FI85375C - Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85375C FI85375C FI861952A FI861952A FI85375C FI 85375 C FI85375 C FI 85375C FI 861952 A FI861952 A FI 861952A FI 861952 A FI861952 A FI 861952A FI 85375 C FI85375 C FI 85375C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- derivative
- mixture
- ch3o
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- BQGJXFQCMYJENQ-HLAWJBBLSA-N ac1l4aa8 Chemical compound C12=CC=CC=C2N2[C@](O)(C(=O)OC)C[C@@]3(CC)[C@H]4C2=C1CCN4CC=C3 BQGJXFQCMYJENQ-HLAWJBBLSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- BQGJXFQCMYJENQ-GIVPXCGWSA-N 14,15-dehydrovincamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N2[C@@](O)(C(=O)OC)C[C@@]3(CC)[C@H]4C2=C1CCN4CC=C3 BQGJXFQCMYJENQ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims description 5
- BQGJXFQCMYJENQ-UHFFFAOYSA-N 14-epi-Delta17-vincamine Natural products C12=CC=CC=C2N2C(O)(C(=O)OC)CC3(CC)C4C2=C1CCN4CC=C3 BQGJXFQCMYJENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYHPNRMBGSEPHR-DGPALRBDSA-N ac1l5axb Chemical compound C([C@]([C@@H]12)(C=3)CC)CCN2CCC(C2=CC=CC=C22)=C1N2C=3COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 VYHPNRMBGSEPHR-DGPALRBDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940075933 dithionate Drugs 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UBMZWLVNPSTIOH-UHFFFAOYSA-N CO.[Se] Chemical compound CO.[Se] UBMZWLVNPSTIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 85375
Uusi menetelmä apovinkaminolijohdannaisen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä apovinkaminoli-5 johdannaisen valmistamiseksi. Lähemmin määriteltynä keksin nön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) mukaisen
CH3O
10 )-\ (i) cnsO-^-j-o-^ |2H5 CH30' 0 15 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaatin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavassa (I) ja kaikissa muissa kaavoissa katkoviiva osoittaa substituentin olevan α-asemassa, nuoli osoittaa substituentinolevan β-asemassa ja aaltoviiva osoittaa, 20 ettei substituentin stereokemiallista asemaa ole määritelty.
Esimerkiksi GB-patenttijulkaisusta 2 094 297 on tunnettua, että kaavan (I) mukainen 17,18-dehydroapovinkaminoli-31,4',51-trimetoksibentsoaatti ehkäisee fosfodieste-raasi-entsyymin aktiivisuutta ja on siten sopiva psoriaasik- 25 sen käsittelyyn. Mainitun GB-patenttijulkaisun mukaan yhdis- - te valmistettiin käyttäen lähtöaineena kaavan (Ha) mukaista 30 CDcijCIln H0"^k^T^ (1Ia) ? 3S ^ k 2 85375 1 7,18-dehydrovinkamiinia tai kaavan (Hb) mukaista .....
H3C00C 1 c2h5 10 17,18-dehydroepivinkamiinia tai näiden seosta. Tunnettuja kaavojen (Ha) tai (Hb) mukaisia lähtöaineita tai niiden seosta käsiteltiin sopivalla dehydratointiaineella, jolloin saatiin 17,18-dehydroapovinkamiini, joka sitten muutettiin 17,18-dehydroapovinkaminoliksi käsittelemällä selektiivisel-15 lä pelkistimellä. Saatu tuote asyloitiin 3,4,5-trimetoksi-bentsoehapolla tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Esimerkkien mukaan dehydratointi suoritettiin kloro-formiliuoksessa muurahaishapon ja asetyylikloridin avulla, 20 pelkistys suoritettiin 1itiumaluminiumhydridillä dietyyli- eetterissä ja asylointi suoritettiin trimetoksibentsoyyliklo-ridilla bentseeniliuoksessa.
Hakija on kokeissa havainnut edellä olevassa menetel-·; mässä seuraavat epäkohdat: : 25 1) Kun GB-patenttijulkaiaun 2 094 297 esimerkin 1 mukaisesti tai muissa alalla tunnetuissa analogisten yhdisteiden dehydratointiolosuhteissa valmistetaan 17,18-dehydro-apovinkamiinihappoa, kaavojen (Ha) ja (Hb) mukaisten yhdisteiden hydroksyyliryhmää ei voida täysin poistaa, ja reaktiol-30 la saadussa tuotteessa on epäpuhtautena lähtöaineena käytettyä hydroksiyhdistettä.
