JP3703509B2 - Ｄ−マンノサミン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、Ｄ−マンノサミンの前駆体であるＤ−マンノサミン誘導体の製造方法およびその中間体に関する。Ｄ−マンノサミンは、ノイラミン酸の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
Ｄ−マンノサミンおよびその誘導体は従来、（１）Ｄ−グルコサミン酸を異性化した後、還元する方法［ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Journal of Biological Chemistry ）、36巻、73頁（1918年）および同39巻、69頁（1919年）参照］、（２）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを異性化した後、加水分解する方法［ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（Journal of American Chemical Society）、81巻、2403頁（1959年）参照］、（３）Ｄ−アラビノースをベンジルアミンの存在下、シアンと反応させ、次いで水素化する方法［ユスタス リービッヒ アナーレン デァ ヘミー（Justus Liebigs Annelen der Chemie ）、600 巻、115 頁（1956年）および同602 巻、217 頁（1957年）参照］が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記（１）および（３）の方法ではＤ−マンノサミンの収率が非常に低く、さらに（１）の方法においては原料が高価であるという問題点がある。また、（２）の方法は転化率が低く、後処理および精製の工程が煩雑で、効率よい方法とはいい難い。
しかして、本発明の１つの目的は、Ｄ−マンノサミンに容易に変換可能なＤ−マンノサミン誘導体を、入手容易な原料を用いて、収率よく製造する方法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、該Ｄ−マンノサミン誘導体を与える新規な合成中間体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、式（II）
【０００５】
【化７】
【０００６】
で示される化合物［以下、これを化合物（II）と略記することがある。］の水酸基を保護し、その水酸基を保護した化合物（II）を塩基で処理することにより一般式（III ）
【０００７】
【化８】
【０００８】
（式中、Ｒ2 はアルコキシアルキル基を表す。）で示される化合物［以下、これを化合物（ＩＩＩ）と略記することがある。］を得、得られた化合物（ＩＩＩ）の水酸基を保護したのちＲ2 で示される水酸基の保護基を除去することにより一般式（ＩＶ）
【０００９】
【化９】
【００１０】
（式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で示される化合物［以下、これを化合物（ＩＶ）と略記することがある。］を得、得られた化合物（ＩＶ）を酸化し、ヒドロキシアミンまたはその誘導体で処理することにより一般式（Ｖ）
【００１１】
【化１０】
【００１２】
（式中、Ｒ1 は前記定義のとおりである。）
で示される化合物［以下、これを化合物（Ｖ）と略記することがある。］を得、得られた化合物（Ｖ）を還元することを特徴とする一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１１】
【００１４】
（式中、Ｒ1 は前記定義のとおりである。）
で示されるＤ−マンノサミン誘導体［以下、これをＤ−マンノサミン誘導体（Ｉ）と略記することがある。］の製造方法および化合物（Ｖ）を提供することにより達成される。
【００１５】
本発明の製造方法において原料となる化合物（II）は、例えばヘテロサイクルズ（Heterocycles）、34巻、1935頁（1992年）に記載されている方法により合成することができる。
【００１６】
本発明の製造方法の各工程を詳細に説明する。
化合物（II）の水酸基を保護する際に用いられる水酸基の保護基（すなわちＲ2 が表す水酸基の保護基）としては、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基などのアルコキシアルキル基が用いられる。化合物（II）に、かかる水酸基の保護基を導入する工程は、化合物（II）を弱酸性条件下、対応するビニルエーテル類と反応させることにより行われる。ビニルエーテル類としては、具体的には、エチルビニルエーテル、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフランなどが使用される。また、弱酸性条件にするためには、酢酸などの有機カルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸とアミンの塩；塩化ピリジニウムなどの塩酸とアミンの塩などが用いられる。
【００１７】
水酸基の保護基が導入された化合物（II）を塩基で処理する反応は、水性アルカリ媒体中において行うことが良好な結果を与える。また、第３級ブタノールなどの水混和性の極性溶媒の存在下に実施することも可能である。かかる反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などが使用される。反応は、加熱下に行われることが好ましい。
【００１８】
化合物（III ）の水酸基を保護する際に用いられる水酸基の保護基（すなわちＲ1 が表す水酸基の保護基）としては、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などの置換基を有していてもよいベンジル基が用いられる。化合物（III ）にかかる水酸基の保護基を導入する工程は、化合物（III ）をアルカリ性条件下、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジル、塩化ｐ−ニトロベンジルなどのハロゲン化ｐ−ニトロベンジルと反応させることにより行われる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメチラート、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物などが使用される。
【００１９】
水酸基の保護基が導入された化合物（III ）のＲ2 で表される水酸基の保護基を除去する反応は、酸性条件下、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒中で行われる。酸としては、リン酸、塩酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；酢酸などの有機カルボン酸；酸性イオン交換樹脂などの固体酸が用いられる。
【００２０】
化合物（IV）を酸化する反応は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水メタンスルホン酸などの酸無水物；塩化アセチル、塩化メタンスルホン酸などの酸ハロゲン化物；塩化チオニルなどの存在下、ジメチルスルホキシドで行うのが好ましい。
【００２１】
次いで酸化された化合物（IV）から化合物（Ｖ）を得る工程において用いられるヒドロキシアミンの誘導体としては、ヒドロキシアミン塩酸塩、ヒドロキシアミン硫酸塩などのヒドロキシアミン塩が用いられる。かかる工程における反応は、ピリジン、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に行うことが好ましい。
【００２２】
化合物（Ｖ）からＤ−マンノサミン誘導体（Ｉ）を得る工程において用いられる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウム錯化合物；ボランなどが用いられる。
【００２３】
このようにして得られたＤ−マンノサミン誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられるのと同様の方法で行われる。例えば、反応混合物中の過剰の還元剤を処理した後、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、濾過することにより、または濾過した後必要に応じてカラムクロマトグラフィーなどで精製することにより行われる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例および参考例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２５】
参考例
１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピラノース（化合物（II））の合成
レボグルコセノン１．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に塩化セリウム７水和物５．５１ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム２１０．２ｍｇ（５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。室温でさらに２時間撹拌後、０℃で１規定塩酸水を加えた。反応物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。溶媒を減圧下に留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキサ−３−エノピラノース１．０１ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を得た（収率７９％）。
得られた１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキサ−３−エノピラノース１．９３ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸銀６．４０ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素４．６９ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）および酢酸３０ｍｌの混合物を１００℃で４．５時間加熱撹拌した。さらに酢酸銀１．０３ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ素０．７９ｇ（３．１１ｍｏｌ）を追加し、２時間加熱撹拌した。セライト上で濾過し、トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（２０ｍｌ）と炭酸カリウム１．０３ｇを加え、終夜撹拌後、セライト上で濾過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピラノース（化合物（II））１．３２ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を得た（収率６１％）。
【００２６】
実施例１−▲１▼
１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノースの合成
１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピラノース７０６ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１０ｍｌ）に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸およびエチルビニルエーテル０．７０ｍｌ（７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。トリエチルアミンで中和後、低沸点成分を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，６：３，４−ジアンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−タロピラノース９００ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）を得た（収率８５％）。
１，６：３，４−ジアンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−タロピラノース６８．３ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）、第３級ブタノール０．４ｍｌ、および１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）の混合液を７０℃で２日間加熱撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性値を有する１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース７３．２ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）を得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
5.42,5.39(each s,1H)、4.89(q,1H)、4.51(bd,1H) 、4.32(bd,1H) 、3.47-4.00(m,6H) 、1.40,1.38(each d,3H,J=5.28Hz) 、1.21(t,3H,J=7.10Hz)
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：
3408、2972、2894、1384、1121、1067、887 、788
［α］25 D （ｃ０．９８、クロロホルム）：
−５０．０°
【００２７】
実施例１−▲２▼
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノースの合成
１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース３１４．４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を、水素化ナトリウム１８１．２ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（２ｍｌ）に、０℃で添加後、１５分間撹拌した。反応液に沃化テトラブチルアンモニウム９１．９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、臭化ベンジル０．５０ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）を０℃で適下した。次いで室温で２時間撹拌し、メタノールを０℃で加えた後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩。水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース５３２．７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を得た（収率９６％）。
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース５３２．７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、およびメタノール（７ｍｌ）の混合液を０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミンで中和後、低沸点成分を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース４３８ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
7.25-7.41(m,10H)、5.35(s,1H)、4.4-4.6(m,5H) 、4.07(dd,1H,J=0.88 and 7.25Hz) 、3.62-3.78(m,3H) 、3.49(s,3H)
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：
3540、3026、2892、1453、1073、1028、759
［α］25 D （ｃ３．７９、クロロホルム）：
−５１．２°
【００２８】
実施例１−▲３▼
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロース オキシムの合成
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース４３４．１ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．０ｍｌ）、およびジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）の混合液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンを加え、低沸点成分を減圧下に留去することにより、１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロースの粗製物を得た。これにピリジン（５．０ｍｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩１５０．８ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性値を有する１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロース オキシム４３８．５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を得た（収率９７％）。
1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：8.65(bs,1H)、7.31(bs,1H)、6.54(s,1H)、4.60-4.68(m,3H)、4.50(d,1H,J=12.53Hz)、4.36(d,1H,J=11.88Hz)、4.17(d,1H,J=7.02Hz)、4.06(s,1H)、3.78(dd,1H,J=7.02Hz)、3.63(s,3H)
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：150.9、137.6、137.4、128.6、128.5、128.1、127.9、127.8、92.1、79.2、75.5、72.2、71.5、70.8、65.0
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：3372、2902、1494、1453、1106、1022、745、697［α］25 D（ｃ２．２８、クロロホルム）：−４５．１°
【００２９】
実施例１−▲４▼
２−アミノ−１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノースの合成
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロース オキシム４３８．５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）を水素化リチウムアルミニウム１１５．７ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０ｍｌ）に０℃で適下した。この混合物を室温で１．５時間撹拌後、０℃で酢酸エチルを添加し、セライトを通して濾過した。濾液から低沸点物を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性値を有する２−アミノ−１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノース３３１．７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を得た（収率７９％）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
7.31-7.36(m,10H)、5.33(s,1H)、4.46-4.64(m,5H) 、4.10(d,1H,J=6.77Hz) 、3.74(bd,1H,J=5.61Hz)、3.67(dd,1H,J=6.77Hz)、3.44(s,1H)、3.12(dd,1H,J=1.65 and 5.61Hz) 、2.97(bs,2H)
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
137.7 、128.6 、128.6 、128.1 、128.0 、127.9 、127.7 、102.9 、76.2、75.0、73.8、73.6、71.4、64.8、50.5
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：
3368、2892、1601、1453、1078、750 、699
［α］25 D （ｃ１．３５、クロロホルム）：
−３９．３°
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、Ｄ−マンノサミンの前駆体であるＤ−マンノサミン誘導体を、入手容易な原料を用いて、収率よく製造する方法が提供される。また、かかる製造に使用される中間体が提供される。
【産業上の利用分野】
本発明は、Ｄ−マンノサミンの前駆体であるＤ−マンノサミン誘導体の製造方法およびその中間体に関する。Ｄ−マンノサミンは、ノイラミン酸の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
Ｄ−マンノサミンおよびその誘導体は従来、（１）Ｄ−グルコサミン酸を異性化した後、還元する方法［ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Journal of Biological Chemistry ）、36巻、73頁（1918年）および同39巻、69頁（1919年）参照］、（２）Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを異性化した後、加水分解する方法［ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（Journal of American Chemical Society）、81巻、2403頁（1959年）参照］、（３）Ｄ−アラビノースをベンジルアミンの存在下、シアンと反応させ、次いで水素化する方法［ユスタス リービッヒ アナーレン デァ ヘミー（Justus Liebigs Annelen der Chemie ）、600 巻、115 頁（1956年）および同602 巻、217 頁（1957年）参照］が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記（１）および（３）の方法ではＤ−マンノサミンの収率が非常に低く、さらに（１）の方法においては原料が高価であるという問題点がある。また、（２）の方法は転化率が低く、後処理および精製の工程が煩雑で、効率よい方法とはいい難い。
しかして、本発明の１つの目的は、Ｄ−マンノサミンに容易に変換可能なＤ−マンノサミン誘導体を、入手容易な原料を用いて、収率よく製造する方法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、該Ｄ−マンノサミン誘導体を与える新規な合成中間体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、式（II）
【０００５】
【化７】
で示される化合物［以下、これを化合物（II）と略記することがある。］の水酸基を保護し、その水酸基を保護した化合物（II）を塩基で処理することにより一般式（III ）
【０００７】
【化８】
（式中、Ｒ2 はアルコキシアルキル基を表す。）で示される化合物［以下、これを化合物（ＩＩＩ）と略記することがある。］を得、得られた化合物（ＩＩＩ）の水酸基を保護したのちＲ2 で示される水酸基の保護基を除去することにより一般式（ＩＶ）
【０００９】
【化９】
（式中、Ｒ1 は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で示される化合物［以下、これを化合物（ＩＶ）と略記することがある。］を得、得られた化合物（ＩＶ）を酸化し、ヒドロキシアミンまたはその誘導体で処理することにより一般式（Ｖ）
【００１１】
【化１０】
（式中、Ｒ1 は前記定義のとおりである。）
で示される化合物［以下、これを化合物（Ｖ）と略記することがある。］を得、得られた化合物（Ｖ）を還元することを特徴とする一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１１】
（式中、Ｒ1 は前記定義のとおりである。）
で示されるＤ−マンノサミン誘導体［以下、これをＤ−マンノサミン誘導体（Ｉ）と略記することがある。］の製造方法および化合物（Ｖ）を提供することにより達成される。
【００１５】
本発明の製造方法において原料となる化合物（II）は、例えばヘテロサイクルズ（Heterocycles）、34巻、1935頁（1992年）に記載されている方法により合成することができる。
【００１６】
本発明の製造方法の各工程を詳細に説明する。
化合物（II）の水酸基を保護する際に用いられる水酸基の保護基（すなわちＲ2 が表す水酸基の保護基）としては、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基などのアルコキシアルキル基が用いられる。化合物（II）に、かかる水酸基の保護基を導入する工程は、化合物（II）を弱酸性条件下、対応するビニルエーテル類と反応させることにより行われる。ビニルエーテル類としては、具体的には、エチルビニルエーテル、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフランなどが使用される。また、弱酸性条件にするためには、酢酸などの有機カルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸とアミンの塩；塩化ピリジニウムなどの塩酸とアミンの塩などが用いられる。
【００１７】
水酸基の保護基が導入された化合物（II）を塩基で処理する反応は、水性アルカリ媒体中において行うことが良好な結果を与える。また、第３級ブタノールなどの水混和性の極性溶媒の存在下に実施することも可能である。かかる反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物などが使用される。反応は、加熱下に行われることが好ましい。
【００１８】
化合物（III ）の水酸基を保護する際に用いられる水酸基の保護基（すなわちＲ1 が表す水酸基の保護基）としては、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などの置換基を有していてもよいベンジル基が用いられる。化合物（III ）にかかる水酸基の保護基を導入する工程は、化合物（III ）をアルカリ性条件下、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジル、塩化ｐ−ニトロベンジルなどのハロゲン化ｐ−ニトロベンジルと反応させることにより行われる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメチラート、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物などが使用される。
【００１９】
水酸基の保護基が導入された化合物（III ）のＲ2 で表される水酸基の保護基を除去する反応は、酸性条件下、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒中で行われる。酸としては、リン酸、塩酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；酢酸などの有機カルボン酸；酸性イオン交換樹脂などの固体酸が用いられる。
【００２０】
化合物（IV）を酸化する反応は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水メタンスルホン酸などの酸無水物；塩化アセチル、塩化メタンスルホン酸などの酸ハロゲン化物；塩化チオニルなどの存在下、ジメチルスルホキシドで行うのが好ましい。
【００２１】
次いで酸化された化合物（IV）から化合物（Ｖ）を得る工程において用いられるヒドロキシアミンの誘導体としては、ヒドロキシアミン塩酸塩、ヒドロキシアミン硫酸塩などのヒドロキシアミン塩が用いられる。かかる工程における反応は、ピリジン、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に行うことが好ましい。
【００２２】
化合物（Ｖ）からＤ−マンノサミン誘導体（Ｉ）を得る工程において用いられる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウム錯化合物；ボランなどが用いられる。
【００２３】
このようにして得られたＤ−マンノサミン誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられるのと同様の方法で行われる。例えば、反応混合物中の過剰の還元剤を処理した後、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、濾過することにより、または濾過した後必要に応じてカラムクロマトグラフィーなどで精製することにより行われる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例および参考例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２５】
参考例
１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピラノース（化合物（II））の合成
レボグルコセノン１．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に塩化セリウム７水和物５．５１ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム２１０．２ｍｇ（５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。室温でさらに２時間撹拌後、０℃で１規定塩酸水を加えた。反応物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。溶媒を減圧下に留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキサ−３−エノピラノース１．０１ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を得た（収率７９％）。
得られた１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキサ−３−エノピラノース１．９３ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸銀６．４０ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素４．６９ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）および酢酸３０ｍｌの混合物を１００℃で４．５時間加熱撹拌した。さらに酢酸銀１．０３ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ素０．７９ｇ（３．１１ｍｏｌ）を追加し、２時間加熱撹拌した。セライト上で濾過し、トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（２０ｍｌ）と炭酸カリウム１．０３ｇを加え、終夜撹拌後、セライト上で濾過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピラノース（化合物（II））１．３２ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を得た（収率６１％）。
【００２６】
実施例１−▲１▼
１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノースの合成
１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピラノース７０６ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１０ｍｌ）に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸およびエチルビニルエーテル０．７０ｍｌ（７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。トリエチルアミンで中和後、低沸点成分を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，６：３，４−ジアンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−タロピラノース９００ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）を得た（収率８５％）。
１，６：３，４−ジアンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−タロピラノース６８．３ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）、第３級ブタノール０．４ｍｌ、および１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）の混合液を７０℃で２日間加熱撹拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性値を有する１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース７３．２ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）を得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
5.42,5.39(each s,1H)、4.89(q,1H)、4.51(bd,1H) 、4.32(bd,1H) 、3.47-4.00(m,6H) 、1.40,1.38(each d,3H,J=5.28Hz) 、1.21(t,3H,J=7.10Hz)
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：
3408、2972、2894、1384、1121、1067、887 、788
［α］25 D （ｃ０．９８、クロロホルム）：
−５０．０°
【００２７】
実施例１−▲２▼
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノースの合成
１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース３１４．４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を、水素化ナトリウム１８１．２ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（２ｍｌ）に、０℃で添加後、１５分間撹拌した。反応液に沃化テトラブチルアンモニウム９１．９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、臭化ベンジル０．５０ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）を０℃で適下した。次いで室温で２時間撹拌し、メタノールを０℃で加えた後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩。水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース５３２．７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を得た（収率９６％）。
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−β−Ｄ−マンノピラノース５３２．７ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、およびメタノール（７ｍｌ）の混合液を０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミンで中和後、低沸点成分を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース４３８ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
7.25-7.41(m,10H)、5.35(s,1H)、4.4-4.6(m,5H) 、4.07(dd,1H,J=0.88 and 7.25Hz) 、3.62-3.78(m,3H) 、3.49(s,3H)
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：
3540、3026、2892、1453、1073、1028、759
［α］25 D （ｃ３．７９、クロロホルム）：
−５１．２°
【００２８】
実施例１−▲３▼
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロース オキシムの合成
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース４３４．１ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．０ｍｌ）、およびジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）の混合液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンを加え、低沸点成分を減圧下に留去することにより、１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロースの粗製物を得た。これにピリジン（５．０ｍｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩１５０．８ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性値を有する１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロース オキシム４３８．５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を得た（収率９７％）。
1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：8.65(bs,1H)、7.31(bs,1H)、6.54(s,1H)、4.60-4.68(m,3H)、4.50(d,1H,J=12.53Hz)、4.36(d,1H,J=11.88Hz)、4.17(d,1H,J=7.02Hz)、4.06(s,1H)、3.78(dd,1H,J=7.02Hz)、3.63(s,3H)
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：150.9、137.6、137.4、128.6、128.5、128.1、127.9、127.8、92.1、79.2、75.5、72.2、71.5、70.8、65.0
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：3372、2902、1494、1453、1106、1022、745、697［α］25 D（ｃ２．２８、クロロホルム）：−４５．１°
【００２９】
実施例１−▲４▼
２−アミノ−１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノースの合成
１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−マンノピラノース−２−ウロース オキシム４３８．５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）を水素化リチウムアルミニウム１１５．７ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１．０ｍｌ）に０℃で適下した。この混合物を室温で１．５時間撹拌後、０℃で酢酸エチルを添加し、セライトを通して濾過した。濾液から低沸点物を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性値を有する２−アミノ−１，６−アンヒドロ−３，４−ビス−Ｏ−（フェニルメチル）−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノース３３１．７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を得た（収率７９％）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
7.31-7.36(m,10H)、5.33(s,1H)、4.46-4.64(m,5H) 、4.10(d,1H,J=6.77Hz) 、3.74(bd,1H,J=5.61Hz)、3.67(dd,1H,J=6.77Hz)、3.44(s,1H)、3.12(dd,1H,J=1.65 and 5.61Hz) 、2.97(bs,2H)
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ、重クロロホルム、δ、ｐｐｍ）：
137.7 、128.6 、128.6 、128.1 、128.0 、127.9 、127.7 、102.9 、76.2、75.0、73.8、73.6、71.4、64.8、50.5
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：
3368、2892、1601、1453、1078、750 、699
［α］25 D （ｃ１．３５、クロロホルム）：
−３９．３°
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、Ｄ−マンノサミンの前駆体であるＤ−マンノサミン誘導体を、入手容易な原料を用いて、収率よく製造する方法が提供される。また、かかる製造に使用される中間体が提供される。
Claims (2)
- 式（ＩＩ）
- 一般式（Ｖ）
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