CZ284250B6 - Způsob výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu a meziprodukt pro jeho výrobu - Google Patents
Způsob výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu a meziprodukt pro jeho výrobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284250B6 CZ284250B6 CZ952301A CZ230195A CZ284250B6 CZ 284250 B6 CZ284250 B6 CZ 284250B6 CZ 952301 A CZ952301 A CZ 952301A CZ 230195 A CZ230195 A CZ 230195A CZ 284250 B6 CZ284250 B6 CZ 284250B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbapenem derivative
- process according
- hydrogenolysis
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- -1 tert-butylbenzyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LBSVTJRMICHGSH-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(COC(=O)C(Cl)=O)C=C1 LBSVTJRMICHGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 3-dodecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=CCC(O)=O XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 386715-47-5 Chemical compound O=C1C(C=O)=CC2=CC=CC3=C2N1CC3 BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-AKLPVKDBSA-N potassium-42 Chemical compound [42K] ZLMJMSJWJFRBEC-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spočívá ve způsobu výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu s antibakteriálním účinkem, postup spočívá v tom, že se podrobí hydrogenolýze karbapenemový derivát vzorce II a popřípadě se výsledná karboxylová kyselina isoluje ve formě své soli. Soli kondenzovaného karbapenemového derivátu vzorce I, které nejsou přijatelné z fyziologického hlediska je možno použít jako meziprodukty pro výrobu fyziologicky přijatelných solí.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu s antibakteriálními vlastnostmi a nového meziproduktu pro použití při jeho výrobě.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 0416953A2 se popisuje nová skupina tricyklických antibakteriálních látek a způsoby jejich výroby. Zvláště výhodnou látkou ze 15 skupiny popisovaných sloučenin je kyselina (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-methoxy-10-(lhydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03 8/undec-2-en—karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli. Ve svrchu uvedené patentové přihlášce se rovněž uvádí, že tuto kyselinu je možno připravit podle následujícího schématu:
O
COORj,
G
R..O
Gij
- 1 CZ 284250 B6
Ve svrchu uvedených vzorcích znamená R]a ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, zvláště terc.butyldimethylsilyl, Y znamená atom kyslíku nebo fosfinovou skupinu a R2a znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině včetně arylmethylové skupiny, například benzylové nebo allylové skupiny. Uvedená přihláška obsahuje také příklady syntézy uvedené látky při použití meziproduktů, v nichž R]a znamená terc.butylmethylsilyl, Y znamená atom kyslíku a R2a znamená allyl, nebo Ria znamená terc.butyldimethylsilyl, Y znamená PPh3 a R2a znamená benzyl.
V těchto příkladech se různé meziprodukty získávají jako oleje, což není ve vícestupňovém postupu příliš žádoucí. Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že vhodnost postupu pro provádění ve velkém měřítku je možno podstatně zvýšit v případě, že se jako ochranná skupina na karboxylové skupině použije terc.butylbenzylová skupina. Konečný meziprodukt vzorce
C(CH3)3 (II) je pak pevná látka, která umožní poměrně jednoduché čištění například překrystalováním v případě, zeje toho zapotřebí před konečným stupněm postupu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu vzorce I
(I) nebo jeho soli, postup spočívá v tom, že se podrobí hydrogenolýze sloučenina vzorce II
c(ch3)3 (II) a výsledná karboxylová kyselina se popřípadě převede na svou sůl. Hydrogenolýza se snadno provádí při použití vodíku a katalyzátoru na bázi kovu, například palladia v rozpouštědle, jako alkanolu, například ethanolu nebo izopropanolu, v esteru, jako ethylacetátu, nebo v ketonu, například acetonu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, vhodnou bází pro použití při této reakci jsou například organické báze, jako trialkylaminy, například triethylamin. Karboxylovou kyselinu vzorce I nebo její sůl je možno snadno převést na sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska bez izolace produktu hydrogenolýzy. Například sodnou sůl je možno získat tak, že se k reakční směsi přidá aceton a ethylhexanoát sodný a pak se přidá ještě rozpouštědlo, v němž se sůl nerozpouští, například ether, jako diizopropylether. Může být výhodné naočkovat směs krystalky požadované sodné soli.
Soli sloučeniny vzorce I zahrnují soli, přijatelné z fyziologického hlediska, i ostatní soli.
Vhodnými solemi sloučeniny vzorce I, přijatelnými z fyziologického hlediska, jsou například soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté, soli s aminokyselinami, jako lysinem a argininem a také s organickými bázemi, jako je prokain, fenylbenzylamin, ethanolamin, diethanolamin a N—methylglukosamin. Soli sloučeniny vzorce I, které nejsou přijatelné z fyziologického hlediska, je možno využít jako meziprodukty pro přípravu a/nebo izolaci sloučeniny vzorce I nebo její soli, přijatelné z fyziologického hlediska.
Sloučenina vzorce lije nová a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Sloučeninu vzorce lije možno připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce III
C(CHj)3 ( lil ), kde R znamená ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, s následným odstraněním ochranné skupiny ve významu R.
Vhodné ochranné skupiny na hydroxylové skupině zahrnují běžně používané ochranné skupiny na této skupině, které je možno odštěpit hydrolýzou v přítomnosti pufru nebo v nevodném prostředí. Příkladem takových skupin mohou být skupiny odvozené od silylovaných uhlovodíků, například trialkylsilylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, například terc.butyldimethylsilyl nebo trimethylsilyl.
- j CZ 284250 B6
Cyklizační reakce se provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III působí sloučeninou fosforu obecného vzorce IV
RaO \
P -(O)nRj /
r2o (IV), kde
Ri R2 a R3 nezávisle znamenají alkyl o l až 4 atomech uhlíku benzyl nebo fenyl, a n znamená celé číslo 0 nebo 1, ve vhodném rozpouštědle při teplotě 50 až 200 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky, jako n-oktan, nonan, toluen, xylen, ethylbenzen, halogenované uhlovodíky, jako chlorbenzen, dichlorbenzen, dichlormethan, trichlormethan nebo 1,1,2-trichlorethan, dále ethery, jako tetrahydrofuran, nebo estery, jako ethylacetát nebo butylacetát.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III pro použití při cyklizaci jsou takové látky, v nichž R, R2 a R3 jsou alkylové zbytky, jako ethyl an = 1, nebo Ri a R2 znamenají ethylové zbytky, n = 0 a R3 znamená methyl. Uvedené látky je možno připravit in šitu známým způsobem.
Ochranná skupina R na hvdroxylové skupině může být odstraněna známými postupy, tak jak byly popsány například v Protective Groups in Organic Chemistry, str. 46-119, Ed. JFW McOmie, Plenům Press 1973. Například v případě, že R znamená terc.butyldimethylsilylovou skupinu, je možno tuto skupinu odstranit působením tetrabutylamoniumfluoridu v kyselině octové nebo reakcí s fluoridovými ionty a vhodným katalyzátorem pro přenos fáze, jako tetrabutylamoniumbromidem, v přítomnosti kyseliny octové. Zvláště vhodným zdrojem fluoridových iontů je fluorid draselný nebo fluorid česný.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V
(V), kde R má význam, uvedený ve vzorci III, reakcí s p-terc.butylbenzyloxalylchloridem v přítomnosti vhodné báze, jako pyridinu, triethylaminu a/nebo uhličitanu draselného v rozpouštědle, například uhlovodíku, jako xylenu nebo cyklohexanu nebo halogenovaném uhlovodíku, jako chlorbenzenu nebo dichlormethanu, neboje možno použít směsi těchto rozpouštědel.
Ve svrchu uvedených vzorcích znamenají vazby, označené pevnými trojúhelníky, že se vazba nachází nad rovinou papíru, kdežto vazby, označené přerušovaným trojúhelníkem, jsou uloženy pod rovinou papíru.
-4CZ 284250 B6
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V postupech pro výrobu meziproduktů i v příkladech jsou teplotní údaje uvedeny ve °C a všechny roztoky byly sušeny bezvodým síranem sodným.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 (3S,4R)-l-/4-terc.butylbenzyloxy)oxalyl/-3-(R)-l-(terc.butyldimethylsily!oxy)ethylMl/(2'R,6'S)-6'-methoxy-r-oxocyklohexyl/azetidin-2-on
K. roztoku 42,4 ml triethylaminu, 2,32 g uhličitanu draselného a42g 4—'(3S,4R)-3-/(R)-l(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2'R,6'S)-6'-methoxy-r-oxocyklohexyl/azetidin-2-onu ve 400 ml cyklohexanu se po kapkách v průběhu 10 minut při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 64 g p-terc.butylbenzyloxalylchloridu. Po 10 minutách se reakční směs promyje 3 x 400 ml vody a organická vrstva se odpaří na objem přibližně 125 ml. Tento roztok se zředí 1040 ml izopropanolu a zbývající cyklohexan se odstraní azeotropní destilací za současné koncentrace na objem přibližně 700 ml, pak se v průběhu 10 minut přidá po kapkách celkem 230 ml vody. Do zakalené směsi se uloží očkovací krystalky a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se v průběhu 30 minut po kapkách přidá ještě 450 ml vody a získaná suspenze se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 200 ml směsi vody a izopropanolu v poměru 4:1a pak se směs vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 57,3 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 68 až 69 °C.
'H-NMR (CDCh): 7,36 (dd), 5,28 (dd), 4,35 - 4,25 (m), 3,76 (m), 3,52 (t). 3.33 (t), 3,22 (s), 2,2 (m), 2,1 - 2,0 (m). 1,68 (m). 1,46 (m), 1,31 (s), 1,19 (d), 0,78 (s), 0,04 (s), -0,05 (s) ppm.
Meziprodukt 2
4-terc.butylbenzyl-(4S,8S.9R,10S,12S)-4-methoxy-10/l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/1 l-oxo-l-azatricyklo-/7.2.0.03 8/undec-2-en-2-karboxylát
Roztok 5,1 g meziproduktu 1, 17,8 ml triethylfosfitu a 0,1 g hydrochinonu ve 330 ml ethylbenzenu se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkem celkem 15 hodin, pak se zchladí na teplotu místnosti a odpaří na objem přibližně 178 ml. K získanému roztoku se přidá 66 ml 5% peroxidu vodíku a směs se ještě 40 minut míchá. Organická vrstva se promyje 51 ml 5% vodného roztoku siřičitanu sodného, 51 ml vody a pak se odpaří na olej který se rozpustí ve 153 ml petroletheru. Získaný roztok se promyje 3 x 153 ml vody a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá čirý olej, který se rozpustí ve 26 ml směsi izopropanolu a vody v poměru 4:1. Azeotropní destilací roztoku se získá surový výsledný produkt, který se rozpustí v 51 ml izopropanolu, načež se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 26 ml vody. Zakalená směs se naočkuje, ještě 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti a pak se v průběhu 15 minut po kapkách přidá ještě 35 ml vody. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se vyloučená pevná látka odfiltruje, promyje 10 ml směsi vody a izopropanolu v poměru 4:1a suší ve vakuu při teplotě 45 °C. čímž se získá 4,2 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 71 až 72 °C.
‘H-NMR(CDClj) ppm: 7.38 (dd), 5,25 (dd), 4,96 (t), 4,2 (m), 4,13 (dd), 3.21 (s), 3,18 (dd), 3,2 3,12 (m), 2,05 (m), 1,9-1,7 (m), 1,7-1,5 (m), 1,5 - 1,35 (m), 1,32 (s), 1,23 (d), 0,86 (s), 0,8 (s).
- 5 CZ 284250 B6
Meziprodukt 3
4-terc.butylbenzyloxyoxalylchlorid
K. míchanému roztoku 100 ml oxalyldichloridu v 500 ml diethyletheru se při teplotě -10 °C pod dusíkem po kapkách přidá roztok 200 ml 4—terc.butylbenzylalkoholu v 1000 ml diethyletheru tak, aby teplota byla udržována v rozmezí -10 až -5 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, to čímž se získá 289 g produktu ve formě čirého oleje s teplotou varu 120 až 122 °C při tlaku 200 Pa.
Příklad 1
4-terc.butylbenzyl-(4S,8S,9R, 1 OS, 12S)-4-methoxy-l 0-/l-(hydroxy)ethyl/-l 1-oxo-lazatricyklo/7,2,0,038/undec-2-en-2-karboxylát
Postup A
K roztoku 15,5 g meziproduktu 2 a 9,5 ml kyseliny octové v 53 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 40 g tetrabutylamoniumbromidu a 7,3 g fluoridu draselného (42 až 80 mesh). Reakční směs se pak míchá 4 hodiny pod dusíkem při teplotě 50 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zředí 295 ml ethylacetátu a promyje se 217 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu 25 sodného a 2 x 295 ml vody. Organická vrstva se odpaří na objem 40 ml a v průběhu 5 minut se za energického míchání pomalu přidá k 295 ml n-hexanu. Vzniklá bílá suspenze se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak další hodinu v ledové lázni. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se směsí n-hexanu acyklohexanu v poměru 1:1, čímž se po sušení ve vakuu získá 9,6 g produktu jako bílé pevné látky s teplotou tání 112 až 113 °C.
'H-NMR (CDCIj) ppm: 7,4 (dd). 5,35 (d). 5,2 (d), 4,95 (t). 4,25 (m), 4,2 (dd), 3,3 - 3,25 (dd+m), 3,2 (s), 2,05 (m), 1,9- 1,1 (m).
Postup B
2,77 g meziproduktu 2 se rozpustí ve 13,6 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3 ml kyseliny octové a 14,3 g hydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v pevné formě, načež se směs ještě 3 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě 40 °C. Pak se reakční směs zředí 480 ml ethylacetátu, promyje se 480 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 350 ml vody a 350 ml nasyceného vodného roztoku 40 chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří na čirou pěnu. Přidá se ml směsi petroletheru a ethyletheru v poměru 10: 1 a směs se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá pevná bílá látka se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 1,31 g požadovaného produktu.
Příklad 2 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,03 8/undec-2-en-2-karboxylát
0,42 g 10% palladia na aktivním uhlí a 0,48 ml triethylaminu se přidá k roztoku 1,22 g sloučeniny z příkladu 1 v 10,6 ml n-propanolu v dusíkové atmosféře. Směs se 30 minut hydrogenuje, pak se katalyzátor odfiltruje, promyje se 4,2 ml acetonu a k filtrátu se přidá 0,615 g pevného ethylhexanoátu sodného. Pak se k roztoku v průběhu 20 minut přidá 432 ml diizo
-6CZ 284250 B6 propyletheru a směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Bílá pevná látka se odfiltruje pod dusíkem, promyje se 2,1 ml směsi diizopropyletheru, n-propanolu a acetonu v poměru 10 : 2,5 : 1 a suší ve vakuu, čímž se získá 0,38 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 3 (4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-l l-oxo-l-azatricyklo/7,2,0,038/undec2-en-2-karboxylát
300 mg 10% palladia na aktivním uhlí a 11 ml triethylaminu se přidá k roztoku 3,2 g sloučeniny z příkladu 1 ve 21 ml n-propanolu v atmosféře dusíku. Směs se 45 minut hydrogenuje při teplotě místnosti, pak se katalyzátor odfiltruje, promyje se 6 ml acetonu a k filtrátu se přidá 1,34 g pevného ethylhexanoátu sodného. Pak se k roztoku v průběhu 45 minut přidá 126 ml diizopropyletheru, směs se naočkuje a míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Bílá pevná látka se odfiltruje pod dusíkem, promyje se 15 ml diizopropyletheru a suší ve vakuu, čímž se získá 1,78 g produktu jako bílá pevná látka.
'H-NMR (300 MHz, D2O) ppm: 4,74 (1H, m). 4,08 (1H, m), 4,03 (1H, dd), 3,28 (1H, dd), 3,08 (3H, s), 2,99 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,6 - 1,3 (3H, m), 1,20 (1H, m), 1,11 (3H, d).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Způsob výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu vzorce I (l) nebo soli této sloučeniny, vyznačující se tím, karbapenemový derivát vzorce II že se podrobí hydrogenolýze
C(CH3)3 (II) a získaná karboxylová kyselina se popřípadě převede na svou sůl.
-7CZ 284250 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrogenolýza provádí působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi kovu užije palladium.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se hydrogenolýza provádí v přítomnosti báze.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako báze užije terciární organická báze.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako báze užije trialkylamin.
7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že se karbapenemový derivát vzorce I izoluje ve formě své fyziologicky přijatelné soli.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se podrobí hydrogenolýze karbapenemový derivát vzorce II, připravený cyklizací sloučeniny obecného vzorce III
C(CHj)3 ( III ), kde R znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině, s následným odstraněním ochranné skupiny ve významu R.
9. Karbapenemový derivát vzorce II
C(CH3)3 (II) jako meziprodukt pro výrobu kondenzovaného karbapenemového derivátu vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305853A GB9305853D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-03-20 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ230195A3 CZ230195A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ284250B6 true CZ284250B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=10732481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952301A CZ284250B6 (cs) | 1993-03-20 | 1994-03-17 | Způsob výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu a meziprodukt pro jeho výrobu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0689543B1 (cs) |
| JP (1) | JP3477206B2 (cs) |
| KR (1) | KR100292568B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040981C (cs) |
| AT (1) | ATE175968T1 (cs) |
| AU (1) | AU681133B2 (cs) |
| CA (1) | CA2157110A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284250B6 (cs) |
| DE (1) | DE69416117T2 (cs) |
| DK (1) | DK0689543T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP941053A (cs) |
| ES (1) | ES2127922T3 (cs) |
| FI (1) | FI109539B (cs) |
| GB (1) | GB9305853D0 (cs) |
| GR (1) | GR3029881T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940174B1 (cs) |
| HU (1) | HU216842B (cs) |
| IL (1) | IL109017A (cs) |
| IS (1) | IS1689B (cs) |
| MY (1) | MY110697A (cs) |
| NO (1) | NO313294B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ263546A (cs) |
| PE (1) | PE48794A1 (cs) |
| PH (1) | PH31046A (cs) |
| PL (1) | PL175845B1 (cs) |
| RU (1) | RU2127735C1 (cs) |
| SG (1) | SG52571A1 (cs) |
| SK (1) | SK280488B6 (cs) |
| TW (1) | TW305843B (cs) |
| WO (1) | WO1994021638A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA941884B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| EP2085084A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181733A (en) * | 1975-11-21 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | Carboxyl derivatives of thienamycin |
| CZ285778B6 (cs) * | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1993
- 1993-03-20 GB GB939305853A patent/GB9305853D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-14 IS IS4139A patent/IS1689B/is unknown
- 1994-03-15 EC EC1994001053A patent/ECSP941053A/es unknown
- 1994-03-16 MY MYPI94000617A patent/MY110697A/en unknown
- 1994-03-16 PE PE1994238491A patent/PE48794A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-03-17 JP JP52064694A patent/JP3477206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 CA CA002157110A patent/CA2157110A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-17 ES ES94911907T patent/ES2127922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 KR KR1019950703990A patent/KR100292568B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 HU HU9502737A patent/HU216842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 TW TW083102330A patent/TW305843B/zh active
- 1994-03-17 SK SK1159-95A patent/SK280488B6/sk unknown
- 1994-03-17 RU RU95117964A patent/RU2127735C1/ru active
- 1994-03-17 AT AT94911907T patent/ATE175968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 HR HR940174A patent/HRP940174B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 SG SG1996006251A patent/SG52571A1/en unknown
- 1994-03-17 PL PL94310621A patent/PL175845B1/pl unknown
- 1994-03-17 PH PH47939A patent/PH31046A/en unknown
- 1994-03-17 EP EP94911907A patent/EP0689543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 ZA ZA941884A patent/ZA941884B/xx unknown
- 1994-03-17 NZ NZ263546A patent/NZ263546A/en unknown
- 1994-03-17 DE DE69416117T patent/DE69416117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 AU AU64273/94A patent/AU681133B2/en not_active Ceased
- 1994-03-17 CZ CZ952301A patent/CZ284250B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 WO PCT/EP1994/000839 patent/WO1994021638A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 IL IL109017A patent/IL109017A/en active IP Right Grant
- 1994-03-17 DK DK94911907T patent/DK0689543T3/da active
- 1994-03-17 CN CN94191533A patent/CN1040981C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-09-18 FI FI954400A patent/FI109539B/fi active
- 1995-09-19 NO NO19953698A patent/NO313294B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-05 GR GR990400970T patent/GR3029881T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0032400B1 (en) | (3sr, 4rs)-3-((rs)-1-hydroxyethyl)- and -((rs)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetic acid compounds and a process for preparing the same | |
| US4914200A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| EP0180252A1 (en) | Process of preparing azetidinone compounds | |
| JPH0637496B2 (ja) | 第４級カルバペネム誘導体の製造方法 | |
| JPH0557980B2 (cs) | ||
| EP0008514B1 (en) | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation | |
| US4639335A (en) | Stereocontrolled acetoxyazetidinone process | |
| CZ284250B6 (cs) | Způsob výroby kondenzovaného karbapenemového derivátu a meziprodukt pro jeho výrobu | |
| US5071966A (en) | Process for preparing an enol silyl ether compound | |
| US5849907A (en) | Chemical process | |
| US4230619A (en) | Synthetic routes to azetidinones related to nocardicin | |
| PL172378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| JPH02178262A (ja) | １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体 | |
| JP2643753B2 (ja) | ２−オキシカルバペネム誘導体の製法 | |
| JPH08507776A (ja) | 化学的方法 | |
| JP2652047B2 (ja) | ４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| CZ279485B6 (cs) | Způsob přípravy penemesterů | |
| JPH0713058B2 (ja) | ４―置換アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JPS58109490A (ja) | ペニシリン誘導体 | |
| JPH01163183A (ja) | マクロライド化合物の製法 | |
| JPH0710834B2 (ja) | ４―置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JPS63310890A (ja) | ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体 | |
| JPH0220637B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030317 |