Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3', 4', 5'-trimetoksy-benzoesanu 17,18- dehydro-apowinkaminolu o wzorze 1 i jego kwasowych soli addycyjnych.Wewzorze 1 i we wszystkich innych wzorach linie kreskowane wskazuja, ze podstawnikjest w polozeniu a, strzalka wskazuje, ze podstawnik jest w polozeniu fi9 a linia falista wskazuje, ze przestrzenne polozenie podstawnika nie jest okreslone.Wiadomo, na przyklad z brytyjskiego z opisu patentowego nr 2 094 297, ze 3', 4', 5'-trimetoksy- benzoesan 17,18-dehydro-apowinkaminolu o wzorze 1 hamuje aktywnosc enzymatyczna fosfodie- sterazy i dzieki temujest przydatny do leczenia luszczycy.Wedlugtego opisu patentowego zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie z 17,18-dehydro-winkaminy o wzorze 2a lub 17,18-dehydro-epiwinka- miny o wzorze 2b albo z ich mieszaniny. Znane zwiazki wyjsciowe o wzorze 2a lub 2b albo ich mieszanine zadaje sie odpowiednim srodkiem odwadniajacym w celu otrzymania 17,18-dehydro- apowinkaminy, która przeksztalca sie nastepnie w 17,18-dehydro-apowinkaminol dzialaniem T selektywnego srodka redukujacego. Otrzymany produkt acyluje sie kwasem 3,4,5-trimelÓksy- benzoesowym albo jego pochodna zdolna do acylowania i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1.Wedlug przykladów odwodnienie przeprowadza sie w roztworze chloroformowym, w obec¬ nosci kwasu mrówkowego i chlorku acetylu, redukcje przeprowadza sie wodorkiem litowoglino- wym w eterze etylowym, natomiast acylowanie przeprowadza sie chlorkiem trimetoksy-benzoilu w roztworze benzenowym.Stwierdzono doswiadczalnie, ze wykonywanie tego procesu ma nastepujace wady: 1) Jezeli kwas 17,18-dehydro-apowinkaminowy wytwarza sie wedlug przykladu 1 opisu paten¬ towego nr 2 094 297 lub w innych znanych warunkach odwadniania analogicznych zwiazków, to grupa hydroksylowa zwiazków o wzorach 2a i 2b nie moze byc calkowicie usunieta, wiec punkt otrzymany w wyniku reakcji jest zanieczyszczony wyjsciowym zwiazkiem hydroksylowym.2 146 325 2) Acylowanie prowadzi sie duzym nadmiarem srodka acylujacego, który jest trudny do usuniecia z mieszaniny reakcyjnej. Nadmiar srodka acylujacego moze wydzielic sie razem z produktem w postaci krystalicznej, powodujac wzrost zawartosci zanieczyszczen w produkcie. 3) W toku wieloetapowego procesu syntezy z wyjsciowych zwiazków o wzorach 2a i 2b wyodrebnia sie dwa zwiazki posrednie. Wyodrebnianie zwiazków posrednich powoduje spadek wydajnosci produktu koncowego. Poniewaz zwiazki posrednie latwo krystalizuja, to jezeli pozo¬ stana w mieszaninie reakcyjnej, moga wykrystalizowac razem z produktem koncowym, stanowiac jego dalsze zanieczyszczenie. Inna wada wyodrebniania dwóch zwiazków przejsciowych jest prze¬ dluzenie czasu wytwarzania o czas suszenia wyodrebnionych zwiazków posrednich.Celem wynalazku bylo opracowanie prostego i szybkiego sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze 1, który nie mialby wymienionych wyzej wad.