AT394720B - Verfahren zur herstellung von 17,18hu8505101758/85 - Google Patents

Description

AT 394 720 B

DieErfmdungbetrifftein Verfahren zur Herstellung von 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4,,5'-trimethoxybenzoat der Formel

und seiner Säureadditionssalze, bei dem man das 17,18-Dehydrovincamin-Derivat der Formel (Ha)

-CD HäCOOf f;Hs und/oder das 17,18-Dehydroepivincamin der Formel

(Hb) mit Ameisensäure in Anwesenheit eines Säurechlorids, vorzugsweise Acetylchlorid, behandelt, mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierung fähigen Derivat dieser Säure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und/oder eines wasserabspaltenden Mittels, acyliert und gewönschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

In der Formel (0 und in allen folgenden Formeln bedeutet: - die gestrichelte Linie, daß der Substituent in α-Stellung steht; - der Pfeil, daß der Substituent in ß-Stellung steht; und - die Wellenlinie, daß die Stellung des Substituenten unbestimmt ist.

Ein derartiges Verfahren ist aus der GB-PS 2 094 297 (bzw. der DE-OS 32 04 630) bekannt. Gemäß diesen Druckschriften, in denen auch angegeben ist, daß 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5,-trimethoxybenzoat der Formel (I) eine hervorragende hemmende Wirkung auf das Phosphodiesterase(PDE)- Enzym ausübt und daher zur Behandlung vonPsoriasis geeignet ist,kann die Verbindungd^FormelO) aus dem bekannten 17,18-Dehydrovincamin der Formel (Ha)

(Ha) oder aus dem bekannten 17,18-Dehydroepivincamin der Formel (üb)

(Hb) -2-

AT 394 720 B oder aus einem Gemisch dieser Verbindungen hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (Ha) oder (Ilb) oder deren Gemisch mit einem geeigneten wasserabspaltenden Mittel behandelt und das so gewonnene 17,18-Dehydroapovincamin mittels eines selektiven Reduktionsmittels ins 17,18-Dehydroapovincaminol überführt Das so erhaltene Produkt wird mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure acyliert, wodurch man das Titelprodukt der Formel (I) bekommt.

Gemäß den Patentbeispielen führt man die Wasserabspaltung in einer Chloroformlösung in der Anwesenheit von Ameisensäure und Acetylchlorid, die Reduktion in einer Etherlösung mit Lithiumaluminiumhydrid und die Acylierung in Benzollösung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid aus.

Aufgrund von Versuchen wurde festgestellt daß bei der Verwirklichung der obigen Reaktionsreihe folgende Schwierigkeiten auftreten können: 1) Bei der Herstellung von 17,18-Dehydroapovincamin kann die Hydroxyl-Gruppe der Verbindungen (Ha) und (Ilb) unter den in dem Patentbeispiel 1 beschriebenen oder unter den aus der Literatur bekannten gewöhnlichen wasserabspaltenden Umständen nicht vollständig abgespalten werden unddurchdiezurückbleibendeHydroxy-Verbindung nimmt die Verunreinigung des Reaktionsproduktes zu. 2) Die Acylierung wird mit einem großen Überschuß des Acylierungsmittels ausgeführt dessen Entfernung aus dem Reaktionsgemisch umständlich ist. Der zurückbleibende Überschuß kann mit dem Produkt zusammen kristallisieren, wodurch das Letztere bis zu einem bedeutenden Maße verunreinigt werden kann. 3) Bei der Verwirklichung der Reaktionsreihe isoliert man von den Verbindungen der Formel (Ila) und (Ilb) ausgehend zwei Zwischenprodukte. Durch diese mehrmalige Isolierung wird die Ausbeute vermindert. Diese Zwischenprodukte kristallisieren sehr gut, und demzufolge in dem Reaktionsgemisch zurückbleibend, kristallisieren sie mit dem Produkt zusammen und verunreinigen es. Der andere Nachteil der Isolierung der Zwischenprodukte ist, daß,wegen der Trocknungszeiten, die für die Herstellung benötigte Zeit sich bedeutend verlängert.

Es bestand daher die Aufgabe, das bekannte Herstellungsverfahren zur Vermeidung der obigen Nachteile zu modifizieren. Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei einer veränderten Reihenfolge der Verfahrensschritte diese Schwierigkeiten nicht mehr auftreten und die Verbindung der Formel (I) über in der Literatur unbekannte Zwischenprodukte, zweckmäßigerweise ohne Isolierung der Zwischenprodukte, mit einer höheren Ausbeute und Reinheit hergestellt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist demgemäß vor allem dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ila und/oder Ilb zuerst mit dem komplexen Metallhydrid reagieren läßt, das so gewonnene neue Hydroxy vincaminol-Derivat der Formel

(ΠΙ) anschließend mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure acyliert und dann das so erhaltene, acylierte neue Hydroxy-Derivat der Formel

in Anwesenheit eines Säurechlorids mit Ameisensäure behandelt.

Vorzugsweise führt man die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran und Toluol durch. Günstig setzt man weiterhin bei der Acylierung Dimethylaminopyridin und/oder Triethylamin als Katalysator -3-

AT 394 720 B und/oder wasserabspaltendes Mittel ein.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden - ähnlich wie in derGB-PS 2094 297 - die Verbindungen der Formel (Ila) oder (üb) oder deren Gemisch als Ausgangsverbindungen verwendet

Beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man Alkalimetallhydride, vorzugsweiseLithiumaluminiumhydrid als komplexe Metallhydride. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittelmedium, bevorzugt in einem zyklischen Ether oder Toluol oder in deren Gemisch durchgeführt Als zur Acylierung geeignetes Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure wird die Säure selbst, das Säurechlorid oder Säureanhydrid; als Katalysator 4-Dimethylamino-pyridin,4-Pyrrolidino-pyridin oderein anderes Pyridin-Derivat; als Säurebindemiuel Triethylamin, Pyridin oder ein anderes basisches Mittel angewandt

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man in der ersten Stufe die Verbindung der Formel (Da) oder (üb) oder deren Gemisch in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert. In dieser Weise wird die, in der Literatur unbekannte, neue Verbindung der Formel (ΠΙ) gewonnen. Darauffolgend wird die primäre Hydroxyl-Gruppe der Hydroxymethyl-Gruppe der obigen Verbindung durch Ausnützung des Unterschiedes in der Reaktionsfähigkeit der tertiären und primären Alkohole in Anwesenheit eines Acylierungskatalysators, vorzugsweise in Anwesenheit von 4-Dimethylamino-pyridin, mittels 1 Äquivalent des Acylierungsmittels CTrimethoxybenzoylchlorids) acyliert. Aus der so erhaltenen neuen Verbindung der Formel (TV) wird 1 Mol Wasser mittels Ameisensäure und Acetylchlorid entzogen und so gewinnt man 17,18-Dehydroapovincaminol-3,4,5-trimethoxybenzoat der Formel (I).

Gewünschtenfalls wird das gewonnene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt. Vorteilhaft sind zum Beispiel die mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gewonnenen anorganischen Säureadditionssalze, oder die folgenden organischen Säureadditionssalze: die Hydrotarlrat-, Sukzinat-, Zitrat- und Askorbatsalze. Die Salze werden durch Zugabe alkoholischer, ätherischer oder azetonischer Lösungen der Säure zu der Verbindung der Formel (I) hergestellt. Die Herstellung der Salze geschieht bei einem pH-Wert von 3 bis 6.

Der V orteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht demnach darin, daß eine Isolierung von Zwischenprodukten im Laufe der Reaktionsreihe unnötig ist. Nach den einzelnen Reaktionsstufen werden nur die überschüssigen Reagenzien aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion oder Filtrieren entfernt wodurch die bei der Isolierung auf Grund der Wärmebehandlung auftretende Zersetzung vermieden werden kann. Am Ende der Reaktionsreihe kristallisiert das Produkt mit einer hohen Ausbeute und Reinheit, frei von den schwer kristallierenden Nebenprodukten aus. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand der Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Beispiele sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken.

Beispiel 1

Herstellung von 17.18-Dehvdroapovincaminol-3'.4'.5'-trimethoxvbenzoat

Schritt A)

Man suspendiert ein aus 100,0 g 17,18-Dehydrovincamin und 17,18-Dehydroepivincamin bestehendes Gemisch in 435,0 g (500 ml) Toluol und kühlt das Reaktionsgemisch auf 0 °C ab. Zu diesem Gemisch gibt man 15,0 g Lithiumaluminiumhydrid und dann 88,7 g (100 ml) abs. Tetrahydrofuran binnen 10 Minuten. Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man das Gemisch auf 60 bis 70 °C. Die Reaktion dauert 0,5 bis 1 Stunde. (Die Reaktion kann man auf einem Dünnschichtchromatogramm verfolgen; man entwickelt mit einem 3 : 1-Gemisch von Benzol und Methanol auf Kieselgel.) Nach Beendigung der Reaktion kühlt man das Gemisch auf 0 °C und 50,0 g (50 ml) Wasser werden unter starkem Rühren binnen 20 Minuten zugegeben. Danach gibt man 1320g (1000ml) Dichlormethan und 75.0 g wasserfreies Natriumsulfat zu. Das abgeschiedene Aluminiumhydroxid und Trocknungsmittel werden abfiltriert und zweimal mit je 132,0 g (100 ml) Dichlormethan gewaschen. Die so erhaltene Dichlormethan-Lösung enthält 17,18-Dehydro-14-hydroxyvincaminol in einer Menge von 95 %.

Schritt B)

Zu der unter Schritt A) erhaltenen Lösung gibt man 1,0 g Dimethy lamino-pyridin und 27,2 g (36 ml) Triethylamin bei Zimmertemperatur zu und dann tropft man eine Lösung von 1 Moläquivalent Trimethoxybenzoylchlorid in 924.0 g (700 ml) Dichlormethan während 1 Stunde zu.

Die Dauer der Reaktion beobachtet man auf dem Dünnschichtchromatogramm durch Entwickeln auf Kieselgel mit einem 3 :1-Gemisch von Benzol und Methanol. Die Reaktion dauert 2,5 Stunden.

Nach Abklingen der Reaktion wäschtman daß Gemisch zweimal mitje 1000ml2%-iger Natriumhydroxid-Lösung, dann zweimal mit je 1000 ml Wasser und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren des Trocknungsmittels enthält die so erhaltene Dichlormethan-Lösung 17,18-Dehydro-14-hydroxyvincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat in einer Menge von 83,5 %. -4-

AT 394 720 B

Schritt CI

Zu der unter Schritt B) gewonnenen Lösung gibt man 183,0 g (150 ml) wasserfreie Ameisensäure und 347 g (250 ml) Acetylchlorid. Nach einem Rühren von 4 Stunden lang wird eine weitere Menge von 69,4 g (50 ml) Acetylchlorid zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktion verfolgt man auf dem Dünnschichtchromatogramm mit einem 3:1-Gemisch von Benzol und Methanol auf Kieselsäuregel. Die Reaktion dauert im ganzen (d. h. die Verfahrensschlitte A, B und C zusammen) insgesamt 6 Stunden. Darauffolgend werden 500 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird durch die Zugäbe von konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung unter ständigem Rühren und Kühlen auf pH 8 eingestellt. Die organische Phase wird getrennt und die wäßrige Lösung wird mit 660 g (500 ml) Dichlormethan extrahiert Die vereinigte organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wird filtriert das Filtrat wird bei einer Temperatur von höchstens 60 °C unter vermindertem Druck eingedampft, dann wird das Lösungsmittel unter ständigem Destillieren mit wasserfreiem Ethanol ausgetauscht Das Endvolumen beträgt 150 bis 200 ml. Die so gewonnene Kristallsuspension wird 12 Stunden lang bei 0 bis 5 °C gehalten, dann wird das Kristallgemisch filtriert zweimal mit je 100 ml abgekühltem Ethanol gewaschen, vor Licht geschützt und bei einer Temperatur von höchstens 50 °C getrocknet. So gewinnt man 114,1 g (80,3 %) 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4,,5'-trimethoxybenzoataus einem aus 100,0 g 17,18-Dehydro-vincamin und 17,18-Dehydroepivincamin bestehenden Gemisch.

Die physikalischen Daten des Produktes sind wie folgt:

Schmelzpunkt: 142-143 °C

[a]D = +26,5 (c= 1, Chloroform) UV(EtOHHmax(nm) = IR (KBr) vmax (cm*1) 261,303,314 1722 (>C=0) 1650 (>C=C<) 1591 1 1504 1 (Ar Skelett) 1215 (Ar-O-C) 1128 (C-O-C) 865 [Ar(lH)l 743 [Ar(4H)] ^-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,04 (t) H-21 1,78 (q) H-20 2,45-3,60 (m) H-5,6,19 3,73 (s) 0-CH3(3’,5') 3,85 (s) 0-CH3(4') 4,31 (s) H-3 5,20 (s) H-15 5,34 (d) H-17 5,37; 5,48 (d) o-ch2- 5,53 (m) H-18 7,00-7,65 (m) H-9,10,11,12 7,21 (s) H-2’,6’

Die physikalischen Daten der Zwischenprodukte sind wie folgt:

Schritt Al: 17,18-Dehydro-15-hydroxy-vincaminol UV (EtOH) Xmax (nm) 230,282,290 IR (KBr) vmax (cm*1) 3380 (OH), 1653 (C=C), 1150 [C-0(H)], 1038 [C-0(H)], 741 [Ar(4H)j ^-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,01 (0 H-21 1,64; 1,91 (m) H-20 2,23 (d) H-15(ax) 2,42 (d) H-15(eq) 2,45-3,50 (m) H-5,6,19 2,75 (b) O-H 3,98 (s) H-3 5- AT 394 720 B Fortsetzung: 5,60 (m) H-18 5,72 (d) H-17 7,0-7,63 (m) H-9,10,11,12 Schritt B-): 17,18-Dehydro-14-hydroxy-vincaminol-3,,4',5,-trimethoxybenzoat ^-NMR (CDCI3) δ (ppm): 273 3524 (OH) 1718 (>C=0) 1653 (>C=C<) 1221 (Ar-O-Q 1128 (C-O-C) 1107 [C-0(H)] 865 mm 741 mm 1,01 (o H-21 1,6 (b) OH 1,65; 1,93 (m) H-20 2,31 (d) H-15 (ax) 2,41 (d) H-15 (eq) 2,45-3,5 (m) H-5,6,19 3,75 (s) O-CH3 (3', 5') 3,85 O-CHo (4’) 3,99 (s) H-3 4,9; 5,0 (d) o-ch2 5,62 (m) H-18 5,75 (d) H-17 7,01 (s) H-2',6' 7,0-7,7 (m) H-9,10,11,12 UV (EtOH) Xmax (nm): !R (KBr) vmax (cm'1)

Abkürzungen: b: breit; mit schwerem Wasser austauschbar.

Beispiel 2

Herstellung des Weinsäuresalzes von 17.1R-DehvdroaPOvincaminol-3,.4'.5'-trimethoxvbenzoat Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß das im Schritt C) gewonnene 17,18-Dehydro-apovincaminol-3',4,,5,-trimethoxybenzoatin250 mlEthanolgelöst undeine wäßrige D-Weinsäure-Lösungzugegeben wird, bis die Abscheidung des Salzes vollständig ist. Der Schmelzpunkt des Salzes ist 110-112 °C (unter Zers.). Elementaranalyse für (M = 650)

Berechnet, %: N 4,3 Gefunden, %: N 4,24 UV (nm) 209,252,304,315.

Vergleichsversuche I. Verfahren nach DE-OS 3 204 630 (Ausgangsstoff 1 kg 17,18-Dehydrovincamin) al 17.18-Dehvdroapovincamin 1000g 17,18-Dehydrovincamin (Gehaltan 17,18-Dehydrovincamin 90%,Gehaltan 17,18-Dehydroepivincamin 9,2 %) werden in 15 000 ml wasserfreiem Chloroform gelöst Die Lösung wird mit 1500g wasserfreier Ameisensäure und 840 g Acetylchlorid versetzt und dann 2 Stunden lang stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 15 000 ml Chloroform verdünnt, zuerst mit40 000ml auf 0 °C gekühlter, in wäßriger Natronlauge und dann mit7500 ml Wasser ausgeschüttelt Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel gegen Äthanol ausgewechselt, indem destilliert und gleichzeitig mehrmals Äthanol angesaugt wird. Endvolumen: 3000 ml. Die entstandene Kristallsuspension wird bei 0-5 °C 12 Stunden lang stehengelassen. Dann weiden die Kristalle abfiltriert und mit 2 x 500 ml Äthanol einer Temperatur von 0-5 °C gewaschen. Die Kristalle werden vor Licht geschützt bei maximal 50 °C getrocknet Man erhält 776 g (81,2 %) der Titelverbindung, die bei 110-112 °C schmilzt -6-

AT 394 720 B

[a]2®D = +143° (c = 1, Chloroform)

Reinheit des Produktes: 99,2 % (Titration mit Perchlorsäure)

Gesamtverunreinigungen: 0,62 % (DC) hl 17.18-Dehvdroanovincaminol 776 g des gemäß Punkt a) hergestellten 17,18-Dehydroapovincamins werden in 20 000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -8 °C gekühlt und dann unter Inertgasatmosphäre mit 80 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60 °C erwärmt und bei dieser Temperatur zwei Stunden lang gerührt. Das überschüssige Reduktionsmittel wird durch Zusatz von 500 g Wasser zersetzt (Innentemperatur: max. 10 °C). Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert (bei Verwendung eines Korbdruckfilters beträgt die Filtrierzeit 36 Stunden). Das Filtrat wird im Vakuum auf 2000 ml eingedampft. Die zurückbleibende ölige Substanz wird in 10 Liter 5 masse%iger Schwefelsäure gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf 8,5 alkalisch gestellt, die Lösung wird mit 3 x 1200 ml Dichlormethan extrahiert (beim Phasenwechsel entsteht eine beträchtliche Menge Emulsion, die mit einem Separator aufgetrennt wird). Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Die zurückbleibende ölige Substanz wird dünnschichtchromatographisch untersucht; sie enthält etwa 30 % Verunreinigungen und wird deshalb säulenchromatographisch gereinigt (an Kieselgel 60 von Merck, Teilchengröße 0,063-0,2 mm; Elutionsmittel: Benzol und Methanol im Verhältnis 3 : 1). Die die reine Substanz enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 1800 ml Äthanol kristallisiert (0-5 °C. 12 Stunden). Man erhält 608 g (85,3 %) der Titelverbindung, die bei 156-166 °C schmilzt.

[txr d = -26° (c = 1, Chloroform)

Reinheit des Produktes: 99,1 % (Titration mit Perchlorsäure)

Gesamtverunreinigungen: 0,77 % (DC) ct 17.18-DehvdroaDOvincaminol-3'.4'.5'-trimethoxvbenzoat 608g des gemäß Punkt b) hergestellten 17,18-Dehydroapovincaminols werden in 12000ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 720 ml wasserfreiem Pyridin und 672 g Trimethoxybenzoylchlorid versetzt und bei 40 °C 90 Minuten lang gerührt Dann wird das Gemisch zunächst mit7200 ml in Natronlauge und anschließend mit 3000 ml Wasser ausgeschüttelt Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Tockenmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel gegen Äthanol ausgewechselt, indem destilliert und gleichzeitig mehrmals Äthanol angesaugt wird. Endvolumen: 2000 ml. Die Kristallsuspension wird bei 0-5 °C 12 Stunden lang stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 2 x 250 ml Äthanol einer Temperatur von 0-5 °C gewaschen und, vor Licht geschützt, bei max. 50 °C getrocknet. Man erhält829,4g (82,1 %) derTitelverbindung, die bei 141-142 °C schmilzt.

[a]2^D = +29° (c = 1, Chloroform)

Reinheit des Produktes: 99,3 % (Titration mit Perchlorsäure)

Gesamtverunreinigungen: 0,96 % (DC)

Gesamtausbeute: 0,812 x 0,853 x 0,821 = 0,5687, d. h. 56.87 %.

Bemerkungen: 1) Beim Schritt a), ausgeführt im 1-kg-Maßstab, kam es beim Eindampfen des Lösungsmittels zu Verharzungen, deshalb wurde das Produkt unter Lösungsmittelwechsel kristallisiert. 2) Der Schritt b) wurde bei der Maßstabsvergrößerung aus feuer- und sicherheitstechnischen Gründen modifiziert. Die in beträchtlicher Menge anfallenden Zersetzungsprodukte (die nicht die Folge der Abänderung der Reduktionsmethode, sondern die Folge der längeren Behandlungszeiten sind) wurden in Ermanglung eines geeigneten Kristallisationsverfahrens chromatographisch vom Produkt abgetrennt. 3) Im 1-kg-Maßstab ist die Ausbeute (Gesamtausbeute) 56,87 %. Diese im Vergleich zumLäbormaßstab geringere Ausbeute ist mit dem in Punkt a) unvermeidlich eintretenden Verlust von Mutterlauge und mit der im Schritt b) erfolgenden Zersetzung zu erklären. 4) Die Nachteile dieses Verfahrens können demnach wie folgt zusammengefaßt werden: - Die Bereitung der ätherischen Lösung von LiAlH4 ist außerordentlich feuer- und unfallgefährlich! - Das Aluminiumhydroxyd, das durch die mit Wasser vorgenommene Zersetzung des überschüssigen Komplexes entsteht, ließ sich bereits im Maßstab der 1-kg-Fertigung nur innerhalb einiger Tage abfiltrieren, und bei der weiteren Verarbeitung bildeten sich stabile Emulsionen. Aus all diesen Gründen dauert die völlige Aufar- -7-

Claims (3)

1. AT 394 720 B beitung 2-4 Tage, und in dieser Zeit zersetzt sich ein Teil des Produktes. Π. Verfahren nach der Erfindung (Ausgangsstoff 1 kg 17,18-Dehydrovincamin) 1000g 17,18-Dehydrovincamin (Gehaltan 17,18-Dehydrovincamin: 90%,Gehaltan 17,18-Dehydroepivincamin: 9,2 %) werden in 4350 g (5000 ml) Toluol suspendiert. Die Suspension wird auf 0 °C gekühlt und dann mit 150 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt (das Hydrid wird auf einmal zugegeben, eine Wärmeentwicklung ist nicht zu beobachten). Dann werden in kleinen Protionen unter Anwendung von -10 °C Außenkühlung 887 g (1000 ml) Tetrahydrofuran von höchstens 10 °C Temperatur zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch auf 60-65 °C erwärmtundbei dieser Temperatur 2 Stunden langgerührt Dann wird auf 0 °C gekühlt und unter intensivem Kühlen mit 500 g (500 ml) Wasser versetzt (Temperatur max. 10 °C). Nach Beendigung der Zugabe werden dem Gemisch750g wasserfreies Natriumsulfat und dann nach 10 minütigem Rühren 13 200g (10000ml) Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt dann werden Aluminiumhydroxyd und Trockenmittel innerhalb von 10 Minuten (mit dem Korbdruckfilter in 5 Minuten) abfiltriert und mit 2 x 2640 g (2 x 2000 ml) Dichlormethan gewaschen. Vom Filtrat werden unter atmosphärischem Druck 6000 ml abdestilliert. Zu der durch Destillation wasserfrei gemachten Lösung werden bei Raumtemperatur300g (412 ml) Triäthylamin gegeben, das Gemisch wird auf 40 °C erwärmt und innerhalb von 45 Minuten tropfenweise mit der Lösung der 1,05-fachen moläquivalenten Menge an Trimethoxybenzoylchlorid in 9240 g (7000 ml) Dichlormethan versetzt. Nach Beendigung der Reaktion (2-2,5 Stunden) wird das Reaktionsgemisch zunächst mit 2 x 10 000 ml 2 %iger Natronlauge, dann mit2x 10000ml Wasser ausgerührt, und die organische Phase wird durch Destillation bei Normaldruck entwässert. Dann wird die entwässerte Lösung mit 1830 g (1500 ml) wasserfreier Ameisensäure und 3470 g (2500 ml) Acetylchlorid versetzt, bei 40 °C 2 Stunden lang gerührt und dann mit weiteren 694 g (500 ml) Acetyl-chlorid versetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden dem Gemisch 5000 g (5000 ml) Wasser zugesetzt, der pH-Wert wird unter ständigem Rühren und Kühlen mit wäßrigem Ammoniak auf 8-8,5 gestellt (Temperatur max. 30 °C). Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit6600 g (5000 ml) Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 000 ml Wasser ausgerührt. Nach Trennung der Phasen werden 700 g wasserfreies Natriumsulfat, 1000 g Aluminiumoxyd und 100 g Kohle gegeben. Nach 15minütigem Rühren werden Trocken- und Klärmittel abfiltriert und mit 2 x 2640 g (2 x 2000 ml) Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei 60 °C eingeengt, das Lösungsmittel wird gegen Äthanol ausgewechselt, indem während des Destillierens 3 x 1620 g (3 x 2000 ml) wasserfreier Äthanol angesaugt wird. Endvolumen: 2500-3000 ml. Die Kristallsuspension wird bei 0-5 °C 12 Stunden lang stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 2 x 810 g (2 x 1000 ml) Äthanol einer Temperatur von 0-5 °C gewaschen. Die Kristalle werden vor Licht geschützt bei maximal 50 °C getrocknet. Man erhält 1228 g 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5,-trimethoxybenzoat, Ausbeute; 86,4 %. Schmelzpunkt: 142,5-143 °C = +26,5° (c = 1, Chloroform) Reinheit des Produktes: 99,8 % (Titration mit Perchlorsäure) Gesamtverunreinigungen: 0,14 % (DQ Bemerkungen: 1) Die Reaktionsfolge kann unter kontrollierten Bedingungen praktisch in einem einzigen Reaktor vorgenommen werden. 2) Die Zwischenprodukte sind zwar neu, jedoch besteht keine Notwendigkeit zu ihrer Isolierung. 3) Die Ausbeute (86,4 %) ist um 52 % besser als beim Verfahren der DE-OS 3 204 630. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5’-trimethoxybenzoat der Formel

   -8- AT 394 720 B und seiner Säureadditionssalze, bei dem man das 17,18-Dehydrovincamin-Derivat der Formel

   Hjcooe iiHi (na) und/oder das 17,18-Dehydroepivincamin der Formel

   (Ilb)

   mit Ameisensäure in Anwesenheit eines Säurechlorids, vorzugsweise Acetylchlorid, behandelt, mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierung fähigen Derivat dieser Säure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators und/oder eines wasserabspaltenden Mittels, acyliert und gewttnschtenfalls in ein Säuieadditionssalz überführt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ila und/oder Ilb zuerst mit dem komplexen Metallhydrid reagieren läßt, das so gewonnene neue Hydroxyvincaminol-Derivat der Formel (III) anschließend mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure acyliert und dann das so erhaltene, acylierte neue Hydroxy-Derivat der Formel

   (IV) in Anwesenheit eines Säurechlorids mit Ameisensäure behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran und Toluol durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Acylierung Dimethylamino-pyridin und/oder Triethylamin als Katalysator und/oder wasserabspaltendes Mittel einsetzt. -9-