| JPS60231651A (ja) | ピロリドン誘導体の製造方法 | |
| US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
| US5849907A (en) | Chemical process | |
| JPH04235191A (ja) | ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法 | |
| JPH02178262A (ja) | １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体 | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| US4341705A (en) | Thienamycin derivatives | |
| EP0026817B1 (en) | Preparation of azetidin-2-ones suitable for the synthesis of thienamycin and azetidin-2-ones useful in a synthesis of that kind | |
| JPS6055507B2 (ja) | オキソアゼチジン | |
| IE870792L (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| WO1994021637A1 (en) | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives | |
| JP2739505B2 (ja) | 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 | |
| KR880001540B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| JPH054384B2 (pl) | ||
| JPH0586947B2 (pl) | ||
| JPH03112962A (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
| CZ279485B6 (cs) | Způsob přípravy penemesterů | |
| GB1598074A (en) | 1,2,4-triazolidine-3,5-dione derivatives | |
| JPH03115251A (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 |