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania 3', 4', 5'-trimetoksy-benzoesanu 17,18-dehydro- apowinkaminolu o wzorze 1 polega na zadaniu acylowanej pochodnej hydroksylowej o wzorze 4 kwasem mrówkowym w obecnosci chlorku kwasowego i wyodrebnieniu produktu o wzorze 1, który ewentualnie przeksztaca sie w kwasowa sól addycyjna.Zwiazek wyjsciowy stosowany w sposobie wedlug wynalazku o wzorze 4 wytwarza sie albo z pojedynczych, znanych zwiazków 17,18-dehydrowinkaminy o wzorze 2a i 17,18-dehydro- epiwinkaminy o wzorze 2b albo z ich mieszaniny przez poddanie reakcji z kompleksowym wodor¬ kiem metalu. W wyniku reakcji otrzymuje sie pochodna hydroksywinkaminolu o wzorze 3, która acyluje sie selektywnie kwasem 3,4,5-trimetoksy-benzoesowym lub jego pochodna zdolna do acylowania, ewentualnie w obecnosci katalizatora i/lub srodka wiazacego kwas.Jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie zwykle wodorki metali alkalicznych, korzyst¬ nie wodorek litowoglinowy. Redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, korzystnie w cyklicznych eterach lub w toluenie albo w ich mieszaninie. Jako pochodna kwasu 3,4,5-trimetoksy- benzoesowego, zdolna do acylowania, mozna stosowac odpowiedni chlorek lub bezwodnik kwa¬ sowy. Typowymi katalizatorami sa 4-dimetyloaminopirydyna, 4-pirolidyno-pirydyna i inne pochodne pirydyny, natomiast jako srodek wiazacy kwas mozna stosowac na przyklad trietylo— amine, pirydyne lub inne substancje alkaliczne.Zgodnie z korzystnym procesem zwiazek o wzorze 2a lub o wzorze 2b albo ich mieszanine redukuje sie wodorkiem litowoglinowym w mieszanienie toluenu i tetrahydrofuranu i otrzymuje sie nowy zwiazek o wzorze 3. Nastepnie pierwszorzedowa grupe hydroksylowa grupy hydroksymety- lowej w zwiazku o wzorze 3 acyluje sie selektywnie równowaznikowa iloscia srodka acylujacego (np. chlorku trimetoksybenzoilu), w obecnosci katalizatora, korzystnie 4-dimetyloamino- pirydyny. Selektywne acylowanie oparte jest na róznej reaktywnosci alkoholi trzecio- i pierwszo- rzedowych. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 4, który przeksztalca sie nastepnie zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku w trimetoksybenzoesan 17,18-dehydro-apowinkaminolu o wzorze 1 przez wydzielenie jednego mola wody przy uzyciu kwasu mrówkowego lub chlorku acetylu.W razie potrzeby otrzymany produkt moze byc przeksztalcony wjego kwasowa sól addycyjna.Korzystnymi reprezentantami soli addycyjnych kwasów nieorganicznych sa np. chlorowodorek, siarczan i fosforan. Korzystnymisolami addycyjnymi kwasów organicznych sa np. wodorowinian, bursztynian, cytrynian i akorbinian. Sole te wytwarza sie przez dodanie do produktu o wzorze 1 alkoholowego, eterowego lub acetonowego roztworu komponenta kwasowego. Sól wytwarza sie przy wartosci pH miedzy 3-6.Glówna zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazki wyjsciowe wytwarza sie bez wyodrebniania produktów przejsciowych, a tylko usuwa sie nadmiar reagentów, przez ekstrakcje lub filtracje w celu unikniecia rozkladu podczas obróbki cieplnej stosowanej przy wyodrebnianiu produktu. Pod koniec syntezy, o wysokiej czystosci produkt oddziela sie od produktów ubocznych, które charakteryzuje nikla zdolnosc do krystalizacji, z wysoka wydajnoscia.Sposób wedlug wynalazku ilustruja dokladniej nastepujace przyklady.Przyklad LA) 100gmieszaniny 17,18-dehydro-winkaminyi 17,18-dehydro-epiwinkaminy zawieszono w 435,0 g (500 ml) toluenu i mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C.Dodano nastepnie do mieszaniny reakcyjnej 15,0 g wodorku litowoglinowego, po czym w ciagu 10 minut 88,7 g (100 ml) absolutnego tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reak-146325 3 cyjna ogrzano do temperatury 60-70°C. Reakcjatrwa 0,5 do 1 godziny, przy czym jej postep sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa (t. 1. c.) na zelu krzemionkowym, stosujac jako roztwór rozwijajacy mieszanine 3:1 benzenu i metanolu. Mieszanine reakcyjna chlodzono nastepnie do temperatury 0°C i dodano do niej 50,0 g (50 ml) wody w ciagu 20 minut, podczas energicznego mieszania. Do otrzymanej mieszaniny dodano z kolei 1320 g (1000 ml) dichlorometanu i 75,0 suchego siarczanu sodu. Odsaczono wytracony wodorotlenek glinu i siarczanu sodu i przemyto osad dwiema 100 mililitrowymi (132 g) porcjami dichlorometanu. Otrzymany roztwór w dichloro¬ metanie zawieral 95% 17,18-dehydro-14-hydroksy-winkaminolu.B) Do roztworu otrzymanego w etapie A) dodano 1,0 g dimetyloamino-pirydyny i 27,2 g (36 ml) trietyloaminy, a nastepnie dodano kroplami roztwór 1 równowaznika molowego chlorku trimetoksy-benzoilu w 924,0 g (700 ml) dichlorometanu. Czas dodawania wynosil 1 godzine.Postep reakcji sledzono analiza t. 1. c. na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine 3:1 benzenu i metanolu. Reakcja byla zakonczona po 2,5 godzinach.Mieszanine reakcyjna przemyto nastepnie dwiema 1000 mililitrowymi porcjami 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie dwiema 1000 mililitrowymi porcjami wody i faze organiczna suszono siarczanem sodu, który nastepnie odsaczono. Roztwór dichlorometanowy zawieral 83,5% 3', 4', 5'-trimetoksybenzenoesanu 17,18-dehydro-14-hydroksywinkaminolu.C) Do roztworu otrzymanego w etapie B) dodano w temperaturze pokojowej 183,0 g (150 ml) suchego kwasu mrówkowego i 347 g (250 ml) chlorku acetylu. Po 4 godzinnym mieszaniu do mieszaniny reakcyjnej dodano dalsza porcje 69,4 g (50 ml) chlorku acetylu.Postep reakcji sledzono analiza 1.1. c. (zel krzemionkowy, mieszanina 3:1 benzenu i meta¬ nolu). Po zakonczeniu reakcji (calkowity czas okolo 6 godzin) dodano do mieszaniny reakcyjnej 500 ml wody, po czym pH doprowadzono do 8 stezonym roztworem wodorotlenku amonowego przy ciaglym mieszaniu i chlodzeniu. Oddzielono faze organiczna, a faze wodna ekstrahowano 660 g (500 ml) dichlorometanu. Polaczona faze organiczna suszono bezwodnym siarczanem sodu.Siarczan sodu odsaczono, a przesacz odparowano w prózni w temperaturze nie wyzszej od 60°C, po czym rozpuszczalnik wymieniono suchym etanolem podczas destylacji. Koncowa objetosc wyno¬ sila 150-200 ml. Otrzymana zawiesine pozostawiono przez 12 godzin w temperaturze 0-5°C.Krysztaly odsaczono, przemyto dwiema 100 ml porcjami zimnego etanolu i suszono (chroniac od swiatla) w temperaturze nie przekraczajacej 50°C. Otrzymano 114,1 g 3', 4', 5'-trimetoksy- benzoesanu 17,18-dehydro-apowinkaminolu. Wydajnosc 80,3%. Temperatura topnienia 142- - I43°C. [cr]D = + 26,5° (C = 1, chloroform). Widmo w nadfiolecie (etanol) Amax: 261,303,314 nm.WMmo w podczerwieni (KBr)ymax (cm"1): 1722 (C = 0), 1650(C = C<), 1591 (Ar szkieletowy), 1504 (Ar szkieletowy), 1215 (Ar-O-C), 1128 (C-O-C), 865 [Ar/1H/], 743 [Ar/4H/].WidmoNMR1H(CDC13)<5(ppm): l,04(t)H-21,1,78(q)H-20,2,45-3,60(m)H-5,6,19,3,73 00 G-CH3 (3', 5'), 3,85 (s) O-CH3 (4'), 4,31 (s) H-3, 5,20 (s) H-15, 5,34 (d) H-17, 5,37, 5,48 (d) O-CH2, 5,53 (m) H-18, 7,00-7,65 (m) H-9 10, 11, 12, 7,21 (s) H-2', 6' Dane fizyczne dla zwiazków przejsciowych: A) 17,18-Dehydro-14-hydroksy-winkaminol. Widmo w nadfiolecie (etanol) X max (nm): 230, 282 290 Widmo w podczerwieni (KBr) ymax (cm-1): 3380 (OH), 1653 (C = C), 1105 [C-O/H/], 1033 [C-O/H/], 741 [Ar/4H/] Widmo NMR1H (CDCI3) 6 (ppm): 1,01 (t) H-21,1,64,1,91 (m) H-20,2,23 (d) H-15 (aksjalny), 2,42 (d) H-15 (ekwatorialny) 2,45-3,50 (m) H-5,6, 19, 2,75 (br~) O-H, 3,98 (s) H-3, 5,60 (m) H-18, 5,72 (d) H-17, 7,0-7,63 (m) H-9, 10, 11, 12.B) 3', 4', 5'-Trimetoksy-benzoesan 17,18-dehydro-14-hydroksywinkaminolu. Widmo w nad¬ fiolecie (etanol) ^max (nm): 273, Widmo w podczerwieni (KBr) y (cm-1): 3524 OH 1718 (= C = O), 1653 ( = C = C = ), 1221 (Ar-O-C), 1128 (C-O-C) 1107 C-O/H/, (865 Ar (1H), 741 (Ar (4H)).Widmo NMR 1H (CDCI3) 6 (ppm): 1,01 (t) H-21, 1,6 (br) OH, 1,65 1,93 (m) H-20, 2,31 (d) H-15 (aksjalny), 2,41 (d) H-15 (ekwatorialny), 2,45-3,5 (m) H-5,6,19,3,75 (s) O-CH3 (3', 50,3,85 (s) O-CH3 (4'), 3,99 (s) H-3,4,9, 5,0 (d) 0-CH2, 5,62 (m) H-18, 5,75 (d) H-17,7,01 (s) H-2',6', 7,0-7,7 Cm) H-9, 10, 11, 12. br~: szeroki i wymienialny przez ciezka wode.4 146 325 Przyklad II. Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie z tym, ze 3', 4', 5'- trimetoksy-benzoesan 17,18-dehydro-apowinkaminolu otrzymany w etapie C) rozpuszczono w 250 ml etanolu i do roztworu dodawano kwas D-winowy do czasu zakonczenia wytracenia sie soli winianowej. Temperaturatopnienia 110-112°C (rozklad).Analiza: dla C34H38O11N2 (650): Obliczono: N = 4,3% Znaleziono: N = 4,24%.Widmo w nadfiolecie ^max (nm): 209, 251, 304, 315.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3', 4', 5'-trimetoksy-benzoesanu 17,18-dehydro-apowinkaminolu o wzorze 1 i jego kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, ze acylowana pochodna hydroksy¬ lowa o wzorze 4 poddaje sie reakcji z kwasem mrówkowym w obecnosci chlorku kwasowego i wyodrebniony produkt ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako chlorek kwasowy stosuje sie chlorek acetylu.146325 2 C,H, Wzór l CkMi N^fN H£OOC C2H5 Wzór 2a HO*,.H£00C C2H5 Wzórzb HO H0-CH2 C2H5 Wzór 3146325 CH30 C-0-CH2 = A C2P5 Wzór^ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL