JPH01163183A - マクロライド化合物の製法 - Google Patents
マクロライド化合物の製法Info
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- JPH01163183A JPH01163183A JP63224831A JP22483188A JPH01163183A JP H01163183 A JPH01163183 A JP H01163183A JP 63224831 A JP63224831 A JP 63224831A JP 22483188 A JP22483188 A JP 22483188A JP H01163183 A JPH01163183 A JP H01163183A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、マクロライド化合物の新規な製法に関する。
式（１）
の化合物は英国特許明細書第２１７６１８２号に記載さ
れている。この化合物は抗外部寄生虫性。
れている。この化合物は抗外部寄生虫性。
抗外部寄生虫性、抗菌性、殺虫性、殺線虫性および殺ダ
ニ性の活性を有し、そして、人間や動物における寄生体
および農業、園芸業、林業、公衆衛生、貯蔵生産物にお
ける害虫を駆除するのに有用である。該化合物はまた、
他の活性化合物を製造する際に中間体として使用され得
る。
ニ性の活性を有し、そして、人間や動物における寄生体
および農業、園芸業、林業、公衆衛生、貯蔵生産物にお
ける害虫を駆除するのに有用である。該化合物はまた、
他の活性化合物を製造する際に中間体として使用され得
る。
本発明は、発酵出発物質から式（Ｉ）の化合物を得る、
新規で有用な「ワン・ポット」合成法を提供する。本発
明の工程は使用するのに都合が良く、式（１）の化合物
を良好な収率で与えるものである。
新規で有用な「ワン・ポット」合成法を提供する。本発
明の工程は使用するのに都合が良く、式（１）の化合物
を良好な収率で与えるものである。
従って、式（ＩＤ
Ｈ
Ｒ
（式中、Ｒは水素原子または保護基、例えばアセチルで
ある）で表わされる化合物を、順次に（１）塩化オキサ
リンと （＃） ２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、触
媒量の有機塩基（例えばジメチルアミノピリジンのよう
な第３アミン）およびチオール（好ましくはかさ高いチ
オール、例えばトリチルチオール） で処理し、必要ならば、次いで５−ヒドロキシ保護基を
除去することがら成る式（１）の化合物の製法を提供す
る。
ある）で表わされる化合物を、順次に（１）塩化オキサ
リンと （＃） ２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、触
媒量の有機塩基（例えばジメチルアミノピリジンのよう
な第３アミン）およびチオール（好ましくはかさ高いチ
オール、例えばトリチルチオール） で処理し、必要ならば、次いで５−ヒドロキシ保護基を
除去することがら成る式（１）の化合物の製法を提供す
る。
反応は不活性溶媒、例えばトルエンのような芳香族炭化
水素中で行なわれる。工程（１）は、好都合には室温で
、そして工程（１１）は、高められた温度、例えば還流
温度で行なわれる。
水素中で行なわれる。工程（１）は、好都合には室温で
、そして工程（１１）は、高められた温度、例えば還流
温度で行なわれる。
Ｂが保護基の場合、何れの慣用のヒドロキシル保護基で
あってもよく、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ ｗ。
あってもよく、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ ｗ。
Ｇｒｅｅｎｅ （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９Ｂ１年）：：よる［有機合
成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊおよ
びＪ、 Ｆ。
ｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９Ｂ１年）：：よる［有機合
成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊおよ
びＪ、 Ｆ。
Ｗ、 ＭｃＯｍｉｅ （Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、
Ｌｏｎｄｏｎ、 １９７５年）（＝よる「有機化学
における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊに記載
されている。このような基は、標準的な方法により導入
され、そして除去される。
Ｌｏｎｄｏｎ、 １９７５年）（＝よる「有機化学
における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊに記載
されている。このような基は、標準的な方法により導入
され、そして除去される。
従って、例えば、アセチル基のようなアシル基は例えば
水性アルコール中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムを用いる塩基性加水分解（二より除去される。テ
トラヒドロピラニルのようなアセタール基は、例えば酸
加水分解（酢酸、トリフルオロ酢酸または希鉱酸のよう
な酸を用いて）を行なうことにより取り除かれる。
水性アルコール中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムを用いる塩基性加水分解（二より除去される。テ
トラヒドロピラニルのようなアセタール基は、例えば酸
加水分解（酢酸、トリフルオロ酢酸または希鉱酸のよう
な酸を用いて）を行なうことにより取り除かれる。
シリル基はフッ素イオン（例えば、フッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムのようなフッ化テトラアルキルアン
モニウムからの）、水性アセトニトリル中のフッ化水素
またはｐ−）ルエンスルホン酸（例えばメタノール中）
のような酸を用いて取り除かれる。アリールメチル基は
、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、チオール（例
えばエタンチオール）の存在下で、例えば室温で、ルイ
ス酸（例えば、三フッ化ホウ素−エーテラート）を用い
て処理することにより取り除かれる。
ブチルアンモニウムのようなフッ化テトラアルキルアン
モニウムからの）、水性アセトニトリル中のフッ化水素
またはｐ−）ルエンスルホン酸（例えばメタノール中）
のような酸を用いて取り除かれる。アリールメチル基は
、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、チオール（例
えばエタンチオール）の存在下で、例えば室温で、ルイ
ス酸（例えば、三フッ化ホウ素−エーテラート）を用い
て処理することにより取り除かれる。
式（ＩＤ （式中、Ｒは水素である）の化合物は、以後
「ファクターＡ」と称する。この化合物は、英国特許明
細書第２１６６４３６Ａ号記載の発酵および分離法を用
いて得られる。式（■）（式中、Ｒは保護基である）の
化合物は、前述の（）ｒｅｅｎｅおよびＭｃＯｍｉｅの
著書に記載の方法に従って、ファクターＡから製造され
る。
「ファクターＡ」と称する。この化合物は、英国特許明
細書第２１６６４３６Ａ号記載の発酵および分離法を用
いて得られる。式（■）（式中、Ｒは保護基である）の
化合物は、前述の（）ｒｅｅｎｅおよびＭｃＯｍｉｅの
著書に記載の方法に従って、ファクターＡから製造され
る。
従って、例えば、アセチル化は酢酸またはその反応性誘
導体、例えばアセチルハライド（例えばアセチルフロラ
・ｆド）、無水物もしくは活性化エステル、または炭酸
の反応性誘導体ＣＨ３０ＣＯＯＨもしくハチオ炭酸の反
応性誘導体ＣＨ３０Ｃ８ＯＨを用いて行なうことができ
る・ アセチルハライドおよび無水物を用いたアセチル化は、
所望するならば、例えば、第６アミン（例えばトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンまたはピリジン）、無機塩
基（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム
）およびアセチル化反応において遊離したハロゲン化水
素を結合する低級１．２−アルキレンオキシド（例えば
エチレンオキシドまたはプロピレンオキシド）のような
オキシランのような酸結合剤の存在下で行なうことがで
きる。
導体、例えばアセチルハライド（例えばアセチルフロラ
・ｆド）、無水物もしくは活性化エステル、または炭酸
の反応性誘導体ＣＨ３０ＣＯＯＨもしくハチオ炭酸の反
応性誘導体ＣＨ３０Ｃ８ＯＨを用いて行なうことができ
る・ アセチルハライドおよび無水物を用いたアセチル化は、
所望するならば、例えば、第６アミン（例えばトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンまたはピリジン）、無機塩
基（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム
）およびアセチル化反応において遊離したハロゲン化水
素を結合する低級１．２−アルキレンオキシド（例えば
エチレンオキシドまたはプロピレンオキシド）のような
オキシランのような酸結合剤の存在下で行なうことがで
きる。
酢酸を用いたアセチル化は、望ましくは縮合剤、例えば
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドもしくはＮ
−エチル−げ−γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ルのようなカルボニル化合物または過塩素酸Ｎ−エチル
−５−フェニルイソオキサゾリウムのようなインオキサ
シリウム塩の存在下で行なわれる。
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドもしくはＮ
−エチル−げ−γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ルのようなカルボニル化合物または過塩素酸Ｎ−エチル
−５−フェニルイソオキサゾリウムのようなインオキサ
シリウム塩の存在下で行なわれる。
活性化エステルは、上記記載の縮合剤の存在下で、例え
ば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、その
場で（ｉｎ ５ｉｔｕ）都合良く生成させることができ
る。別法として活性化エステルは予め製造しておいても
良い。
ば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、その
場で（ｉｎ ５ｉｔｕ）都合良く生成させることができ
る。別法として活性化エステルは予め製造しておいても
良い。
アセチル化反応は水性または非水性反応媒体中、好都合
には一２０°〜１００℃の範囲の温度、例えば−１０°
〜５０℃で行なうことができる。
には一２０°〜１００℃の範囲の温度、例えば−１０°
〜５０℃で行なうことができる。
本発明を以下の製造、実施例によって詳しく説明するが
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
ここで温度は℃で示す。
製造 １
ファクターＡ５−アセテート
一５°のピリジン（２（］＋／）中のファクターＡ（３
，（１）を、無水酢酸（８ｍ１）で処理し、その結果、
得られた溶液を２０時間３°で放置した。ベンゼン（１
００ゴ）を加え、溶液を真空ａ縮した。
，（１）を、無水酢酸（８ｍ１）で処理し、その結果、
得られた溶液を２０時間３°で放置した。ベンゼン（１
００ゴ）を加え、溶液を真空ａ縮した。
残留の油状物を溶離剤としてジクロロメタン／アセトン
（４０：１）を用いてシリカ上クロマトグラフィーに付
して、１０％ファクターＡ ５，２３−ジアセテートを
含有するファクターＡ５−アセテート（２゜０６？）を
得た。化合物を、逆相高速液体クロマトグラフィーを用
いて分離し、標記の化合物（７９チ再生）を得た。籍ａ
ｘ（ＥｔＯＨ）２４４．５ ｎｍ （Ｅ１４６２）、Ｉ
Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ４３） ２．１４ （ａ；３Ｈ）
、ｍ／ｚ ６５４ 、５９４５７６゜実施例 １ ２３−デツキシフアクタ−Ａ （１）２３−デツキシフアクタ−Ａ５−アセテートトル
エン（１０ｍ／）中のファクターＡ５−アセテート（５
００Ｒｇ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０，１３ｄ
）を加えた。９０分後、混合物を、次いでトルエン（１
５ｄ）％２−メルカプトピリジンーＮ−オキシド（０，
３４ｒ）、トリチルチオール（０，８４２）およびジメ
チルアミノピリジン（根跡ｆ）の還流溶液に滴下して加
えた。２時間後、冷却した混合物を、酢酸エチル（１０
Ｍ）で希釈し、引き続いて、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を除去した。残留物は、ジクロロメタン／酢酸エチル
（１５：１）中で仕上げられたシリカカラム（Ｍｅｒｃ
ｋ Ａｒｔ ９５３５ ； １００ｄ）上、クロマトグ
ラフィーに付し、同じ溶媒で溶離した。主成分の適切な
画分を合体し、そして溶媒を除去して、標記の化合物を
泡状物（２００１、）とシテ得た。（Ｄ）Ｄ＋１４４°
（ｃ Ｏ，４３クロロホルム）、 籍ａＸ （エタノー
ル） ２４５．５ ｎｍ （ε ２９６５０）、ν
ｍａｘ （ＣＨＢ！ｌ） ３４２０〜３３４０ （○
Ｈ）、１７３２ （アセテート）、１７１−−１ （カ
ルボニル）、１Ｈ−服Ｒδ （ＣＤ（Ｊ５．）０．６８
（ｄ、 ５Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．１６ （ｓ、
３Ｈ）、 ３．３２ （ｍ、ＩＨ）。
（４０：１）を用いてシリカ上クロマトグラフィーに付
して、１０％ファクターＡ ５，２３−ジアセテートを
含有するファクターＡ５−アセテート（２゜０６？）を
得た。化合物を、逆相高速液体クロマトグラフィーを用
いて分離し、標記の化合物（７９チ再生）を得た。籍ａ
ｘ（ＥｔＯＨ）２４４．５ ｎｍ （Ｅ１４６２）、Ｉ
Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ４３） ２．１４ （ａ；３Ｈ）
、ｍ／ｚ ６５４ 、５９４５７６゜実施例 １ ２３−デツキシフアクタ−Ａ （１）２３−デツキシフアクタ−Ａ５−アセテートトル
エン（１０ｍ／）中のファクターＡ５−アセテート（５
００Ｒｇ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０，１３ｄ
）を加えた。９０分後、混合物を、次いでトルエン（１
５ｄ）％２−メルカプトピリジンーＮ−オキシド（０，
３４ｒ）、トリチルチオール（０，８４２）およびジメ
チルアミノピリジン（根跡ｆ）の還流溶液に滴下して加
えた。２時間後、冷却した混合物を、酢酸エチル（１０
Ｍ）で希釈し、引き続いて、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を除去した。残留物は、ジクロロメタン／酢酸エチル
（１５：１）中で仕上げられたシリカカラム（Ｍｅｒｃ
ｋ Ａｒｔ ９５３５ ； １００ｄ）上、クロマトグ
ラフィーに付し、同じ溶媒で溶離した。主成分の適切な
画分を合体し、そして溶媒を除去して、標記の化合物を
泡状物（２００１、）とシテ得た。（Ｄ）Ｄ＋１４４°
（ｃ Ｏ，４３クロロホルム）、 籍ａＸ （エタノー
ル） ２４５．５ ｎｍ （ε ２９６５０）、ν
ｍａｘ （ＣＨＢ！ｌ） ３４２０〜３３４０ （○
Ｈ）、１７３２ （アセテート）、１７１−−１ （カ
ルボニル）、１Ｈ−服Ｒδ （ＣＤ（Ｊ５．）０．６８
（ｄ、 ５Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．１６ （ｓ、
３Ｈ）、 ３．３２ （ｍ、ＩＨ）。
（ｉｉ）２ｓ−デツキシフアクタ−Ａ
水酸化ナトリウム水溶液（１５，２ｒｎ！りを６°で、
メタノール（２００ｉ）中の２３−デツキシフアクタ−
Ａ５−アセテート（８，０４５’）の溶液に滴下して加
えた。Ｄ〜５°で２’Ａ時間の攪拌後、反応混合物全酢
酸エチル（１／）で希釈し、水（１１）、次いで水（５
Ｘ５００ｍ／）、自利ブライン（５００ｄ）で洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を蒸発させて、
得られた黄色の泡状物をシリカケ゛ルクロマトグラフイ
ー（？、ｆｅｒｃｋＡｒｔ９３８５．３０（１）により
精製した。泡状物を酢酸エチル／石油エーテル（３：
７）を伴なうカラムに装填し、同じ溶媒系を用いて溶離
し、標記化合物を白色の泡状物（６，３Ｐ＞とじて得た
。
メタノール（２００ｉ）中の２３−デツキシフアクタ−
Ａ５−アセテート（８，０４５’）の溶液に滴下して加
えた。Ｄ〜５°で２’Ａ時間の攪拌後、反応混合物全酢
酸エチル（１／）で希釈し、水（１１）、次いで水（５
Ｘ５００ｍ／）、自利ブライン（５００ｄ）で洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を蒸発させて、
得られた黄色の泡状物をシリカケ゛ルクロマトグラフイ
ー（？、ｆｅｒｃｋＡｒｔ９３８５．３０（１）により
精製した。泡状物を酢酸エチル／石油エーテル（３：
７）を伴なうカラムに装填し、同じ溶媒系を用いて溶離
し、標記化合物を白色の泡状物（６，３Ｐ＞とじて得た
。
’ＨＪｒＭＲａ （ＣＴ’）（Ｊ！３） ３．２７
（ｍ； ＩＨ）、 ３．４２ （ｄ９； Ｉ
Ｈ）、５．５４ （ｍ、ＩＨ）および４２９ （ｔ
６； ＩＨ）、 ＩＩＩ／／ｚ５９６，５７８゜５６
０．４６８，４５０，３５６，６１４，２９９，２４９
．２４８．２２１および１５１゜ 特許出願人 アメリカン・ブイアナミツド・カンパニ
ー 外２名
（ｍ； ＩＨ）、 ３．４２ （ｄ９； Ｉ
Ｈ）、５．５４ （ｍ、ＩＨ）および４２９ （ｔ
６； ＩＨ）、 ＩＩＩ／／ｚ５９６，５７８゜５６
０．４６８，４５０，３５６，６１４，２９９，２４９
．２４８．２２１および１５１゜ 特許出願人 アメリカン・ブイアナミツド・カンパニ
ー 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは水素原子または保護基である）で表わされ
る化合物を順次に ｉ）塩化オキサリルと ｉｉ）２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド触媒量の
有機塩基、およびチオール で処理し、必要ならば次いで５−ヒドロキシ保護基を除
去することから成る、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物の製法。 ２）チオールがトリチルチオールである請求項１記載の
方法。 ３）塩基が第３アミンである請求項１記載の方法。 ４）塩基がジメチルアミノピリジンである請求項１記載
の方法。 ５）式（II）の化合物中、Ｒがアセチル基である請求項
１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878721378A GB8721378D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-09-11 | Chemical process |
| GB8721378 | 1987-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01163183A true JPH01163183A (ja) | 1989-06-27 |
Family
ID=10623615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63224831A Pending JPH01163183A (ja) | 1987-09-11 | 1988-09-09 | マクロライド化合物の製法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921978A (ja) |
| EP (1) | EP0307226B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01163183A (ja) |
| KR (1) | KR890005121A (ja) |
| AT (1) | ATE88474T1 (ja) |
| AU (1) | AU621554B2 (ja) |
| BR (1) | BR8804669A (ja) |
| CA (1) | CA1301751C (ja) |
| DD (1) | DD274622A5 (ja) |
| DK (1) | DK505788A (ja) |
| GB (1) | GB8721378D0 (ja) |
| HU (1) | HU201077B (ja) |
| NZ (1) | NZ226116A (ja) |
| PT (1) | PT88464B (ja) |
| ZA (1) | ZA886744B (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS577482A (en) * | 1980-06-17 | 1982-01-14 | Sankyo Co Ltd | 1,3-benzoxazine derivative and its preparation |
| US4579864A (en) * | 1984-06-11 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives |
| BE903232A (fr) * | 1984-09-14 | 1986-03-13 | Glaxo Group Ltd | Composes antibiotiques et leur procede de preparation |
| US4581345A (en) * | 1985-04-08 | 1986-04-08 | Merck & Co., Inc. | Avermectin 8,9-cyclopropyl compounds, pharmaceutical composition and therapeutic methods of use |
| ES8802229A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos. |
| US5149832A (en) * | 1986-09-12 | 1992-09-22 | American Cyanamid Company | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds |
-
1987
- 1987-09-11 GB GB878721378A patent/GB8721378D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-09 AU AU22090/88A patent/AU621554B2/en not_active Ceased
- 1988-09-09 DD DD88319669A patent/DD274622A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 AT AT88308350T patent/ATE88474T1/de active
- 1988-09-09 KR KR1019880011663A patent/KR890005121A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 US US07/242,227 patent/US4921978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 NZ NZ226116A patent/NZ226116A/en unknown
- 1988-09-09 DK DK505788A patent/DK505788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 BR BR8804669A patent/BR8804669A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-09-09 ZA ZA886744A patent/ZA886744B/xx unknown
- 1988-09-09 HU HU884657A patent/HU201077B/hu unknown
- 1988-09-09 JP JP63224831A patent/JPH01163183A/ja active Pending
- 1988-09-09 PT PT88464A patent/PT88464B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 CA CA000576928A patent/CA1301751C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 EP EP88308350A patent/EP0307226B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| KR890005121A (ko) | 1989-05-11 |
| US4921978A (en) | 1990-05-01 |
| EP0307226B1 (en) | 1993-04-21 |
| PT88464B (pt) | 1992-11-30 |
| ATE88474T1 (de) | 1993-05-15 |
| BR8804669A (pt) | 1989-04-18 |
| EP0307226A2 (en) | 1989-03-15 |
| ZA886744B (en) | 1989-08-30 |
| HUT48256A (en) | 1989-05-29 |
| DK505788A (da) | 1989-03-12 |
| GB8721378D0 (en) | 1987-10-21 |
| NZ226116A (en) | 1989-12-21 |
| DK505788D0 (da) | 1988-09-09 |
| DD274622A5 (de) | 1989-12-27 |
| AU621554B2 (en) | 1992-03-19 |
| PT88464A (pt) | 1988-10-01 |
| EP0307226A3 (en) | 1989-10-25 |
| HU201077B (en) | 1990-09-28 |
| CA1301751C (en) | 1992-05-26 |
| AU2209088A (en) | 1989-03-16 |
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