2) Asylointi suoritetaan käyttäen suurta ylimäärää asylointlainetta, joka on vaikeasti poistettavissa reaktio-: seoksesta. Asylointiaine saattaa erottua yhdessä tuotteen 35 kanssa kiteisessä muodossa siten lisäten tuotteen epäpuhtaus- sisältöä.
3 85375 3) Useampivaiheisen synteesin kuluessa käyttäen lähtöaineina kaavojen (Ha) ja (Hb) mukaisia yhdisteitä eristetään kaksi välituotetta. Tämä useampikertainen eristäminen alentaa lopputuotteen saantoa. Koska nämä välituotteet ovat 5 helposti kiteytyviä yhdisteitä, ne reaktioseokseen jätettyinä saattavat kiteytyä yhdessä lopputuotteen kanssa, so. seu-raavat lopputuotetta lisäepäpuhtauksina. Toisena kahden välituotteen eristämiseen liittyvänä haittana on välituotteiden kuivaamisesta johtuva valmistusajan piteneminen.
10 Keksinnön tarkoituksena on esittää yksinkertainen ja nopea menetelmä, jossa vältetään edelläolevat epäkohdat.
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan erinomaisella saannolla ja erittäin puhtaana lähtien kaavan (Ha) ja/tai (Hb) mukaisesta yhdisteestä uusien 15 välituotteiden välityksellä, joita välituotteita edullisesti ei eristetä.
Siten keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan(I) mukaisen 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',41,51-trimetoksibent-soaatin valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomais-20 ta, että a) kaavan (ila) mukainen 1 17,18-dehydrovinkamiini ja/tai kaavan (ITb) mukainen 4 85375 Οζίφ, HO,Jr T ^ iIIb* 5 Hacooc^i^ C2H5 17,18-dehydroepivinkamiini saatetaan reagoimaan kompleksisen metallihydridin kanssa, saatu kaavan (III) mukainen 10 HO—CHj |2n5 20 hydroksivinkaminolijohdannainen asyloidaan selektiivisesti 3,4,5-trimetoksibentsoehapolla tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella, mahdollisesti katalysaattorin ja/tai happoa sitovan aineen läsnä ollessa, saatua laavan (IV) mukaista 25 CH=Vx ϊ&Φί 3° (rv>
CtfjO'"5 0 5 85375 asyloitua hydroksyyli johchnna is ta käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnä ollessa, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi; tai 5 b) kaavan (III) mukainen hydroksivinkaminolijohdannai nen asyloidaan selektiivisesti 3,4,5-trimetoksibentsoehapol-la tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella, mahdollisesti katalysaattorin ja/tai happoa sitovan aineen läsnä ollessa, saatua kaavan (IV) mukaista asyloitua hydroksyyli-10 johdannaista käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnä ollessa ja kaavan(I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi; tai c) kaavan (IV) mukaista asyloitua hydroksyylijohdannaista käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnä ol-15 lessa, ja kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina samoin kuin GB-patenttijulkaisussa 2 094 297 kaavan (Ha) tai (Hb) mukaista yhdistettä tai niiden seosta. 20 Kompleksisena metallihydridinä käytetään yleensä alkalimetallihydridejä, edullisesti litiumaluminiumhydridiä. Pelkistys suoritetaan liuottimessa, edullisesti syklisessä eetterissä tai tolueenissa tai näiden seoksessa. Asylointiin : pystyvänä 3,4,5-trimetoksibentsoehapon johdannaisena voi- : 25 daan käyttää itse happoa tai vastaavaa happokloridia tai happoanhydridi. Tyypillisiä katalysaattoreita ovat esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiini, 4-pyrrolidinopyridiini ja muut pyridiinijohdannaiset, ja happoa sitovana aineena voidaan käyttää esimerkiksi trietyyliamiinia, pyridiiniä tai muita 30 aikalisiä aineita.
Keksinnön edullisen toteutustavan mukaan kaavan (Ha) tai (Hb) mukainen yhdiste tai niiden seos pelkistetään litium-aluminiumhydridillä tolueenin ja tetrahydrofuraanin seoksessa, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen uusi yhdiste. Tämän 35 jälkeen edellä olevan yhdisteen hydroksimetyyliryhmän pri maarinen hydroksyyliryhmä asyloidaan selektiivisesti ekviva- 85375 lenttisella määrällä asylointiainetta (esim. trimetoksibentso-yylikloridi) katalysaattorin, edullisesti 4-dimetyyliaminopy-ridiinin läsnä ollessa. Selektiivinen asylointi perustuu ter-tiäärisen ja primaarisen alkoholin erilaiseen reaktiviisuu-5 teen ja reaktiossa saadaan kaavan (IV) mukaista uutta yhdistettä, joka sitten muutetaan kaavan (I) mukaiseksi 17,18-dehydroapovinkaminolitrimetoksibentsoaatiksi poistamalla muurahaishapon ja asetyylikloridin avulla yksi mooli vettä.
Haluttaessa saatu tuote voidaan muuttaa happoadditio-10 suolaksi. Edullisia epäorgaanisia happoadditiosuoloja ovat esim. hydrokloridit, sulfaatti- ja fosfaattisuolat. Edullisia orgaanisia happoadditiousoloja ovat esim. vetytartraatti-, sukkinaatti-, sitraatti- ja askorbaattisuolat. Suoloja valmistetaan lisäämällä happokomponentin alkoholi-, eetteri-15 tai asetoniliuosta kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen. Suolojen valmistus suoritetaan pH-arvossa 3-6.
Keksinnön mukaisen menetelmän pääasiallisena etuna on, ettei välituotteita tarvitse ennen seuraavaa reaktiovai-hetta eristää, vaan ainoastaan reaktanttien ylimäärä poiste-20 taan uuttamalla tai suodattamalla, jotta vältettäisiin niiden hajoaminen tuotteen eristämisen yhteydessä suoritetussa kuumennuskäsittelyssä. Synteesin lopussa tuote voidaan erottaa heikosti kiteytyvistä sivutuotteista hyvällä saannolla ja erittäin puhtaana.
25 Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan lähemmin seu- raavissa esimerkeissä, jotka eivät millään lailla rajoita keksinnön suojapiiriä.
Esimerkki 1 A) 17,18-dehydrovinkamiinin ja 17,18-dehydroepivinka-30 miinin seosta (100,0 g) suspendoitiin 435,0 g:aan (500 ml) tolueenia, ja reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen. Sitten reaktioseokseen lisättiin 15,0 g litiumalumininiumhydridiä ja sen jälkeen 10 minuutin kuluessa 88,7 g (100 ml) vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos kuumen-35 nettiin 60-70°C:seen. Reaktio oli päättynyt 0,5-1 tunnin kuluttua /Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatogra- 7 85375 fialla (tic) silikageelillä käyttäen bentseeni-metanoliseos-ta 3 :1_7· Sitten reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin samalla voimakkaasti sekoittaen 50,0 g (50 ml) vettä 20 minuutin kuluessa. Saatuun seokseen lisättiin sit-5 ten 1320 g (1000 ml) dikloorimetaania ja 75,0 h vedetöntä natriumsulfaattia. Saostunut aluminiumhydroksidi ja natrium-sulfaatti suodatettiin pois ja pestiin 1 annoksella (100 ml = 132 g) dikloorimetaania. Saatu dikloorimetaaniliuos sisälsi 95 %:n saannolla 17,18-dehydro-14-hydroksivinkaminolia.
10 B) Vaiheessa A) saatuun liuokseen lisättiin 1,0 g dimetyyliaminopyridiiniä ja 27,2 g (36 ml) trietyyliamiinia ja sitten tipoittain trimetoksibentsoyylikloridia (1 mooli-ekvivalenttia) liuos 924,0 g:ssa (700 ml) dikloorimetaania. Lisäysaika 1 h.
15 Reaktiokulkua seurattiin tlc:llä silikageelillä käyt täen bentseenimetanoliseosta 3:1. Reaktio oli täydellinen 2,5 tunnin kuluttua.
Reaktioseos pestiin sitten 2-%:isella NaOH-vesiliuok-sella (2 x 1000 ml) ja sen jälkeen vedellä (2 x 1000 ml),ja 20 orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Natrium- sulfaatti suodatettiin pois. 17,18-dehydro-14-hydroksivinka-minoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaatin saanto dikloorime-taaniliuoksella oli 83,5 %.
C) Vaiheessa B) saatuun liuokseen lisättiin huoneen 25 lämpötilassa 183,0 g (150 ml) vedetöntä muurahaishappoa ja 347 g (250 ml) asetyylikloridia. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vielä 69,4 g (50 ml) asetyylikloridia.
Reaktionkulkua seurattiin tlcrllä (silikageeli, bent-30 seeni-metanoliseos 3:1). Reaktion päätyttyä (kaikkiaan noin 6 h) reaktioseokseen lisättiin 500 ml vettä, minkä jälkeen pH-arvo säädettiin väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella 8:ksi koko ajan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin 660 g:11a (500 ml) 35 dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatettiin s 85375 pois, suodos haihdutettiin vakuumissa korkeintaan 60°C:n lämpötilassa, jolloin liuotin tislauksen aikana vaihdettiin vedettömäksi etanoliksi. Lopullinen tilavuus oli noin 150-200 ml. Saatu suspensio sai seistä 0-5°C.ssa 12 h. Kiteet 5 suodatettiin, pestiin kylmällä etanolilla (2 x 100 ml) ja kuivattiin (valolta suojattuna korkeintaan 50°C:n lämpötila).
Saatiin 114,1 g 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetok- sibentsoaattia.
Saanto: 80,3 %
10 Sp. 142-143°C
loj = +26,5° (c = 1 , kloroformi) UV-spektri (EtOH λ :261, 303, 314 nm max ^ IR-spektri (KBr v (cm ): c max 15 1722 (>C=0) 1650 (>C=C<) L59L1 , " (^r -runko)
150*1 J
20 1215 ( Ajt-O-C ) 1128 (C-O-C) 865 [Ar(lH)] 25 7*+3 [ Ar (*+H) ] NMR-spektri (CDCL^) (ppm): 1,0*+ (t) H-21 30 1,78 (q) H-20 2, *+5-3.60 (m) H-5, 6, L9 3.73 (s) 0-CILj (3’ ,5’ ) 3.85 (s) 0-CH^ (*+» ) 35 3L (s) H-3 9 85375 5,20 (s) H-L5 5,34 (d) H-17 5,37; 5,48 (d) 0-Cll2- 5,53 (m) H-L8 5 7,00-7,65 (m) H-9,10,LL,L2 7 1 2 L (s) H-2’ , 6 ’ Välituotteiden fysikaaliset tunnusluvut: 10 A) 17,18-dehydro-14-hydroksivinkaminoli UV-spektri . (EtOH) λ (nm): 230, 282, 290 IR-spektri (KBr) \J (cm_L): 338Ο (Oil), L653 (C=C), 1105 [C-O (II) J , 1038 [C-O(ll)], 15 74 1 [Ar (4 H) ] LH-NMR-spektri (CDCI^) <f (ppm): 1,01 (t) H-21 1,64; 1.9L (m) H-20
20 , X
2,23 (d) H-15 (ax) ·: 2,42 (d) H-15(eq) : 2,45-3.50 (m) H-5, 6, 19
- ^ 25 2,75 (br*) 0-H
. .·. 3,98 (s) H-3 : 5 f 60 (m) H-18 5,72 (d) H-17 30 7,0-7-63 (m) H-9, 10, 11, 12.
10 85375 B) 17/18-dehydro-14-hydroksivinkaminoli-3' , 4'Λ 5'-tri-metoksibentsoaatti UV-spektri (EtOH) (an) : 273 5 IR-spektri (KBr) v (cm"'') : c max v ' 3524 OH 1718 (>C=0 ) 1.653 (>C=C<)
10 1221 Ar-O-C
1128 C-O-C 1107 C-O(H) 865 Ar (1H) 15 741 Ar ( 4ll) '“II-NMR-spektri (CDCl·^) «Γ" (ppm): 1.01 (t) 11-21
1,6 (br*) OH
20 1,63; 1,93 (m) H-20 2»31 (d) II-15( ax) . . 2,41 (d) H-15(eq) '.·! 2,45-3,5 (m) H-5, 6, 19 : 25 3,75 (s) 0-CH3 (3’,5’) 3,85 (s) 0-CH3 (4') 3,99 (s) H-3 4,9; 5,0 (d) 0-CH2 ...: 30 5,62 (m) H-18 T: 5,75 (d) H-17 7.01 (s) H-2’,6* 7,0-7,7 (m) H-9,10,11,12 ...: 35 br : leveä ja raskaalla vedellä vaihdettavissa 11 85375
Esimerkki 2
Noudatettiin esimerkin 1 menetelmää muuten paitsi, että vaiheessa C) saatu 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaatti liuotettiin 250 ml:aan 5 etanolia ja liuokseen lisättiin D-viinihappoa kunnes tartraattisuola oli täydellisesti saostunut. Sp. 110-112°C (hajoaa).
Analyysi ¢34^0^2 ( 650 ):
Laskettu: N = 4,3 % 10 Saatu: N = 4,24 % UV-spektri 3max (nm): 209, 251, 304, 315
Esimerkki 3 10 kg 17,18-dehydrovinkamiiniseosta (josta 90 % on 17,18-dehydrovinkamiinia ja 9,2 % 17,18-dehydroepivinka-15 miinia) suspendoitiin 43,5 kg:aan tolueenia ja reaktio-seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Sen jälkeen sekoituksen alaiseen reaktioseokseen lisättiin pienissä erissä 1,5 kg litiumaluminiumhydridiä ja sitten 8,8 kg (10 1) tetrahyd-rofuraania pitäen samalla lämpötila alle 10 °C:ssa. Li-20 säyksen päätyttyä reaktioseos kuumennettiin 60 - 65 °C:seen ja sitä sekoitettiin samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin 5 kg vettä samalla voimakkaasti sekoittaen ja pitämällä lämpötila alle 10 °C:ssa. Lisäyksen päätyttyä li-25 sättiin 7,5 kg kuivaa natriumsulfaattia ja 10 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 132 kg di-kloorimetaania. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Sitten saostunut aluminiumhydroksidi ja natriumsulfaatti suodatettiin pois ja pestiin kahdella 20 ml:n annoksella 30 dikloorimetaania. Saadusta suodoksesta tislattiin pois 60 1 liuotinseosta ilmakehän paineessa.
Liuokseen, josta vesi oli poistettu tislaamalla, lisättiin 3 kg trietyyliamiinia, reaktioseos kuumennettiin 40 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoit-35 tain 45 minuutin kuluessa 1,05 molaarinen ekvivalentti- 12 *5375 määrä trimetoksibentsoyylikloridia (laskettuna aktiivisen aineen määrästä) liuotettuna 92,4 kg:aan dikloorimetaa-nia. Reaktioseosta sekoitettiin 40 °C:ssa. Reaktion mentyä loppuun (2 - 2,5 tunnin kuluttua) seokseen sekoitet-5 tiin 2 x 100 1 2 % natriumhydroksidia, sitten 2 x 100 1 vettä, sen jälkeen vesipitoisesta faasista poistettiin vesi tislaamalla ilmakehän paineessa. Liuokseen, josta oli poistettu vesi, lisättiin 18,3 kg (15 1) kuivaa muurahaishappoa ja 34,7 kg asetyylikloridia, seosta sekoi-10 tettiin kaksi tuntia 40 °C:ssa, sen jälkeen siihen lisättiin vielä 0,69 kg asetyylikloridia. Reaktion mentyä loppuun seokseen lisättiin 50 1 vettä, sitten sen pH säädettiin arvoon 8-8,5 ammoniumhydroksidilla samalla jatkuvasti sekoittaen ja jäähdyttäen (lämpötilan pitämiseksi 15 alle 30 °C:ssa). Erotettu vesipitoinen faasi uutettiin 66 kg :11a dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen faasi sekoitettiin 100 l:aan vettä, faasit erotettiin, minkä jälkeen orgaanisen faasiin lisättiin 7 kg kuivaa natriumsul-faattia, 10 kg aluminiumoksidia ja 1 kg hiiltä. Seosta 20 sekoitettiin 15 minuuttia, sen jälkeen natriumsulfaatti ja selkeytysaineet suodatettiin pois, seos pestiin 2 x 26 kg:11a dikloorimetaania, suodos väkevöitiin vakuumissa 60 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin vaihdettiin etanoliksi tislaamalla liuotin pois ja samalla imemällä seokseen 3 x 16 25 kg etanolia (lopputilavuus seoksessa 25 - 30 1). Saadun kidesuspension annettiin seistä 0-5 °C:ssa 12 tuntia, minkä jälkeen kiteet suodatettiin pois ja pestiin 2 x 10 1:11a kylmää (0 - 5 °C) etanolia. Kiteet kuivattiin (valolta suojattuina, korkeintaan 50 °C:een lämpötilassa).
30 Saatiin 12,28 kg 17,18-dehydroapovinkaminol-3',4',5'-tri-metoksibentsoaattia.
Saanto: 86,45 %
Sp. 142,5 - 143 °C E a] d° = +26,5° (c = 1, kloroformi) 35 Tuotteen puhtaus 99,8 % (preparatiivinen ohutkerroskroma-tografia) 13 d5375
Esimerkki 4
Noudatettiin esimerkin 3 menetelmää muuten paitsi, että asylointi suoritettiin dikloorimetaaniliuoksella, jossa oli 1,5 molaarinen ekvivalenttinen määrä trimetok-5 sibentsoehappoa 1,05 molaarisen ekvivalenttisen määrän trimetoksibentsoyylikloridia sijasta, samalla jatkuvasti tislaamalla pois syntyvää vettä. Saatiin 12,35 kg tuotetta.
Saanto 86,9 %.
Claims (6)
14 β 5 3 7 5 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen cha !i)
10 CHaO-pnc-o-cH, §2H5 CH30 0 17.18- dehydroapovinkaminoli-3', 4', 5 '-trimetoksibentsoaa-15 tin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (Ha) mukainen 20 (ιιλ) h3C00/ |2h5 25 17.18- dehydrovinkamiini ja/tai kaavan (Hb) mukainen Ο^ϊϊί H0""^AJ (=>» ^C00c IjH5 1 17,18-dehydroepivinkamiini saatetaan reagoimaan komplek sisen metallihydridin kanssa, joka on litiumaluminiumhyd- is ><5375 ridi, ja että reaktio suoritetaan tetrahydrofuraanin ja tolueenin seoksessa, saatu kaavan (III) mukainen (III) H°-^f J HO-CH2 C2H5 10 hydroksivinkaminolijohdannainen asyloidaan selektiivisesti 3,4,5-trimetoksibentsoehapolla tai sen asylointiin pystyvällä johdannaisella, kun läsnä on mahdollisesti ka-15 talysaattori, joka on dimetyyliaminopyridiini, ja happoa sitova aine, joka on trietyyliamiini, saatua kaavan (IV) mukaista 20 CH3(L 'Ί (iv) CH30-^_^_o_CH2 I a+jcr o 2Hs 25 asyloitua hydroksyylijohdannaista käsitellään muurahaishapolla happokloridin läsnäollessa, joka on asetyyliklo-ridi, ja 30 saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. i6 8 5 3 75 Paterrtkrav Förfarande för framställning av 17,18-dehydroapo-vinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat med formeln (I) 5 CH3O
10 CH3O—\Cj)—C—0—Chb I (1) P-' !l c2h5 CH3O 0 15 och syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man omsätter en 17,18-dehydrovinkamin med formeln (Ha) Og0»s H3C00/ I (IIa) c2H5 25 och/eller en 17,18-dehydroepivinkamin med formeln (Hb) Oga HO», I T I dib) H3COOC 1
35 C2H5 II i7 8 5 3 75 med en komplex metallhydrid som är litiumaluminiumhydrid och att reaktionen utförs i en blandning av tetrahydrofu-ran och toluen, acylerar det erhällna hydroxivinkaminolderivatet 5 med formeln (III) CP0L,
10. J (Hi) HO-CHj |2h5 15 selektivt med 3,4,5-trimetoxibensoesyra eller med ett de-rivat därav med acyleringsförmäga, eventuellt i närvaro av en katalysator som är dimetylaminopyridin och ett sy-rablndande medel som är trietylamin, behandlar det erhällna acylerade hydroxylderivatet 20 med formeln (IV) chso ΟζΧίΧ <iv)
25 CH3CL _ 1 J °<r~T£ c1+30^ 0 1 med myrsyra i närvaro av en syraklorid som är acetylklo-rid, och isolerar den erhällna föreningen med formeln (I) och, ifall önskvärt, omvandlar den till ett syra-additionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU175885 | 1985-05-10 | ||
| HU851758A HU192932B (en) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | Process for producing apovincaminol derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861952A0 FI861952A0 (fi) | 1986-05-09 |
| FI861952A7 FI861952A7 (fi) | 1986-11-11 |
| FI85375B FI85375B (fi) | 1991-12-31 |
| FI85375C true FI85375C (fi) | 1992-04-10 |
Family
ID=10956041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861952A FI85375C (fi) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758666A (fi) |
| KR (1) | KR860009013A (fi) |
| CN (1) | CN1014520B (fi) |
| AT (1) | AT394720B (fi) |
| CS (1) | CS257792B2 (fi) |
| DK (1) | DK215386A (fi) |
| ES (1) | ES8900139A1 (fi) |
| FI (1) | FI85375C (fi) |
| HU (1) | HU192932B (fi) |
| PL (1) | PL146325B1 (fi) |
| PT (1) | PT82559B (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU183323B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof |
-
1985
- 1985-05-10 HU HU851758A patent/HU192932B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-08 CS CS863390A patent/CS257792B2/cs unknown
- 1986-05-09 KR KR1019860003632A patent/KR860009013A/ko not_active Ceased
- 1986-05-09 US US06/861,550 patent/US4758666A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-09 DK DK215386A patent/DK215386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-09 FI FI861952A patent/FI85375C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 ES ES554806A patent/ES8900139A1/es not_active Expired
- 1986-05-09 CN CN86103220A patent/CN1014520B/zh not_active Expired
- 1986-05-09 PT PT82559A patent/PT82559B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 PL PL1986259414A patent/PL146325B1/pl unknown
- 1986-05-09 AT AT0124386A patent/AT394720B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT40122A (en) | 1986-11-28 |
| AT394720B (de) | 1992-06-10 |
| PT82559A (en) | 1986-06-01 |
| FI861952A7 (fi) | 1986-11-11 |
| CN1014520B (zh) | 1991-10-30 |
| HU192932B (en) | 1987-08-28 |
| ATA124386A (de) | 1991-11-15 |
| PT82559B (pt) | 1988-03-03 |
| CS257792B2 (en) | 1988-06-15 |
| CS339086A2 (en) | 1987-11-12 |
| CN86103220A (zh) | 1987-11-18 |
| DK215386A (da) | 1986-11-11 |
| FI861952A0 (fi) | 1986-05-09 |
| PL146325B1 (en) | 1989-01-31 |
| KR860009013A (ko) | 1986-12-19 |
| FI85375B (fi) | 1991-12-31 |
| ES8900139A1 (es) | 1989-02-01 |
| DK215386D0 (da) | 1986-05-09 |
| ES554806A0 (es) | 1989-02-01 |
| US4758666A (en) | 1988-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71942C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4'- demetyl-epipodofyllotoxin- -d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vid foerfarandet. | |
| US5466833A (en) | Process for the preparation of 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropyl ester | |
| HU196198B (en) | Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes | |
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| DE3415035A1 (de) | Verfahren zur stereospezifischen herstellung von diltiazemhydrochlorid | |
| EP1384707B1 (en) | 4-Nitroxybutylester of naproxene | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| EP0688782B1 (en) | Stereoselective process for preparing protected 2',2'-difluorolactonen | |
| US4403096A (en) | Optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| EP0819112B1 (en) | Oxidative process for preparing narwedine derivatives | |
| FI85375C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
| US4515977A (en) | Process for preparing optically active [S]-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof | |
| US4158012A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| FI88292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| US4170596A (en) | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters | |
| Becker et al. | Nucleophilic addition of amines to benzo-substituted oxetenes. Formation of 6-amino-2, 4-cyclohexadienones and their ring expansion | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| CA1273932A (en) | Process for production of dihydropyridine compound or salts thereof | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| CH655716A5 (fr) | Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation. | |
| EP0916657B9 (en) | 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity | |
| FI78075C (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol. | |
| JPH05294922A (ja) | 新規なフェネチルアルコール及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |