JPH0149277B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は制癌作用を有する抗生物質オキザノシ
ンの合成に関するものである。

オキザノシン（５−アミノ−３−β−Ｄ−リポ
フラノシル−3H−イミダゾ〔４，５−ｄ〕〔１，
３〕オキサジン−７−オン）は梅沢浜夫等によつ
てストレプトミセス・カプレオラスMG265−CF₃
株（微工研菌寄第5735号）の培養物から単離され
たものである。（「ジヤーナル・オブ・アンチビオ
チクス」34巻1216〜1218頁（1981） 本発明者らはこのオキザノシンの合成法につき
種々検討した結果、一般式 （式中R₁はヒドロキシル基の保護基、R₂および
R₂はそれぞれ水素または保護基を示し、R₁およ
びR₂は結合して環を形成していてもよい。R₄お
よびR₅は低級アルキル基を示す。）で示される化
合物を、アルカリの存在下に加熱処理後、中和
し、下記一般式 （式中R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を示
す。） で示される2′− −保護オキザノシンとし、次い
で加水分解することにより保護基を脱離すること
により下記式（） で示されるオキザノシンを得ることができること
を見い出し本発明を完成した。

本発明の一般式におけるR₁の保護基としては
ヒドロキシル基の保護基であればいずれも使用し
うるが、好ましくはケタール型の保護基（環状エ
ーテル型をも含む）がよく、例えば、テトラヒド
ロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル基、テトラヒドロチオフラニル基、テ
トラヒドロチオピラニル基などもしくはR₂と結
合して、環を形成しているものとしてはイソプロ
ピリデン基、ｐ−アニシリデン基、ベンジリデン
基、シクロヘキシリデン基、エチリデン基、メト
キシエチリデン基などの置換もしくは非置換のア
ルキリデン基があげられる。

一般式（）の化合物からオキザノシンを得る
工程をより具体的に説明する。

即ち、最初のアルカリの存在下で加熱処理およ
び中和する工程は、まず一般式（）の化合物
を、アルカリ例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ、または炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリなどのア
ルカリ金属化合物の存在下に加熱すると式（） （式中Ｍは金属原子、ｎは金属原子の原子価を示
す。）で示される５−シアナミド−１−（ｏ−保護
−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミダゾール
カルボン酸金属塩が生成するので次いで中和する
ことにより前記一般式（）で示される2′−ｏ−
保護オキザノシンを得ることができる。

また次の加水分解による保護基の脱離は常法に
より行うことができ、例えば保護基がテトラヒド
ロピラニル基やイソプロピリデン基のようなケタ
ール型の保護基のときは塩酸、酢酸などの酸の存
在下に加熱下（例えば40℃以上、好ましくは還流
下）に行うことが好ましい。

本発明で原料化合物として使用する一般式
（）化合物は次のようにして合成される。

下記一般式（） （式中R₁、R₂およびR₃は前記と同じ、R₄は低級
アルキル基を示す。）で表わされる５−アミノ−
１−（ｏ−保護−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−
イミダゾールカルボン酸アルキルエステルに下記
一般式（） （式中Ｘは低級アルコキシ基またはフエニル基を
示す。）で表わされるカルボニルイソチオシアネ
ートを縮合させ、次の一般式（） （式中R₁、R₂、R₃、R₄およびＸは前記と同じ基
を示す。）で表わされる５−置換アミノ−１−（ｏ
−保護−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミダ
ゾールカルボン酸アルキルエステルとし次いでヨ
ウ化アルキルを作用させ、次式（） （式中R₁、R₂、R₃、R₄およびＸは前記と同じ、
R₅は低級アルキル基を示す。）で示されるｓ−ア
ルキル誘導体が得られる。

一般式（）の化合物において、R₄がエチル
基、R₃が水素原子、R₁およびR₂は結合して、イ
ソプロピリデン基である化合物〔５−アミノ−１
−（２，３−ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−４−イミダゾールカルボン酸エ
チルエステル〕はＮ、J.Cusack等により合成さ
れた公知化合物（「ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイアテイー・パーキン・Ｉ」1973年号第
1720頁（1973））であり、一般式（）の他の化
合物もこれに準じた方法で合成することができ
る。

本発明における低級アルキルとしてはメチル、
エチル、プロピル、ブチルなどをあげることがで
きる。

また一般式（）のカルボニルイソチオシアネ
ートとしては例えばメトキシカルボニルイソチオ
シアネート、エトキシカルボニルイソチオシアネ
ート、プロポキシカルボニルイソチオシアネー
ト、ベンゾイルイソチオシアネートなどをあげる
ことができ、ベンゾイルイソチオシアネートの場
合フエニル基上に反応に悪影響を与えない置換基
が存在してもよい。

一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
の縮合は通常有機溶媒例えばジメチルホルムアミ
ドなどの極性有機溶媒中で、０〜40℃好ましくは
室温で反応させることにより行うことができる。

次に本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例 １ (1) 2′，3′−Ｏ−イソプロピリデンオキザノシン
の合成。

42.3mgの５−（N′−エトキシカルボニル−ｓ
−メチルイソチオカルバモイル）アミノ−１−
（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−４−イミダゾールカルボン酸
エチルエステルを2.5mlの0.2規定水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、30分間還流した後直ちに
凍結乾燥をして得た粉末の赤外部吸収スペクト
ル中に2140cm^-1のニトリルの吸収帯を認め、５
−シアナミド−１−（２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミ
ダゾールカルボン酸の生成を確認した。この粉
末を0.1規定塩酸に溶解し、中性とした後20ml
の活性炭を吸着させ、70％アセトン水溶液で溶
出し、溶出液を濃縮乾固し、少量のエチルアル
コールに溶解し、酢酸エチルエステル、メチル
アルコール９対１を展開溶媒系とするシリカゲ
ル分取薄層クロマトグラフイーによつて精製
し、温水より5.5mgの無色針状晶として2′，3′−
Ｏ−イソプロピリデンオキザノシンを得た。収
率18.5％、融点166.0〜16.75℃、オキザノシン
より得た同一物質との混融点166.0〜167.5℃、
旋光度〔α〕¹⁸ _D−34゜（C0.5、MeOH）、
C₁₃H₁₆N₄O₆分子量324.30、紫外部吸収λ^MeOH _Maxnm
（logε）285（4.03）、246（4.19）、207（4.28）、赤
外部吸収ν^C=O _KBr1770cm^-1、プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（メタノール−d₄）、7.96ppm（ｓ、
1H）、5.97（ｄ、1H）、5.18（ｄ、ｄ、1H）、5.00
（ｄ、ｄ、1H）、4.30（ｍ、1H）、3.70（ｄ、
2H）、1.55（ｓ、3H）、1.37（ｓ、3H） (2) 2′，3′−Ｏ−イソプロピリデンオキザノシン
よりオキザノシンへの変換。

10.0mgの2′，3′−Ｏ−イソプロピリデンオキ
ザノシンを１mlの10％酢酸水溶液に溶解し、
1.5時間還流し、15mlの水で希釈した後、１ml
の活性炭に吸着させ、70％アセトン水溶液で溶
出し、減圧濃縮によつてアセトンを徐却した水
溶液より7.2mgの無色板状結晶としてオキザノ
シンを得た。収率84.4％、分解点197〜199℃。

参考例 １ (イ) ５−（N′−エトキシカルボニルチオカルバモ
イル）アミノ−１−（２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミ
ダゾールカルボン酸エチルエステルの合成。

５−アミノ−１−（２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミ
ダゾールカルボン酸エチルエステル76.0mgを１
mlのジメチルホルムアミドに溶解し、0.02mlの
エトキシカルボニルイソチオシアネートを加え
室温16時間撹拌し、濃縮乾固した後、少量のエ
チルアルコールに溶解し、ベンゼン、エチルア
ルコール10対１を溶媒系とするシリカゲルの分
取薄層クロマトグラフイーによつて精製し、
84.8mgの凍結乾燥粉末として５−（N′−エトキ
シカルボニルチオカルバモイル）アミノ−１−
（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−４−イミダゾールカルボン酸
エチルエステルを得た。収率81.9％、融点95.5
〜99.0℃（封管中）。旋光度〔α〕¹⁸ _D−47.7゜（Cl、
CHCl₃、C₁₈H₂₆N₄O₈S.分子量458.50、紫外部
吸収λ^MeOH _naxnm（logε）289（4.24）、248（4.62）、
212（4.67）、赤外部吸収ν^C=O _KBr1710cm^-1、プロトン
核磁気共鳴（クロロホルム−ｄ）8.00ppm（ｓ、
1H）、5.9（ｄ、1H）、4.96（ｄ、2H）、4.30（ｍ、
5H）、3.80（ｍ、2H）、1.50（ｓ、3H）、1.30（ｍ、
9H） (ロ) ５−（N′−エトキシカルボニル−ｓ−メチル
イソチオカルバモイル）アミノ−１−（２，３
−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−４−イミダゾールカルボン酸エチルエ
ステルの合成。

84.8mgの５−（N′−エトキシカルボニルチオ
カルバモイル）アミノ−１−（２，３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−
４−イミダゾールカルボン酸エチルエステルを
1.85mlの0.1規定水酸化ナトリウム水溶液に溶
解し、0.013mlのヨウ化メチルを加え室温16時
間撹拌し、30mlの水で希釈した後、５mlの活性
炭に吸着させ、70％アセトン水溶液で溶出し、
46.9mgのガラス状物質として５−（N′−エトキ
シカルボニル−ｓ−メチルイソチオカルバモイ
ル）アミノ−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリ
デン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミダ
ゾールカルボン酸エチルエステルを得た。収率
55.0％、融点64.5〜67.5℃、旋光度〔α〕¹⁸ _D−
26.0゜（Cl、CHCl³）、C₁₉H₂₈N₄O₈S、分子量
472.52、紫外部吸収λ^MeOH _naxnm（logε）267（4.27）
、
253（4.26）、212（4.41）、赤外部吸収ν^C=O _KBr1750cm
^-1、プロトン核磁気共鳴スペクトル（クロロホ
ルム−ｄ）7.85ppm（ｓ、1H）、5.70（ｄ、1H）、
4.95（ｄ、2H）、4.20（ｍ、5H）、3.85（ｍ、2H）、
2.46（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、1.25（ｍ、9H） 参考例 ２ (イ) ５−（N′−ベンゾイルチオカルバモイル）ア
ミノ−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−
β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミダゾール
カルボン酸エチルエステルの合成。

30.7mgの５−アミノ−１−（２，３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−
４−イミダゾールカルボン酸エチルエステルを
１mlのジメチルスルホキシドに溶解し、0.3ml
のベンゾイルイソチオシアネートを加え、室温
16時間反応し、減圧濃縮して得た油状物質を少
量のエチルアルコールに溶解して、ベンゼン、
エチルアルコール10対１を展開系とする分取薄
層クロマトグラフイーによつて精製し31.2mgの
無定形粉末として５−（N′−ベンゾイルチオカ
ルバモイル）アミノ−１−（２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４
−イミダゾールカルボン酸エチルエステルを得
た。収率67.8％。

(ロ) ５−（N′−ベンゾイル−ｓ−メチルイソチオ
カルバモイル）アミノ−１−（２，３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−
４−イミダゾールカルボン酸エチルエステルの
合成。

30.0mgの５−（N′−ベンゾイルチオカルバモ
イル）アミノ−１−（２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−イミ
ダゾールカルボン酸エチルエステルを0.6mlの
0.1規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
0.01mlのヨウ化メチルを加え室温３時間撹拌
し、生じた結晶を別、水洗して乾燥し、22.3
mgの５−（N′−ベンゾイル−ｓ−メチルイソチ
オカルバモイル）アミノ−１−（２，３−Ｏ−
イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）
−４−イミダゾールカルボン酸エチルエステル
を得た。（72.3％）。

以下参考例１に準じて、閉環を行うことによ
り、2′，3′−Ｏ−イソプロピリデンオキザノシン
が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R₁はヒドロキシル基の保護基、R₂および
   R₃はそれぞれ水素または保護基を示し、R₁およ
   びR₂は結合して環を形成していてもよい。R₄お
   よびR₅は低級アルキル基を示す。）で示される化
   合物を、アルカリの存在下に加熱処理後、中和
   し、下記一般式 （式中R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を示
   す。） で示される2′−ｏ−保護オキザノシンとし、次い
   で、加水分解することにより保護基を脱離するこ
   とを特徴とする下記式（） で示されるオキザノシンの合成法。