JP2007063262A - α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】
本発明は、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を効率よく製造する方法を提供するものである。
【解決手段】
ベンジル基で保護されたα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体の、シロキシ基をX−R(ここで、Xは脱離基、Rは有機基を表す。)で表される化合物と置換反応させることを特徴とするα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、生理活性物質として有用なシアル酸誘導体、特に3位がフッ素化されたシアル酸誘導体、すなわち3−フルオロシアル酸誘導体に関するものである。
シアル酸は、生物の細胞表面にシアロ複合体(例えば糖蛋白、糖脂質、オリゴ糖、多糖など)として存在することが知られており、シアル酸を有する糖脂質であるガングリオシドは、近年、癌化・炎症・免疫・ウイルス感染・神経機能・分化・ホルモンや毒素のレセプターなどに関与する特異な生理活性物質として重要視されている。中でも3−フルオロシアル酸誘導体は、グリコシド結合が加水分解されにくいことが知られており、様々にグリコシド修飾した3−フルオロシアル酸誘導体の化学的、生物学的な活性は、生体内の機能解析を始め、様々な分野での応用が期待される(Eur. J. Org. Chem., 2000, 2643-53 )。
しかし、3−フルオロシアル酸のグリコシドを合成することは、これまで困難であった。
例えば、特開平11−343295号公報に記載の方法によれば、下式に示した方法でα−グリコシド−3−フルオロシアル酸誘導体を製造している(特許文献1)。
例えば、特開平11−343295号公報に記載の方法によれば、下式に示した方法でα−グリコシド−3−フルオロシアル酸誘導体を製造している(特許文献1)。
具体的には反応基質にアセチル(Ac)保護ブロモヒドリン化合物(ア)を用い、これとナトリウム p−ニトロフェノキシドを室温下で12時間攪拌し反応させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(イ)(収率76%)を得る。次に化合物(イ)をジクロロメタン及びピリジンに溶解し、冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり滴下混合し、通常の後処理で粗生成物を得た後、これもまたカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(ウ)(収率67%)を得る。さらに化合物(ウ)をトリス(ジメチルアミノ)スルホニウム ジフルオロトリメチルシリケートとTHF溶媒下、24時間加熱還流させ、後処理後、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(エ)(収率60%)を得ている。
以上の通り、特許文献1に記載の方法によれば、グリコシド結合を形成した後にフッ素化する。しかし、例えばある生理活性を探索するスクリーニングに供する目的で、様々なアグリコンを有する、3−フルオロシアル酸グリコシドのライブラリーを構築したいと考えた時、この特許文献1に記載の方法は効率的ではない。一般に、化合物ライブラリーを
構築する時は、これら化合物に共通する骨格を予め大量に合成し、これを少しずつ用いて、様々な誘導体へ展開する。この方法論に基づくと、本件においては、ライブラリーに共通する3−フルオロシアル酸骨格を先ず大量に準備すること、即ち、先にフッ素化を行った後に、様々なグリコシド誘導体へ展開する方がより効率的である。
構築する時は、これら化合物に共通する骨格を予め大量に合成し、これを少しずつ用いて、様々な誘導体へ展開する。この方法論に基づくと、本件においては、ライブラリーに共通する3−フルオロシアル酸骨格を先ず大量に準備すること、即ち、先にフッ素化を行った後に、様々なグリコシド誘導体へ展開する方がより効率的である。
また先にフッ素化し、後からグリコシド結合を形成する方法として、例えば下記の方法が知られている(非特許文献1)。即ち、下記式で示される通り、アセチル保護デヒドロシアル酸誘導体(アセチルグリカール体)を、SelectfluorTMによりフルオロヒドリンに
した後、2位のヒドロキシ基を亜リン酸エステル化する反応が記載されている。
した後、2位のヒドロキシ基を亜リン酸エステル化する反応が記載されている。
具体的には、反応基質にアセチル保護デヒドロシアル酸誘導体(アセチルグリカール体)を用い、SelectfluorTMをフッ素化剤としてDMF/H2O混合溶媒系にて反応させ、アセチル保護3-フルオロシアル酸誘導体を得る。これとホスホロアミダイトとを塩基存在下、アセトニトリル溶媒にて反応させ、収率60%で、シアル酸の2位がβの立体配置を有するホスファイト化合物を合成している。つまり、この方法によるとβ−グリコシドが主生成物として得られる。
つまり、非特許文献1の方法によれば、天然に多く存在するα−グリコシドを効率的に得ることができない。このグリコシル化反応におけるα、β立体選択性は、生成物の化学的、生物学的活性を左右する重要な要素のひとつであり、α−グリコシド結合を効率的に与える手法が強く望まれる。
なお、シアル酸誘導体において、環に含まれる酸素原子の隣の炭素原子が2位である。α,βの立体配置とは、以下の構造式に示すように、2位の炭素原子にグリコシド結合を環に対して水平方向に有するもの(構造式(a))がα−グリコシド結合であり、垂直に有するもの(構造式(b))がβ−グリコシド結合である。
なお、シアル酸誘導体において、環に含まれる酸素原子の隣の炭素原子が2位である。α,βの立体配置とは、以下の構造式に示すように、2位の炭素原子にグリコシド結合を環に対して水平方向に有するもの(構造式(a))がα−グリコシド結合であり、垂直に有するもの(構造式(b))がβ−グリコシド結合である。
本発明は、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を効率よく製造する方法を提供するものである。
本発明者らは、3−フルオロシアル酸の2位にα−グリコシド結合を形成させる方法を鋭意検討したところ、ベンジル保護された3−フルオロ−N−アセチルシアル酸エステルを用いて、アルキル若しくはアリールシリル化剤を作用させると、α−2−シロキシ体を立体選択的に製造できることを見出した。さらに、こうして得られたα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体に対して種々の脱離基を有する有機化合物(例えばハロゲン化炭化水素)を反応させると、αの立体配置を維持したまま、アルキルまたはアリールシロキシ体を、様々なα−グリコシドへ極めて効率的に変換できることを見出し、ここに本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は、下記式(2)
(式(2)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Yは炭化水素基を表す。R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。)
で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体の−SiR1R2R3を、X−R(ここで、Xは脱離基、Rは有機基を表す。)で表される化合物と置換反応させることを特徴とする、下記式(3)
で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体の−SiR1R2R3を、X−R(ここで、Xは脱離基、Rは有機基を表す。)で表される化合物と置換反応させることを特徴とする、下記式(3)
(式(3)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Rは有機基を表す。Yは炭化水素基を表す。)
で表されるα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法に存する。
本発明の第2の要旨は、上記製造方法で得られたα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体からなる、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体ライブラリーに存する。
で表されるα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法に存する。
本発明の第2の要旨は、上記製造方法で得られたα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体からなる、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体ライブラリーに存する。
本発明の第3の要旨は、下記式(2)
(式(2)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Yは炭化水素基を表す。R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。)で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体に存する。
シアロ糖鎖等のシアル酸誘導体は、グリコシド結合のα、βの立体配置次第で、例えば、生理活性(酵素活性、特異作用など)が異なることが一般に知られているが、本発明の方法によれば、3−フルオロシアル酸グリコシドの合成において、天然により多く存在するα体を選択的に合成することができる。
特に、ベンジル保護α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体は、αの立体配置を維持した様々なグリコシド体を容易に与えるため、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸ライブラリの、有用な合成中間体であり、本発明の方法により、初めて多種多様なα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を効率的に製造できる。
特に、ベンジル保護α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体は、αの立体配置を維持した様々なグリコシド体を容易に与えるため、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸ライブラリの、有用な合成中間体であり、本発明の方法により、初めて多種多様なα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を効率的に製造できる。
以下、本発明を実施する最良の形態を詳しく説明するが、以下の実施態様に限定されるものではない。
なお、本明細書において、Bnは置換基を有しても良いベンジル基、Acはアセチル基、Yは炭化水素基、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基、R、R’およびR’’はそれぞれ独立して有機基、Xは脱離基、TMSはトリメチルシラン、DMFはN,N−ジメチルホルムアミド、Meはメチル基を、Etはエチル基を表す。
なお、本明細書において、Bnは置換基を有しても良いベンジル基、Acはアセチル基、Yは炭化水素基、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基、R、R’およびR’’はそれぞれ独立して有機基、Xは脱離基、TMSはトリメチルシラン、DMFはN,N−ジメチルホルムアミド、Meはメチル基を、Etはエチル基を表す。
本発明の製造方法の主な特徴は、式(1)の化合物から式(2)の化合物を得る際(下記式A中の反応(II))に、水酸基をシリルエーテル化することによりα体を選択性に製造できる点、および式(2)の化合物から式(3)の化合物を得る際(下記式A中の反応(III))に、αの立体配置を維持したまま、反応が進行する点にある。
以下、本発明の反応を含む、上記式(0)の化合物から式(4)の化合物までの典型的な合成経路を示し、各合成経路の反応方法について説明する。
・ 反応(I):
下式に例示されるように、式(0)
・ 反応(I):
下式に例示されるように、式(0)
(式(0)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基、Acはアセチル基、Yは炭化水素基を示す。)
で表されるデヒドロシアル酸誘導体(グリカール体)とフッ素化剤とを反応させることにより、式(1)
で表されるデヒドロシアル酸誘導体(グリカール体)とフッ素化剤とを反応させることにより、式(1)
で表される3−フルオロシアル酸誘導体を製造することができる。
(式(1)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Yは炭化水素基を表す。)
ここで、式(0)の原料グリカール体は、例えば伊藤らの方法(Tetrahedron, 1990, 89-102)に従って調製できる。
(式(1)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Yは炭化水素基を表す。)
ここで、式(0)の原料グリカール体は、例えば伊藤らの方法(Tetrahedron, 1990, 89-102)に従って調製できる。
本発明において、置換基を有しても良いベンジル基(Bn)の置換基としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、通常炭化水素基が挙げられる。炭化水素基の中でも、アルキル基およびアリール基が好ましく、アルキル基がより好ましい。置換基の炭素数は通常1以上であって、通常20以下、好ましくは10以下、より好ましくは6以下であって、更に好ましくは3以下である。置換基の数は、1つのベンジル基に対して通常1以上、好ましくは2以上であって、通常3以下、好ましくは2以下である。
炭化水素基(Y)としては、アルキル基およびアリール基が好ましく、アルキル基がより好ましい。このとき、該炭化水素基の炭素数は通常1以上であって、通常20以下、好ましくは10以下、より好ましくは6以下、更に好ましくは4以下である。具体的にはメ
チル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
・反応
反応基質であるデヒドロシアル酸誘導体(グリカール体)(式(0)の化合物)とフッ素化剤とを、通常溶媒中で反応させて、3−フルオロシアル酸誘導体(式(1)の化合物)を得る。
・フッ素化剤
フッ素化剤としては、SelectfluorTM (1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート))に代表
される求電子フッ素化試薬を用いる。
チル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
・反応
反応基質であるデヒドロシアル酸誘導体(グリカール体)(式(0)の化合物)とフッ素化剤とを、通常溶媒中で反応させて、3−フルオロシアル酸誘導体(式(1)の化合物)を得る。
・フッ素化剤
フッ素化剤としては、SelectfluorTM (1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート))に代表
される求電子フッ素化試薬を用いる。
例えば、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、1−フルオロ−2,6−ジクロロピリジミウム テトラフルオロボレート、1−フルオロー2,6−ジクロロピリジミウム トリフラート、1−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロボレート、1−フルオロピリジニウム テトラフルオロボレート、1−フルオロピリジニウム トリフラート、1−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウム テトラフルオロボレート、1−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウム トリフラートなどが代表として挙げられる。また、米田らによって開発(Chem.Lett,2001,222)されたIF5/Et3N-3HF試薬も用いることができる。これらの中でも、SelectfluorTM(1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート);Aldrich品)が好ましい。
・反応溶媒
反応は、通常溶媒の存在下で行う。本反応の溶媒としては、反応原料を溶解するものであれば特に限定されないが、DMF;アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物;ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロ化合物;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル; ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド;水;炭素数1〜10の低級アルコールが好ましく、またこれらに水や炭素数1〜10の低級ならびにベンジルアルコール等を混合させてもいい。混合溶媒を用いる場合の混合比は、有機溶媒:水及びアルコールが通常20:1〜1:20であり、好ましくは10:1〜1:5、より好ましくは5:1〜1:1、更に好ましくは4:1〜2:1である。
反応は、通常溶媒の存在下で行う。本反応の溶媒としては、反応原料を溶解するものであれば特に限定されないが、DMF;アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物;ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロ化合物;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル; ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド;水;炭素数1〜10の低級アルコールが好ましく、またこれらに水や炭素数1〜10の低級ならびにベンジルアルコール等を混合させてもいい。混合溶媒を用いる場合の混合比は、有機溶媒:水及びアルコールが通常20:1〜1:20であり、好ましくは10:1〜1:5、より好ましくは5:1〜1:1、更に好ましくは4:1〜2:1である。
・反応方法
反応方法は、溶媒中で反応原料とフッ素化剤とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら行う。
通常、反応原料を溶媒に溶解させ、そこにフッ素化剤ならびに水を添加し、加熱して反応させる。
反応原料濃度は、反応溶液全体に対して通常1重量%以上、好ましくは3重量%以上、好ましくは5重量%以上であって、通常50重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは20重量%以下である。
フッ素化剤の割合は、反応原料に対して通常0.5倍モル以上、好ましくは1倍モル以上、より好ましくは2倍モル以上、通常10倍モル以下、好ましくは5倍モル以下である。
反応方法は、溶媒中で反応原料とフッ素化剤とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら行う。
通常、反応原料を溶媒に溶解させ、そこにフッ素化剤ならびに水を添加し、加熱して反応させる。
反応原料濃度は、反応溶液全体に対して通常1重量%以上、好ましくは3重量%以上、好ましくは5重量%以上であって、通常50重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは20重量%以下である。
フッ素化剤の割合は、反応原料に対して通常0.5倍モル以上、好ましくは1倍モル以上、より好ましくは2倍モル以上、通常10倍モル以下、好ましくは5倍モル以下である。
・反応条件
温度:通常0℃以上、好ましくは25℃以上、より好ましくは40℃以上であって、通常溶媒の還流温度以下、好ましくは80℃以下、より好ましくは70℃以下である。
圧力:加圧、常圧、減圧のいずれでもよいが、通常常圧で行う。
時間:通常30分以上、好ましくは1時間以上であって、通常1週間以下、好ましくは3日以下、より好ましくは1日以下、さらに好ましくは12時間以下であるが、反応収率
に応じて任意に設定することができる。
温度:通常0℃以上、好ましくは25℃以上、より好ましくは40℃以上であって、通常溶媒の還流温度以下、好ましくは80℃以下、より好ましくは70℃以下である。
圧力:加圧、常圧、減圧のいずれでもよいが、通常常圧で行う。
時間:通常30分以上、好ましくは1時間以上であって、通常1週間以下、好ましくは3日以下、より好ましくは1日以下、さらに好ましくは12時間以下であるが、反応収率
に応じて任意に設定することができる。
・反応停止
加熱して反応を行っている場合には室温に戻し、好ましくは酢酸エチルで希釈した後、反応停止剤として水を加え、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して反応生成物を得る。
・反応生成物
こうして得られた反応生成物には、C−F結合の立体配置により、3R体を通常60重量%から70重量%以上含み、残りは3S体を含む。
加熱して反応を行っている場合には室温に戻し、好ましくは酢酸エチルで希釈した後、反応停止剤として水を加え、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して反応生成物を得る。
・反応生成物
こうして得られた反応生成物には、C−F結合の立体配置により、3R体を通常60重量%から70重量%以上含み、残りは3S体を含む。
どちらか一方のフッ素化体が必要であれば、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離、精製を行う。
・ 反応(II)
式(1)で表される3−フルオロシアル酸誘導体とシリル化剤とを反応させて下記式(2)
・ 反応(II)
式(1)で表される3−フルオロシアル酸誘導体とシリル化剤とを反応させて下記式(2)
(式(2)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Yは炭化水素基を表す。R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。)
で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を得る。なお、式(2)中のR1、R2およびR3は、後述するシリル化剤のR1、R2およびR3に該当する。
・反応
反応基質である3−フルオロシアル酸誘導体(式(1)の化合物)とシリル化剤とを、通常溶媒中で反応させて、α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体(式(2)の化合物)を得る。
で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を得る。なお、式(2)中のR1、R2およびR3は、後述するシリル化剤のR1、R2およびR3に該当する。
・反応
反応基質である3−フルオロシアル酸誘導体(式(1)の化合物)とシリル化剤とを、通常溶媒中で反応させて、α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体(式(2)の化合物)を得る。
・シリル化剤
水酸基のシリル化剤としてはX(SiR1R2R3)n(式中、Xは脱離基を表す。R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。nはXのイオン価の絶対値である。)で表されるシリル化剤を用いる。ここで、n=1である場合には、Xはハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、チオール基、または置換基を有してもよいアミノ基である。ハロゲン原子としては塩素がこのましい。置換基を有してもよいアミノ基は2置換のアミノ基が好ましく、置換基としては、炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。
水酸基のシリル化剤としてはX(SiR1R2R3)n(式中、Xは脱離基を表す。R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。nはXのイオン価の絶対値である。)で表されるシリル化剤を用いる。ここで、n=1である場合には、Xはハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、チオール基、または置換基を有してもよいアミノ基である。ハロゲン原子としては塩素がこのましい。置換基を有してもよいアミノ基は2置換のアミノ基が好ましく、置換基としては、炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。
n=2である場合には、Xは酸素原子およびイミド基である。
R1、R2およびR3の炭化水素基は、通常炭素数1以上20以下である。炭化水素基としては、アルキル基およびアリール基が好ましくあげられる。
アルキル基の炭素数は通常1〜12、好ましくは1〜6、より好ましくは1〜3である。アリール基の炭素数は通常6〜18、好ましくは6〜12、より好ましくは6である。
R1、R2およびR3の炭化水素基は、通常炭素数1以上20以下である。炭化水素基としては、アルキル基およびアリール基が好ましくあげられる。
アルキル基の炭素数は通常1〜12、好ましくは1〜6、より好ましくは1〜3である。アリール基の炭素数は通常6〜18、好ましくは6〜12、より好ましくは6である。
シリル化剤の具体例としては、トリアルキルシリルクロリド、トリアリールシリルクロリド、ジアリールアルキルシリルクロリド、ビス(トリアルキルシリル)アミン、ビス(トリアルキルシリル)エーテル、トリアルキルシリルエチルチオール、などが代表として挙げられる。中でも反応収率およびα選択性の高さから、N−(トリメチルシリル)ジエチルアミンが好ましい。
・溶媒
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル;アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物;ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。その他、塩基を添加してもよく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DBU、炭酸カリウムなどを用いることができる。中でも反応収率およびα選択性の高さから、塩化メチレンが好ましい。
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル;アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物;ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。その他、塩基を添加してもよく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、DBU、炭酸カリウムなどを用いることができる。中でも反応収率およびα選択性の高さから、塩化メチレンが好ましい。
・その他
また、反応系に、モレキュラーシーブスTMなどの脱水剤を加えても良い。また、シリル化剤を活性させる目的でテトラブチルアンモニウムフルオライドのような4級アンモニウム塩;BF3−EtO2、TsOH、およびトリフルオロメタンスルホン酸のような酸;などの触媒を加えても良い。
・反応方法
反応方法は、溶媒中で反応原料とシリル化剤とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら行う。
また、反応系に、モレキュラーシーブスTMなどの脱水剤を加えても良い。また、シリル化剤を活性させる目的でテトラブチルアンモニウムフルオライドのような4級アンモニウム塩;BF3−EtO2、TsOH、およびトリフルオロメタンスルホン酸のような酸;などの触媒を加えても良い。
・反応方法
反応方法は、溶媒中で反応原料とシリル化剤とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら行う。
通常、フッ化シアル酸誘導体を室温で溶媒に溶解した後冷却した溶液にシリル化剤を加えて反応させる。
反応原料濃度は、反応溶液全体に対して下限は通常1重量%以上、好ましくは3重量%以上、より好ましくは5重量%以上であって、上限は通常50重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは20重量%以下である。
反応原料濃度は、反応溶液全体に対して下限は通常1重量%以上、好ましくは3重量%以上、より好ましくは5重量%以上であって、上限は通常50重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは20重量%以下である。
シリル化剤は、反応基質に対して通常0.5倍モル以上、好ましくは1倍モル以上、より好ましくは2倍モル以上、通常20倍モル以下、好ましくは10倍モル以下、より好ましくは5倍モル以下である。反応の進行によっては、反応収率を上げるために追添加してもよい。
・反応条件
温度:通常10℃以下、好ましくは0℃以下、より好ましくは−10℃以下である。通常−40℃以上、好ましくは−30℃以上である。
温度:通常10℃以下、好ましくは0℃以下、より好ましくは−10℃以下である。通常−40℃以上、好ましくは−30℃以上である。
圧力:加圧、常圧、減圧のいずれでもよいが、通常常圧で行う。
時間:通常5分以上、好ましくは10分以上、より好ましくは30分以上であって、通常24時間以下、好ましくは12時間以下、より好ましくは6時間以下である。
好ましい態様の一例としては、−20℃に冷却した後、10当量のN−(トリメチルシリル)ジエチルアミンを加え1時間攪拌した後、さらに10当量のN−(トリメチルシリル)ジエチルアミンを加え1時間攪拌する。反応中は、反応系の温度は実質的に−20℃に維持する。
時間:通常5分以上、好ましくは10分以上、より好ましくは30分以上であって、通常24時間以下、好ましくは12時間以下、より好ましくは6時間以下である。
好ましい態様の一例としては、−20℃に冷却した後、10当量のN−(トリメチルシリル)ジエチルアミンを加え1時間攪拌した後、さらに10当量のN−(トリメチルシリル)ジエチルアミンを加え1時間攪拌する。反応中は、反応系の温度は実質的に−20℃に維持する。
・反応停止
反応液と酸とを混合して、酸が過剰のシリル化剤を分解することにより、反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。
酸としては塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。酸の量は反応溶液が酸性になる程度であればよく、特に限定されない。酸の濃度は特に限定されないが、通常0.0001M以上、好ましくは0.001M以上であって、通常1M以下、好ましくは0.1M以下である。また、反応溶液と酸を加える際の酸の温度は、通常10℃以下、好ましくは5℃以下であって、通常0℃以上である。酸を加える際には反応液の温度は通常−5℃以上、好ましくは0℃以上であって、通常10℃以下、好ましくは5℃である。反応系の温度が10℃以下に維持されるように注意する
尚、前述の脱水剤や触媒を使用した場合には、反応停止の前又は後に、ろ過操作により除くことができる。
反応液と酸とを混合して、酸が過剰のシリル化剤を分解することにより、反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。
酸としては塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。酸の量は反応溶液が酸性になる程度であればよく、特に限定されない。酸の濃度は特に限定されないが、通常0.0001M以上、好ましくは0.001M以上であって、通常1M以下、好ましくは0.1M以下である。また、反応溶液と酸を加える際の酸の温度は、通常10℃以下、好ましくは5℃以下であって、通常0℃以上である。酸を加える際には反応液の温度は通常−5℃以上、好ましくは0℃以上であって、通常10℃以下、好ましくは5℃である。反応系の温度が10℃以下に維持されるように注意する
尚、前述の脱水剤や触媒を使用した場合には、反応停止の前又は後に、ろ過操作により除くことができる。
反応停止後、反応生成物を塩化メチレンなどの溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物として反応生成物を得る。
・反応生成物
こうして得られた反応生成物には、目的生成物である以下の一般式(2)
・反応生成物
こうして得られた反応生成物には、目的生成物である以下の一般式(2)
(式(2)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Yは炭化水素基を表す。R1、R2およびR3はそれぞれ独立して炭化水素基を表す。)
で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を通常60重量%、好ましくは70重量%以上含み、副生成物として2位の立体配置が逆の下記式(2’)
で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を通常60重量%、好ましくは70重量%以上含み、副生成物として2位の立体配置が逆の下記式(2’)
(式(2’)中、Bn、Ac、Y,R1、R2およびR3は式(2)と同義である。)
で表されるβ−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を含む。目的生成物と副生物との分離は、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行う。
以上の通り、本発明の方法により、α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を選択的に合成することができる。
で表されるβ−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を含む。目的生成物と副生物との分離は、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行う。
以上の通り、本発明の方法により、α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を選択的に合成することができる。
さらに、副生物として得られたβ−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体は、再度反応原料(1)に戻してリサイクルすることができる。
・β−2−シロキシ体のリサイクル
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離された副生物であるβ−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体(下記式中の(2’)、ただし式中、OTMSはトリメチルシロキシ基を表す。以下同じ)は、塩基で処理することにより、元のヒドロキシ体、即ち式(1)、に戻すことができる。
・β−2−シロキシ体のリサイクル
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離された副生物であるβ−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体(下記式中の(2’)、ただし式中、OTMSはトリメチルシロキシ基を表す。以下同じ)は、塩基で処理することにより、元のヒドロキシ体、即ち式(1)、に戻すことができる。
通常、塩基の処理は溶媒を用いて行う。
塩基としては、アルキル金属ならびにアルキル土類金属の水酸化物;アルキル金属ならびにアルキル土類金属の炭酸塩;アルキル金属ならびにアルキル土類金属のアルコキサイド;セシウムフルオライド、カリウムフルオライド、ナトリウムフルオライドなどのフッ化物;テトラブチルアンモニウムフルオライドなどのアンモニウムフッ化塩;1,1−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)1,8−ジアザビシクロ[5.4.0 ]−7−ウンデセン(DBU)が使用でき、DBUが好ましい。
塩基としては、アルキル金属ならびにアルキル土類金属の水酸化物;アルキル金属ならびにアルキル土類金属の炭酸塩;アルキル金属ならびにアルキル土類金属のアルコキサイド;セシウムフルオライド、カリウムフルオライド、ナトリウムフルオライドなどのフッ化物;テトラブチルアンモニウムフルオライドなどのアンモニウムフッ化塩;1,1−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)1,8−ジアザビシクロ[5.4.0 ]−7−ウンデセン(DBU)が使用でき、DBUが好ましい。
塩基の量は、通常β−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体(上記式中の(2’
))に対して通常0.1当量以上、好ましくは0.5当量以上、より好ましくは1当量以上であって、通常20当量以下、好ましくは10当量以下、より好ましくは5当量以下、更に好ましくは2当量以下である。
・溶媒としては、特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル;メタノール、エタノールなどのアルコールなどを適宜用いることができ、塩化メチレンが好ましい。
))に対して通常0.1当量以上、好ましくは0.5当量以上、より好ましくは1当量以上であって、通常20当量以下、好ましくは10当量以下、より好ましくは5当量以下、更に好ましくは2当量以下である。
・溶媒としては、特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル;メタノール、エタノールなどのアルコールなどを適宜用いることができ、塩化メチレンが好ましい。
・反応方法
反応方法は、溶媒中で反応原料と塩基とが接触すれば特に限定されない。回分でも連続でもよい。攪拌しながら反応するのが好ましい。
通常、反応基質を溶媒に溶解させ、冷却した後、塩基を混合して反応する。
好ましくは、β−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を室温で溶媒に溶解した後、10℃以下、好ましくは0℃以下に冷却した後、塩基を加える。β−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体の濃度は、反応溶液全体に対して通常1重量%以上、より好ましくは3重量%以上であって、通常50重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは20重量%以下である。
反応方法は、溶媒中で反応原料と塩基とが接触すれば特に限定されない。回分でも連続でもよい。攪拌しながら反応するのが好ましい。
通常、反応基質を溶媒に溶解させ、冷却した後、塩基を混合して反応する。
好ましくは、β−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を室温で溶媒に溶解した後、10℃以下、好ましくは0℃以下に冷却した後、塩基を加える。β−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体の濃度は、反応溶液全体に対して通常1重量%以上、より好ましくは3重量%以上であって、通常50重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは20重量%以下である。
反応の進行によっては、反応収率を上げるために塩基を追添加してもよい。
塩基の追添加の好ましい態様の一例としては、0℃に冷却した後、2当量のDBUを加え
室温で1時間攪拌した後、さらに2当量のDBUを加え45分攪拌する。
・反応停止方法
反応液と酸とを混合して、過剰の塩基をクエンチすると同時に反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。
塩基の追添加の好ましい態様の一例としては、0℃に冷却した後、2当量のDBUを加え
室温で1時間攪拌した後、さらに2当量のDBUを加え45分攪拌する。
・反応停止方法
反応液と酸とを混合して、過剰の塩基をクエンチすると同時に反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。
酸としては塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。酸の量は反応溶液が酸性になる程度であればよく、特に限定されない。酸の濃度は特に限定されないが、通常0.0001M以上、好ましくは0.5M以上であって、通常30M以下、好ましくは5M以下である。また、反応溶液と酸を加える際の酸の温度は、通常10℃以下、好ましくは5℃以下であって、通常0℃以上である。酸を加える際には反応液の温度は通常−5℃以上、好ましくは0℃以上であって、通常10℃以下、好ましくは5℃である。反応系の温度が10℃以下に維持されるように注意する
・生成物回収方法;反応停止後、反応生成物を塩化メチレンなどの溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物として反応生成物を得る。通常、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−フルオロシアル酸誘導体(式(1))を得る。
・生成物回収方法;反応停止後、反応生成物を塩化メチレンなどの溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物として反応生成物を得る。通常、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−フルオロシアル酸誘導体(式(1))を得る。
4.反応(III)
式(2)で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体は、脱離基を有する有機基と置換反応することで、立体配置を維持しながら、下記式(3)
式(2)で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体は、脱離基を有する有機基と置換反応することで、立体配置を維持しながら、下記式(3)
(式(3)中、Bnは置換基を有しても良いベンジル基を表す。Acはアセチル基を表す。Yは炭化水素基を表す。Rは有機基を表す。)
で表される多様なα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を与えることができる。
この反応は、式(2)の保護基としてベンジル基を有することで、様々な有機基を、高い立体選択性及び高収率で導入することができる。したがって、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸ライブラリの製造方法として非常に優れたものである。
・脱離基を有する有機基
ここで、脱離基を有する有機基としては下記式(5)で示されるものが好ましい。
で表される多様なα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を与えることができる。
この反応は、式(2)の保護基としてベンジル基を有することで、様々な有機基を、高い立体選択性及び高収率で導入することができる。したがって、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸ライブラリの製造方法として非常に優れたものである。
・脱離基を有する有機基
ここで、脱離基を有する有機基としては下記式(5)で示されるものが好ましい。
X−R (5)
(式(5)中、Xは脱離基、Rは有機基を表す。)
X:脱離基としては、ハロゲン、メタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、が好ましく挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、臭素とヨウ素がより好ましい。
(式(5)中、Xは脱離基、Rは有機基を表す。)
X:脱離基としては、ハロゲン、メタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、が好ましく挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、臭素とヨウ素がより好ましい。
R:有機基としては、ベンジル保護α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸(式(2))との反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、置換基を一つ以上有してもよい炭化水素基が好ましい。
炭化水素基は、飽和炭化水素でも不飽和炭化水素でも良い。炭素数は通常1以上であって、好ましくは50以下、より好ましくは30以下である。
炭化水素基は、飽和炭化水素でも不飽和炭化水素でも良い。炭素数は通常1以上であって、好ましくは50以下、より好ましくは30以下である。
置換基は特に限定されないが、具体的には例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルカノイル基、アラルキル基、アロイル基、複素環化合物を有する基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、カルボキシル基、カルバモイル基またはホルミル基、もしくはこれらの置換基が化学的に保護された置換基、が挙げられる。
・反応例
以下、置換基を有しても良いハロゲン化炭化水素との例として、置換基としてホルミル基、アミノ基、エチルオキシカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシ基または水酸基を有するハロゲン化エチル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ブチルまたはグルコース由来のハロゲン化物を用いた場合の例を示す。
・反応例
以下、置換基を有しても良いハロゲン化炭化水素との例として、置換基としてホルミル基、アミノ基、エチルオキシカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシ基または水酸基を有するハロゲン化エチル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ブチルまたはグルコース由来のハロゲン化物を用いた場合の例を示す。
・反応方法
α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体と、脱離基を有する有機基とを、通常、塩基性フッ化物の存在下、溶媒中で反応させて、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を得る。
高いα選択性が得られる理由として、式(2)の−SiR1R2R3基が、塩基性フッ化物によって容易に脱離し、その際に生じるアルコキシドイオンが速やかに脱離基を有する有機基を求核攻撃することで、αの立体配置を維持したまま、グリコシル化反応が進行するためと考えられる。
α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体と、脱離基を有する有機基とを、通常、塩基性フッ化物の存在下、溶媒中で反応させて、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体を得る。
高いα選択性が得られる理由として、式(2)の−SiR1R2R3基が、塩基性フッ化物によって容易に脱離し、その際に生じるアルコキシドイオンが速やかに脱離基を有する有機基を求核攻撃することで、αの立体配置を維持したまま、グリコシル化反応が進行するためと考えられる。
反応溶媒にはジメチルホルムアミド、にジメチルアセトアミド等のアミド化合物;ジメチルスルホキシド;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル;アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル化合物;ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
塩基性フッ化物としては、セシウムフルオライド、カリウムフルオライド、ナトリウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどから一つ以上を用いることができ、塩基性フッ化物の活性化を目的とした触媒、例えばクラウンエーテル等、を適宜加えてもよい。
・ 反応方法
反応方法は反応原料と脱離基を有する有機基とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら反応する。
・ 反応方法
反応方法は反応原料と脱離基を有する有機基とが接触すれば特に限定されず、回分でも連続でもよい。通常攪拌しながら反応する。
反応順序は特に問わないが、通常、例えば塩基性フッ化物とハロゲン化炭化水素化合物を溶媒に溶解させ、冷却後に反応原料、即ち式(2)、の反応溶媒の溶液を添加して、冷却温度を維持しながら反応させる。
反応原料濃度は反応液全体に対して通常1モル%以上、好ましくは3モル%以上、より好ましくは5モル%以上であって、通常50モル%以下、好ましくは30モル%以下、より好ましくは20モル%以下である。
反応原料濃度は反応液全体に対して通常1モル%以上、好ましくは3モル%以上、より好ましくは5モル%以上であって、通常50モル%以下、好ましくは30モル%以下、より好ましくは20モル%以下である。
ハロゲン化炭化水素化合物;反応原料に対して、通常0.5倍モル以上、好ましくは1倍モル以上、より好ましくは2倍モル以上であって、通常30倍モル以下、好ましくは20倍モル以下、より好ましくは10倍モル以下である。
塩基性フッ化物の割合は、反応原料に対して通常0.1倍モル以上、好ましくは0.5倍モル以上、より好ましくは1倍モル以上であって、通常20倍モル以下、好ましくは10倍モル以下、より好ましくは5倍モル以下である。
・反応条件
温度:通常−78℃以上、好ましくは−30℃以上であって、通常溶媒の室温以下、好ましくは0℃以下である。特に好ましくは、−20〜−5℃の範囲である。
塩基性フッ化物の割合は、反応原料に対して通常0.1倍モル以上、好ましくは0.5倍モル以上、より好ましくは1倍モル以上であって、通常20倍モル以下、好ましくは10倍モル以下、より好ましくは5倍モル以下である。
・反応条件
温度:通常−78℃以上、好ましくは−30℃以上であって、通常溶媒の室温以下、好ましくは0℃以下である。特に好ましくは、−20〜−5℃の範囲である。
圧力:反応は加圧、常圧、減圧のいずれでもよいが、通常常圧で行う。
時間:通常1時間以上、好ましくは3時間以上であって、反応が終了する時間まで。
・反応停止
反応液と酸とを混合して、過剰の塩基性フッ化物を中和することにより反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。
時間:通常1時間以上、好ましくは3時間以上であって、反応が終了する時間まで。
・反応停止
反応液と酸とを混合して、過剰の塩基性フッ化物を中和することにより反応を停止させる。反応溶液を酸に加えても、酸を反応溶液に加えてもよいが、通常反応溶液を酸に加える。酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが使用できるが、塩酸が好ましい。
酸の量は反応液が酸性になる程度であればよく、特に限定されない。酸の濃度は特に限定されないが、通常0.0001M以上、好ましくは0.001M以上であって、通常1M以下、好ましくは0.1M以下である。
また、反応液と酸とを混合する際の酸の温度は通常10℃以下、好ましくは5℃以下であって、通常0℃以上である。反応液の温度は、通常10℃以下、好ましくは5℃以下、より好ましくは0℃以下である。
また、反応液と酸とを混合する際の酸の温度は通常10℃以下、好ましくは5℃以下であって、通常0℃以上である。反応液の温度は、通常10℃以下、好ましくは5℃以下、より好ましくは0℃以下である。
反応停止後、反応生成物を酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液等で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗精製物を得る。
・反応生成物
こうして得られる反応生成物には、目的生成物である式(3)で表される化合物を通常60%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは75%以上含む。また、副生成物として立体配置が逆のβ体を通常10%以下、好ましくは5%以下、より好ましくは3%以下含む。
・反応生成物
こうして得られる反応生成物には、目的生成物である式(3)で表される化合物を通常60%以上、好ましくは70%以上、より好ましくは75%以上含む。また、副生成物として立体配置が逆のβ体を通常10%以下、好ましくは5%以下、より好ましくは3%以下含む。
上記α、β混合生成物は、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製分離することができる。
5.反応(IV)
また、こうして得られる反応生成物からさらに異なる置換基を有する誘導体を得ることができる。以下、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体としてアリルα−3−フルオロシアロシド体を用いた場合の、さらに異なる誘導体の例を示す。
5.反応(IV)
また、こうして得られる反応生成物からさらに異なる置換基を有する誘導体を得ることができる。以下、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体としてアリルα−3−フルオロシアロシド体を用いた場合の、さらに異なる誘導体の例を示す。
これらの反応は、全て公知の変換反応によって行うことができる。
すなわち本発明によれば、フッ化シアル酸ユニットを固定したまま、2位のα−グリコシド体を容易に合成でき、かつグリコシル化以降の反応試剤を変えるだけで、簡単にバリエーションを増やすことができる。
5.用途
グリコシド修飾3−フルオロシアル酸誘導体合成においては、いわゆる天然型のα−グリコシド体が望まれる。しかしながらこれまでは、それらを立体選択的に合成することは困難であり、さらには、多様なα−グリコシド体ライブラリを構築するのに適した合成方法は無かった。
すなわち本発明によれば、フッ化シアル酸ユニットを固定したまま、2位のα−グリコシド体を容易に合成でき、かつグリコシル化以降の反応試剤を変えるだけで、簡単にバリエーションを増やすことができる。
5.用途
グリコシド修飾3−フルオロシアル酸誘導体合成においては、いわゆる天然型のα−グリコシド体が望まれる。しかしながらこれまでは、それらを立体選択的に合成することは困難であり、さらには、多様なα−グリコシド体ライブラリを構築するのに適した合成方法は無かった。
本発明はそれを可能にしたものである。即ち、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸の立体選択的な製造ならびにライブラリを製造する用途に対し、最適の方法を提供するものである。
実施例1
以下の反応工程により、化合物(2a)を製造した。 ただし、本実施例の式中、Bn
は無置換ベンジル基、Meはメチル基、OTMSは前述通りトリメチルシロキシ基を表す。
以下の反応工程により、化合物(2a)を製造した。 ただし、本実施例の式中、Bn
は無置換ベンジル基、Meはメチル基、OTMSは前述通りトリメチルシロキシ基を表す。
<反応(I):化合物(1)の製造>
化合物(0a)(10.2g,15.3mmol)をDMF135mlに溶解し、SelectfluorTM(21.7g,61.2mmol)、水45mlを加え60℃で、1.5時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、相当する化合物(R−1a)(7.39g,10.5mmol)を得た(収率69%)。
化合物(R−1a)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 4.85 (dd, 1H, J=50.0, 2.4), 3.78 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) 。
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.38, 168.45, 138.60, 138.32, 138.11, 137.87, 129.22, 128.45, 128.41, 128.38, 128.17, 127.90, 127.83, 127.70, 127.69, 94.15 (d, J=25.1), 86.00 (d, J=184.8), 78.33, 73.91, 73.52 (d, J=16.8), 73.43, 72.72, 72.36, 71.66, 70.12, 69.43, 53.21, 48.63 (d, J=2.3), 23.57
ESI−MS(M+Na):calcd for C40H44FNNaO9 724.29, found 724
尚、フッ素原子がエカトリアル位に位置する化合物(S−1a)は、2.60g,3.71mmol得られた(収率24%)。
化合物(S−1a)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 4.88 (dd, 1H, J=49.6, 9.2), 3.84 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 169.85, 168.74, 138.13, 138.11, 137.96, 128.77, 128.46, 128.39, 128.30, 128.26, 128.11, 127.95, 127.86, 127.76, 127.73, 93.54 (d, J=22.2), 91.35 (d, J=192.2), 77.52, 76.87, 74.49, 74.23, 74.14 (d, J=2.0), 73.43, 72.37, 70.18, 68.01, 53.95, 50.43 (d, J=8.6), 23.67
ESI−MS(M+Na):calcd for C40H44FNNaO9 724.29, found 724
化合物(0a)(10.2g,15.3mmol)をDMF135mlに溶解し、SelectfluorTM(21.7g,61.2mmol)、水45mlを加え60℃で、1.5時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、相当する化合物(R−1a)(7.39g,10.5mmol)を得た(収率69%)。
化合物(R−1a)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 4.85 (dd, 1H, J=50.0, 2.4), 3.78 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) 。
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.38, 168.45, 138.60, 138.32, 138.11, 137.87, 129.22, 128.45, 128.41, 128.38, 128.17, 127.90, 127.83, 127.70, 127.69, 94.15 (d, J=25.1), 86.00 (d, J=184.8), 78.33, 73.91, 73.52 (d, J=16.8), 73.43, 72.72, 72.36, 71.66, 70.12, 69.43, 53.21, 48.63 (d, J=2.3), 23.57
ESI−MS(M+Na):calcd for C40H44FNNaO9 724.29, found 724
尚、フッ素原子がエカトリアル位に位置する化合物(S−1a)は、2.60g,3.71mmol得られた(収率24%)。
化合物(S−1a)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 4.88 (dd, 1H, J=49.6, 9.2), 3.84 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 169.85, 168.74, 138.13, 138.11, 137.96, 128.77, 128.46, 128.39, 128.30, 128.26, 128.11, 127.95, 127.86, 127.76, 127.73, 93.54 (d, J=22.2), 91.35 (d, J=192.2), 77.52, 76.87, 74.49, 74.23, 74.14 (d, J=2.0), 73.43, 72.37, 70.18, 68.01, 53.95, 50.43 (d, J=8.6), 23.67
ESI−MS(M+Na):calcd for C40H44FNNaO9 724.29, found 724
<反応(II):化合物(2)の製造>
化合物(R−1a)(5.5g,7.8mmol)を窒素雰囲気下で塩化メチレン100mlに溶解し、−20℃に冷却した後、N−(トリメチルシリル)ジエチルアミン(11.4g,78mmol)を加え1時間攪拌した後、さらにN−(トリメチルシリル)ジエチルアミン(11.4g,78mmol)を加え1時間攪拌した。氷冷した0.01M塩酸に反応液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、相当するα体化合物(2a)(4.7g,6.1mmol)を得た(収率78%)。
化合物(R−1a)(5.5g,7.8mmol)を窒素雰囲気下で塩化メチレン100mlに溶解し、−20℃に冷却した後、N−(トリメチルシリル)ジエチルアミン(11.4g,78mmol)を加え1時間攪拌した後、さらにN−(トリメチルシリル)ジエチルアミン(11.4g,78mmol)を加え1時間攪拌した。氷冷した0.01M塩酸に反応液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、相当するα体化合物(2a)(4.7g,6.1mmol)を得た(収率78%)。
化合物(2a)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 5.02 (dd, 1H, J=50.6, 2.0), 3.58 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.18 (s, 9H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.26, 168.52 (d, J=4.8), 138.79, 138.62, 138.15, 137.77, 128.41, 128.33, 128.27, 128.15, 127.93, 127.90, 127.64, 127.60, 127.43, 127.41, 96.70 (d, J=17.6), 87.01 (d, J=187.1), 77.79, 74.57, 74.46(d, J=18.1), 73.68, 73.33, 72.30, 72.23, 71.10, 68.22, 52.42, 47.46 (d, J=3.0), 23.71, 1.65
ESI−MS(M+Na):calcd for C43H52FNNaO9Si 796.33, found 796
また、トリメチルシリロキシ基の立体配置が逆のβ体化合物(2a’)が、0.8g(1.0mmol)得られた(収率13%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 5.02 (dd, 1H, J=50.6, 2.0), 3.58 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.18 (s, 9H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.26, 168.52 (d, J=4.8), 138.79, 138.62, 138.15, 137.77, 128.41, 128.33, 128.27, 128.15, 127.93, 127.90, 127.64, 127.60, 127.43, 127.41, 96.70 (d, J=17.6), 87.01 (d, J=187.1), 77.79, 74.57, 74.46(d, J=18.1), 73.68, 73.33, 72.30, 72.23, 71.10, 68.22, 52.42, 47.46 (d, J=3.0), 23.71, 1.65
ESI−MS(M+Na):calcd for C43H52FNNaO9Si 796.33, found 796
また、トリメチルシリロキシ基の立体配置が逆のβ体化合物(2a’)が、0.8g(1.0mmol)得られた(収率13%)。
化合物(2a’)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 4.86 (dd, 1H, J=50.3, 2.3), 3.76 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.68, 167.84, 138.84, 138.67, 138.3
7, 137.92, 129.64, 128.51, 128.38, 128.30, 128.24, 128.05, 127.99, 127.82, 127.74, 127.62, 127.43, 127.37, 95.55 (d, J=27.1), 88.09 (d, J=183.1), 81.04, 74.50, 73.39, 72.98, 72.10, 71.95, 71.81 (d, J=17.2), 71.67, 70.39, 52.72, 49.74 (d, J=3.1), 23.49, 0.60
ESI−MS(M+Na)calcd for C43H52FNNaO9Si 796.33, found 796
<β体のリサイクル:化合物(2’)から化合物(1)の製造>
(2a)とは立体が逆(β体)の(2a’)を塩基で処理して、本反応の反応原料である(R−1a)に戻した。
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 4.86 (dd, 1H, J=50.3, 2.3), 3.76 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.68, 167.84, 138.84, 138.67, 138.3
7, 137.92, 129.64, 128.51, 128.38, 128.30, 128.24, 128.05, 127.99, 127.82, 127.74, 127.62, 127.43, 127.37, 95.55 (d, J=27.1), 88.09 (d, J=183.1), 81.04, 74.50, 73.39, 72.98, 72.10, 71.95, 71.81 (d, J=17.2), 71.67, 70.39, 52.72, 49.74 (d, J=3.1), 23.49, 0.60
ESI−MS(M+Na)calcd for C43H52FNNaO9Si 796.33, found 796
<β体のリサイクル:化合物(2’)から化合物(1)の製造>
(2a)とは立体が逆(β体)の(2a’)を塩基で処理して、本反応の反応原料である(R−1a)に戻した。
化合物(2a’)(0.80g,1.03mmol)を塩化メチレン19mlに溶解し、氷冷下1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)(0.31g,2.06mmol)を加え、室温で一時間攪拌後、さらに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)(0.16g,1.03mmol)を加え45分攪拌した。氷冷した1M塩酸に反応液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(R−1a)(0.69g,0.98mmol)を得た(収率95%)。
こうして得られた化合物(2a)から、化合物(4a)を製造した。
<反応(III):化合物(3)の製造>
フッ化セシウム(1.99g,13.1mmol)、ヨウ化アリル(5.06g,30.1mmol)を窒素雰囲気下でDMF23mlに溶解し、−10℃に冷却した後、DMF69mlに溶解させた化合物(2a)(4.7g,6.1mmol)を加えそのまま3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した0.01M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、0.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(3a)(3.6g,4.8mmol)を得た(収率78%)。
フッ化セシウム(1.99g,13.1mmol)、ヨウ化アリル(5.06g,30.1mmol)を窒素雰囲気下でDMF23mlに溶解し、−10℃に冷却した後、DMF69mlに溶解させた化合物(2a)(4.7g,6.1mmol)を加えそのまま3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した0.01M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、0.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(3a)(3.6g,4.8mmol)を得た(収率78%)。
化合物(3a)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 5.82 (dddd, 1H, J=17.2, 10.4, 5.8, 5.0), 5.21 (dq, 1H, J=17.2, 1.5), 5.11 (dq, 1H, 10.4, 1.5), 5.06 (dd, 1H, J=51.6, 1.6), 3.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.52, 166.57 (d, J=2.9), 138.78, 138.25, 138.19, 137.62, 133.62, 129.54, 128.48, 128.34, 128.29, 128.23, 128.11, 127.97, 127.90, 127.80, 127.77, 127.54, 127.39, 117.07, 97.54 (d, J=16.4), 87.24 (d, J=190.7), 78.89, 73.96, 73.36, 72.77, 72.54 (d, J=18.4), 72.21, 71.63, 71.59, 69.72, 65.79, 52.48, 48.74 (d, J=4.0), 23.47
ESI−MS(M+Na):calcd for C43H48FNNaO9 764.32, found 764
また、アリルオキシ基の立体配置が逆のもの(β体)の化合物(3a’)については、0.13g(0.18mmol)得られた(収率3%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 5.82 (dddd, 1H, J=17.2, 10.4, 5.8, 5.0), 5.21 (dq, 1H, J=17.2, 1.5), 5.11 (dq, 1H, 10.4, 1.5), 5.06 (dd, 1H, J=51.6, 1.6), 3.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.52, 166.57 (d, J=2.9), 138.78, 138.25, 138.19, 137.62, 133.62, 129.54, 128.48, 128.34, 128.29, 128.23, 128.11, 127.97, 127.90, 127.80, 127.77, 127.54, 127.39, 117.07, 97.54 (d, J=16.4), 87.24 (d, J=190.7), 78.89, 73.96, 73.36, 72.77, 72.54 (d, J=18.4), 72.21, 71.63, 71.59, 69.72, 65.79, 52.48, 48.74 (d, J=4.0), 23.47
ESI−MS(M+Na):calcd for C43H48FNNaO9 764.32, found 764
また、アリルオキシ基の立体配置が逆のもの(β体)の化合物(3a’)については、0.13g(0.18mmol)得られた(収率3%)。
化合物(3a’)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 5.68 (dddd, 1H, J=17.2, 10.4, 5.4, 5.0), 5.16 (dq, 1H, J=17.2, 1.5), 5.08 (dq, 1H, J=10.4, 1.5), 5.05 (dd, 1H, J=49.6, 2.4), 3.75 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.64, 166.40, 138.71, 138.46, 138.33, 137.83, 132.55, 129.56, 128.50, 128.40, 128.31, 128.01, 127.90, 127.84, 127.64, 127.52, 127.49, 127.39, 117.13, 98.08 (d, J=26.9), 87.01 (d, J=182.0), 80.08, 73.84, 73.30, 72.83 (d, J=17.6), 72.19, 71.99, 71.96, 70.52, 64.25, 52.70, 49.37 (d, J=1.6), 23.42
ESI−MS(M+Na):calcd for C43H48FNNaO9 764.32, found 764
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ 5.68 (dddd, 1H, J=17.2, 10.4, 5.4, 5.0), 5.16 (dq, 1H, J=17.2, 1.5), 5.08 (dq, 1H, J=10.4, 1.5), 5.05 (dd, 1H, J=49.6, 2.4), 3.75 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ 170.64, 166.40, 138.71, 138.46, 138.33, 137.83, 132.55, 129.56, 128.50, 128.40, 128.31, 128.01, 127.90, 127.84, 127.64, 127.52, 127.49, 127.39, 117.13, 98.08 (d, J=26.9), 87.01 (d, J=182.0), 80.08, 73.84, 73.30, 72.83 (d, J=17.6), 72.19, 71.99, 71.96, 70.52, 64.25, 52.70, 49.37 (d, J=1.6), 23.42
ESI−MS(M+Na):calcd for C43H48FNNaO9 764.32, found 764
<反応(IV):化合物(4a)の製造>
化合物(3a)(3.0g,4.0mmol)をジエチルエーテル20mlに溶解し、水20ml、酸化オスミウム(30mg,0.1mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.9g,8.8mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(4a)(1.8g,2.5mmol)を得た(収率63%)。
化合物(3a)(3.0g,4.0mmol)をジエチルエーテル20mlに溶解し、水20ml、酸化オスミウム(30mg,0.1mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.9g,8.8mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(4a)(1.8g,2.5mmol)を得た(収率63%)。
化合物(4a)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ9.57 (s, 1H), 5.11 (dd, 1H, J= 51.4, 1.9), 3.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H) 。
参考例
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ9.57 (s, 1H), 5.11 (dd, 1H, J= 51.4, 1.9), 3.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H) 。
参考例
化合物(4a)(0.18g,0.25mmol)をメタノール18mlに溶解し、氷冷下、水4.5ml、水酸化リチウム一水和物(0.052g,1.25mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。氷冷下、反応液にダイアイオンSK1BHTMを加え、pH4とした後、室温で1時間攪拌した。これをガラスフィルターろ過し、溶媒を減圧留去
し、化合物(5)(0.18g,0.25mmol)を得た(収率99%)。
<ホルミル基に対する修飾反応:化合物(6)の製造>
し、化合物(5)(0.18g,0.25mmol)を得た(収率99%)。
<ホルミル基に対する修飾反応:化合物(6)の製造>
6−アミノ−n−ヘキサン酸(8.9mg,0.068mmol)をメタノール11mlに溶解し、氷冷下シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(43mg,0.68mmol)を加え、室温で30分攪拌した。これにメタノール4mlに溶解させた化合物(5)(50mg,0.068mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(6)(37mg,0.044mmol)を得た(収率65%)。
<脱保護:化合物(7)の製造>
<脱保護:化合物(7)の製造>
化合物(6)(37mg,0.044mmol)をメタノール3.7mlに溶解させ、水酸化パラジウム−カーボン(20wt.%Pd,wet,Degussa type E101 NE/W)1mg、1M塩酸0.37mlを加え水素雰囲気下、常圧・室温にて20時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をSephadex LH−20カラムを用いて精製し、化合物(7)(21mg,0.043mmol)を得た(収率98%)。
こうして得られた化合物(7)は、例えば、蛋白質のアミン部位と縮合させることができる。
実施例2
ヨウ化アリルの代わりに、市販の臭化酢酸ベンジル(和光純薬工業(株)製)を用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「<反応(III):化合物(3)の製造>」で述べ
た方法と同様に実施した。
ヨウ化アリルの代わりに、市販の臭化酢酸ベンジル(和光純薬工業(株)製)を用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「<反応(III):化合物(3)の製造>」で述べ
た方法と同様に実施した。
即ち、フッ化セシウム(39mg,0.26mmol)、臭化酢酸ベンジル(102μl,0.13mmol)を窒素雰囲気下でDMF0.5mlに溶解し、−10℃に冷却した後、DMF1.5mlに溶解させた化合物(2a)(100mg,0.13mmol)を加えそのまま5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した0.01M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記化合物(8)(80mg,0.09mmol)を得た(収率73%)。
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記化合物(8)(80mg,0.09mmol)を得た(収率73%)。
化合物(8)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ5.16 (dd, 1H, J=51.5, 2.0), 5.09 (s, 2H) ,3.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ170.41, 169.30, 165.97 (d, J=3.6), 138.72, 138.16, 138.06, 137.57, 135.30, 129.51, 128.49, 128.46, 128.37, 128.32, 128.27, 128.22, 128.16, 127.97, 127.92, 127.82, 127.60, 127.40, 96.87 (d, J=16.1), 86.78 (d, J=189.5), 78.30, 73.69, 73.41, 72.62, 72.47, 72.41, 71.65, 71.61, 69.02, 66.60, 61.75, 52.69, 48.57 (d, J=3.6), 23.51
ESI−MS(M+Na):calcd for C49H52FNO11 849.35, found 849
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ5.16 (dd, 1H, J=51.5, 2.0), 5.09 (s, 2H) ,3.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz):δ170.41, 169.30, 165.97 (d, J=3.6), 138.72, 138.16, 138.06, 137.57, 135.30, 129.51, 128.49, 128.46, 128.37, 128.32, 128.27, 128.22, 128.16, 127.97, 127.92, 127.82, 127.60, 127.40, 96.87 (d, J=16.1), 86.78 (d, J=189.5), 78.30, 73.69, 73.41, 72.62, 72.47, 72.41, 71.65, 71.61, 69.02, 66.60, 61.75, 52.69, 48.57 (d, J=3.6), 23.51
ESI−MS(M+Na):calcd for C49H52FNO11 849.35, found 849
一方、ベンジルオキシカルボニルメトキシ基の立体配置が逆(β体)の化合物は得られなかった。
実施例3
ヨウ化アリルの代わりに、既知の方法(特開平2−223576)と同様に合成したトリフロロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−メチルを用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「<反応(III):化合物(3)の製造>」で述べた方法と同
様に実施した。
ヨウ化アリルの代わりに、既知の方法(特開平2−223576)と同様に合成したトリフロロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−メチルを用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「<反応(III):化合物(3)の製造>」で述べた方法と同
様に実施した。
即ち、フッ化セシウム(19mg,0.12mmol)、トリフロロメタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−2−メチル(75mg,0.30mmol)を窒素雰囲気下でDMF0.5mlに溶解し、−10℃に冷却した後、DMF0.5mlに溶解させた化合物(2a)(47mg,0.06mmol)を加えそのまま8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した0.025M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(9)(42mg,0.05mmol)を得た(収率86%)。
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(9)(42mg,0.05mmol)を得た(収率86%)。
化合物(9)、ただしジアステレオマーaとbの4:6の混合体、のスペクトルデータ:1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋)
ジアステレオマーa:δ5.11 (dd, 1H, J=51.4, 1.9), 3.624 (s, 3H), 1.563 (s, 3H)
ジアステレオマーb:δ5.08 (dd, 1H, J=51.5, 1.8), 3.615 (s, 3H), 1.565 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz,抜粋)
ジアステレオマーa:δ170.45, 166.36 (d, J=3.7), 97.81 (d, J=16.0), 86.94 (d, J=190.3)
ジアステレオマーb:δ170.48, 166.65 (d, J=3.7), 97.74 (d, J=16.0), 87.03 (d, J=189.5)
ジアステレオマーa:δ5.11 (dd, 1H, J=51.4, 1.9), 3.624 (s, 3H), 1.563 (s, 3H)
ジアステレオマーb:δ5.08 (dd, 1H, J=51.5, 1.8), 3.615 (s, 3H), 1.565 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz,抜粋)
ジアステレオマーa:δ170.45, 166.36 (d, J=3.7), 97.81 (d, J=16.0), 86.94 (d, J=190.3)
ジアステレオマーb:δ170.48, 166.65 (d, J=3.7), 97.74 (d, J=16.0), 87.03 (d, J=189.5)
一方、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−メトキシ基の立体配置が逆(β体)の化合物は得られなかった。
比較例
前述の非特許文献1記載の方法によって、下記化合物(10)を合成した。尚、化合物(10)と前出の化合物(R−1a)とは、水酸基の保護基がベンジル基とアセチル基とで異なる以外は、同一の化合物である。
前述の非特許文献1記載の方法によって、下記化合物(10)を合成した。尚、化合物(10)と前出の化合物(R−1a)とは、水酸基の保護基がベンジル基とアセチル基とで異なる以外は、同一の化合物である。
続いて、化合物(R−1a)の代わりに(10)を用い、反応の規模を小さくした以外は、先の「<反応(II):化合物(2)の製造>」で述べた方法と同様に実施した。
即ち、化合物(10)(335mg,0.66mmol)を窒素雰囲気下で塩化メチレン10mlに溶解し、−20℃に冷却した後、N−(トリメチルシリル)ジエチルアミン(500mg,3.3mmol)を加え、徐々に室温まで昇温しながら8時間攪拌した。氷冷した0.05M塩酸 に反応液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物(404mg)を1Hおよび13C NMRで分析したところ、トリメチルシロキシ基の立体配置がαのもの(11)とβのもの(11’)が、α:β=1:6のモル比で含まれており、望むα体の方が少なかった。そこで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるα体の分離精製を試みたが、精製中にトリメチルシロキシ基が水酸基へ分解してしまい、望む化合物(11)を単離することができなかった。
化合物(11)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ4.92 (dd, 1H, J=50.4, 2.1), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.22 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz,抜粋):δ167.46 (d, J=4.4)
化合物(11’)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ4.90 (dd, 1H, J=39.4, 2.3), 3.83 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) , 0.20 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz,抜粋):δ166.85 (s)
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ4.92 (dd, 1H, J=50.4, 2.1), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.22 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz,抜粋):δ167.46 (d, J=4.4)
化合物(11’)のスペクトルデータ:
1H NMR(CDCl3,400 MHz,抜粋):δ4.90 (dd, 1H, J=39.4, 2.3), 3.83 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) , 0.20 (s, 3H)
13C NMR(CDCl3,101 MHz,抜粋):δ166.85 (s)
本比較例の結果から、糖合成において広く用いられる水酸基保護基であるアセチル基を用いると、本発明の目的を果たす事ができなくなる。
Claims (4)
- 下記式(1)
で表される3−フルオロシアル酸誘導体とシリル化剤とを反応させて下記式(2)
で表されるα−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸誘導体を得た後、
該α−2−シロキシ−3−フルオロシアル酸の−SiR1R2R3をX−R(ここで、Xは脱離基、Rは有機基を表す。)で表される化合物と置換反応させることを特徴とする、
下記式(3)
で表されるα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法。 - 請求項1または2に記載の製造方法で得られたα−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体からなる、α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体ライブラリー。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006208633A JP2007063262A (ja) | 2005-08-01 | 2006-07-31 | α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法 |
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JP2005222414 | 2005-08-01 | ||
JP2006208633A JP2007063262A (ja) | 2005-08-01 | 2006-07-31 | α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法 |
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Publication Number | Publication Date |
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JP2006208633A Pending JP2007063262A (ja) | 2005-08-01 | 2006-07-31 | α−グリコシド結合を有する3−フルオロシアル酸誘導体の製造方法 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103408609A (zh) * | 2013-09-02 | 2013-11-27 | 济南卡博唐生物科技有限公司 | 一种制备1-S-2,3,4-三-O-苄基-l-硫代吡喃岩藻糖苷的方法 |
-
2006
- 2006-07-31 JP JP2006208633A patent/JP2007063262A/ja active Pending
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CN103408609A (zh) * | 2013-09-02 | 2013-11-27 | 济南卡博唐生物科技有限公司 | 一种制备1-S-2,3,4-三-O-苄基-l-硫代吡喃岩藻糖苷的方法 |
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