AT392922B - Verfahren zur herstellung eines neuen stabilen homogenen rhodium-hydrierungs-katalysators und dessen anwendung - Google Patents
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Description
AT 392 922 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen stabilen homogenen Rhodium-Katalysators und dessen Verwendung bei einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von a-6-Desoxytetracyclinen aus 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclinen. Insbesondere werden die neuen Katalysatoren verwendet bei der stereospezifischen Hydrierung der 6-Methylen-Gruppe von 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxy-tetracyclin und seinem lla-Halogeno-Analogen zur Herstellung von a-6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclin (Doxycyclin; α-6-Desoxyoxytetracyclin).
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die Menge des Katalysators, ausgedrückt als Menge des Metalls, spezieller des Rhodiums, die für die Durchführung der Hydrierung der exocyclischen Methylen-Gruppe erforderlich ist, im Vergleich zur Lehre gemäß dem Stand der Technik in beträchtlichem Maße reduziert wird, so daß das Verfahren sehr wirtschaftlich ist.
Homogene Katalysatoren als allgemeine Gruppe sind, beginnend mit löslichen Metallsalzen in der Frühzeit dieses Jahrhunderts, seit beträchtlicher Zeit bekannt. Die Verwendung von d-Block-Übergangsmetallen mit organischen Donator-Liganden, für die z. B. beispielhaft Wilkinson et al., Journal of the Chemical Society 1966. 1711-1732, angeführt wird, ebnete den Weg zu Katalysatoren mit einem hochgradig spezifischen katalytischen Verhalten.
Das erste Ziel der vorliegenden Erfindung bestand darin, Katalysatoren für die Hydrierung der vorgenannten exocyclischen 6-Methylen-Gruppe zu finden, die den Einsatz minimaler Katalysator-Mengen ermöglichen würden und dabei hohe Ausbeuten sowie hohe optische Reinheit der α-6-Desoxytetracycline, die wohlbekannte antibakterielle Mittel sind, liefern würden.
Es existiert ein umfangreicher Stand der Technik auf dem Gebiet dieser Hydrierung, so daß nur die wesentlichen Teile der verschiedenen veröffentlichten Arbeitsweisen hier besprochen werden. Ein Punkt, der in ihnen allen in ähnlicher Weise eine große Rolle spielt, ist die gemeinsame Erzeugung der ß-6-Epimeren. Die Anwesenheit dieser Epimeren, die ohne jeglichen klinischen Nutzen sind, erfordert den Einsatz umfangreicher Reinigungstechniken zur Gewinnung eines reinen Produkts.
Vor 1972 wurde nur die Verwendung heterogener Katalysatoren gelehrt, die nicht-stereospezifisch waren und Ausbeuten zwischen 8 und 64 % lieferten. So wurde das α-Epimer des 6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclins zuerst in reiner Form isoliert und beschrieben in der 1960 angemeldeten US-PS 3 200 149. Verwendet wurden 5 % Rhodium auf Kohlenstoff, die eine Ausbeute von 24 Gew.-% lieferten, verunreinigt mit einer gleichen Menge ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin. Das benötigte Epimer wurde mittels Gegenstromverteilung gereinigt
Die US-PS 3 444 198 zeigte, daß die Verwendung von 5 % Palladium auf Kohlenstoff in Gegenwart eines Katalysator-Giftes wie Chinolin-Schwefel das Verhältnis des α-Epimers zu dem ß-Epimer zu verbessern vermochte. Jedoch war die Ausbeute immer noch niedrig, und die Notwendigkeit einer umfangreichen Reinigung war nach wie vor gegeben.
Dann zeigte die GB-PS 1 360 006, daß der Einsatz einer Mischung aus Hydrazin und Palladium-Kohle eine verbesserte Spezifität in bezug auf das angestrebte α-Epimer ergab, jedoch war in diesem Falle das 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin die Hauptverunreinigung, wenn das lla-Chloro-Zwischenproduktbei dem Verfahren eingesetzt wurde.
Ein weiteres Beiqriel wurde in der DE-PS 2136 621 zugänglich gemacht in der die Verwendung von Raney-Nickel beansprucht ist
Neben den vorgenannten erschienen verschiedene andere Patente, wie die US-PS 3 397 231,3 795 707 und 4 061 676, die allein auf neue Reinigungstechniken abzielten. Diese Verfahren waren häufig langwierig und kompliziert und zeigten deutlich die schlechte Qualität der Produkte aus den damals bekannten Verfahren.
Die erste Verwendung eines homogenen Katalysators wurde in der US-PS 4 207 258 (italienische Priorität 1972) beschrieben, in der die Hydrierung von 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclinen in Gegenwart eines Komplexes von Rhodium mit tertiären Phosphin-, Arsin- oder Stibin-Liganden durchgeführt wurde. Die Beispiele beschrieben sowohl höhere Ausbeuten als auch eine verbesserte Stereospezifität, obwohl angeführt wurde, daß der Gehalt des ß-Epimers immer noch bei etwa 5 % lag. Daneben betrug die typische Katalysator-Menge 0,22 Teile pro Teil des Ausgangs-Tetracyclins oder 0,024 Teile Rhodium-Metall pro Teil des Ausgangs-Tetracyclins.
Die US-PS 3 962 331 (italienische Priorität 1973) dehnte das obige Verfahren auf die gleichzeitige reduzierende Enthalogenierung und Hydrierung der exocyclischen Methylen-Gruppe von lla-Halogeno-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin aus. Jedoch wurde das ß-Epimer immer noch zu etwa 5 % gebildet Im Falle des lla-Chloro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonats wurden etwa 0,003 Teile Rhodium pro Teil des Ausgangsmaterials verwendet.
Die FR-PS 2 216 268 (USA-Priorität 1973) offenbart die Verwendung des gleichen Katalysators, und die HPLC-Analyse der Reaktionsmischung eines typischen Beispiels zeigte, daß das Verhältnis des α-Epimers zu dem ß-Epimer 92:8 betrug. In diesem Beispiel enthielt der benötigte Katalysator 0,13 Teile Rhodium pro Teil des zu hydrierenden 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclins. -2-
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Die US-PS 3 954 862 (Erstanmeldung 1973) beschreibt die Hydrierung von 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin in Gegenwart von Rhodium-Metall, einem tertiären Phosphin und einem Beschleuniger ausgewählt aus starken Säuren oder Zinn(II)-chlorid. Auf diese Weise stellte dieses Verfahren den in der US-PS 4 207 258 beschriebenen Katalysator in der Reaktionsmischung her, ausgehend von Rhodium-Metall und starker Säure oder Zinn(II)-chlorid an Stelle des äquivalenten Rhodiumchlorids. Typische Beispiele zeigten, daß die Bildung des nicht benötigten ß-Epimers noch in Mengen von 1 % bis 5 % stattfand. Normalerweise wurden 0,1 bis 0,01 Teile Rhodium pro Teil 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin eingesetzt Die Verwendung von 0,019 Teilen lieferte ein Produkt, das noch 45 % des Ausgangsmaterials enthielt, und sogar der Zusatz weiterer 0,019 Teile und die Fortsetzung der Hydrierung hinterließen immer noch 15 % Ausgangsmaterial in dem Produkt.
Die (in 1974 angemeldete) US-PS 3 907 890 beschreibt die Verwendung von Cobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und Salzsäure. Wenngleich dies keine Hydrierung darstellt, da der Reaktionsmischung an sich kein Wasserstoff zugesetzt wird, lieferte die Reaktion wechselnde Mengen des ß-Epimers, die von 17 % bis zu etwa 0,5 % schwankten. Außerdem variierte die stöchiometrische Ausbeute zwischen 54 % und 72 %. Insgesamt ist zu eikennen, daß dieses Verfahren beträchtlichen Schwankungen unterliegt, sowohl in bezug auf die Ausbeute als auch in bezug auf die Reinheit.
Die US-PS 4 001 321 verwendet als Katalysator Dicafboxylato(triphenylphosphin)rhodium(lI) oder Dicaiboxylato(substituiertes-triphenylphosphin)rhodium(II), typischerweise etwa 0,01 Teile Rhodium pro Teil 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin. Wiederum war das Produkt mit 2 bis 3 % des ß-Epimers verunreinigt
Schließlich verwendet die (1975 eingereichte) US-PS 3 962 131 einen unbekannten Katalysator, der hergestellt ist durch die Umsetzung von 1 mol Rhodium(m)-chlorid mit 2 mol Natriumacetat und schließlich mit Triphenylphosphin. Leider gibt es keine Rhodium-Analyse des erhaltenen Katalysators, jedoch würden Rechnungen basierend auf der Annahme, daß der Katalysator das insgesamt ursprünglich eingesetzte Rhodium enthielt, ergeben, daß etwa 0,003 Teile Rhodium für jedes Teil 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin benötigt wurden. Bedauerlicherweise fehlt ebenfalls eine chromatographische Analyse, so daß der Gehalt an ß-Epimer nicht bekannt ist.
Somit wird leicht deutlich, daß ein laufender Bedarf an Katalysatoren besteht, die die folgenden Bedingungen erfüllen: 1. Einsatz von weniger als 0,001 Teilen des Katalysators pro Teil des zu hydrierenden Tetracyclins; 2. Erzeugung einer guten Ausbeute an hydriertem Produkt; 3. Keine oder nur vemachlässigbaie Bildung des nicht benötigten ß-Epimer.
Es wurde beschlossen, die Vorteile eines löslichen Rhodium-Komplexes mit derjenigen, die Hydrazin zeigt, beispielsweise in der GB-PS 1 360 006, zu kombinieren. Diese Idee erwies sich in vollem Umfang als erfolgreich, wie im folgenden gezeigt wird. Zusätzlich ist festzustellen, daß die Katalysatoren gemäß der vorliegenden Erfindung große Vorteile nicht nur auf dem Gebiet der Tetracycline bieten, sondern auch auf anderen Gebieten, auf denen eine stereospezifische homogene Katalyse erforderlich oder erwünscht ist
Bedauerlicherweise sind die Katalysatoren gemäß der vorliegenden Erfindung nicht auf ihre Struktur hin analysiert, was darauf zurückzuführen ist, daß sie zwar in den meisten Fällen kristallin sind, die Kristalle jedoch nicht groß genug für eine Röntgen-Kristallstrukturanalyse sind. Andere Analysentechniken wurden jedoch angewandt, so daß ihre Neuheit zweifelsfrei sichergestellt werden konnte.
Der Katalysator wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß a) eine wäßrige Lösung eines anorganischen Rhodium-Salzes mit Triphenylphosphin, vorzugsweise im Überschuß, und einem auf die Mole Rhodium bezogenen molaren Überschuß eines Hydrazins der Formel R'jR^N.NR’gR^, in der R'j eine niedere Alkyl-Gruppe, Phenyl-Gruppe, Benzolsulfonyl-Gruppe oder
Wasserstoff ist und R'2, R'3 und R'4 niedere Alkyl-Gruppen oder Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R'j eine Phenyl-Gruppe oder Benzolsulfonyl-Gruppe ist, R^, R3 und R4 nur Wasserstoff sein können, eines Salzes desselben oder des Hydrazin-Hydrats oder b) ein Rhodium-Triphenylphosphin-Komplex, gegebenenfalls in Gegenwart eines Triphenylphosphins mit einem auf die Mole Rhodium bezogenen molaren Überschusses eines Hydrazins der Formel R'jR^NNRjR^, in der R’j eine niedere Alkyl-Gruppe, Phenyl-Gruppe, Benzolsulfonyl-Gruppe oder Wasserstoff ist und R^, R3 und R'4 niedere Alkyl-Gruppen oder Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R'j eine Phenyl-Gruppe oder Benzolsulfonyl-Gruppe ist, R^, R'3 und R4 nur Wasserstoff sein können, oder eines Salzes desselben in einem organischen Lösungsmittel, das mit dem zu bildenden Katalysator chemisch nicht reagiert, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während einer Zeitspanne bis zu 4 h umgesetzt wird, wobei die Umsetzung gemäß a) auch schrittweise erfolgen kann und gegebenenfalls die so erhaltene, sowohl Triphenylphosphin als auch Hydrazin bzw. dessen Verbindungen als Liganden enthaltende Rhodium-Komplex-Verbindung durch Filtration, gegebenenfalls nach Zusatz eines mit dem Reaktionsmedium mischbaren Nichtlösungsmittels, isoliert wird.
Das Hydrazin liegt bei der Verfahrensvariante b) normalerweise im Überschuß vor, bezogen auf die -3-
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Stoffmenge (molare Menge) des vorhandenen Rhodiums, wobei unter diesem Überschuß ein geringer Überschuß über die äquimolare Menge bis hin zum Überschuß der hundertfachen Stoffmenge zu verstehen ist. Vorzugsweise werden 3 mol des Hydrazins auf 1 mol Rhodium verwendet, obwohl ein Überschuß von 50 mol/mol in gleicher Weise brauchbare Katalysatoren liefert
Die Herstellung kann in Gegenwart von Triphenylphosphin durchgeführt werden. Der Zusatz dieser Verbindung zu der Reaktion findet seine Grundlage in den Lehren der US-PS 3 463 830, worin Komplexe des Palladiums und Platins mit tertiären Phosphinen in Gegenwart von Hydrazin und überschüssigem Phosphin zu der Stufe der nullwertigen Palladium- und Platin-Komplexe mit tertiären Phosphinen reduziert werden. In dem gleichen Patent wird auch festgestellt, daß das Fortlassen des Überschusses an tertiärem Phosphin aus der Reaktion zu der Herstellung von koordinativ ungesättigten nullwertigen Palladium- und Platin-Komplexen mit tertiären Phosphinen führt Somit ist in der vorliegenden Erfindung die Herstellung des neuen Katalysators sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von zugesetztem Triphenylphosphin enthalten, das in einer Menge von bis zu 20 mol auf 1 mol in der Reaktion vorhandenes Rhodium anwesend sein kann. Typischerweise werden zwischen 3 und 15 mol/mol bevorzugt
Das Reaktionsmedium kann ausgewählt werden aus niederen Alkoholen, die auch Glycole einschließen, und cyclischen Ethem. Typisch für die bevorzugten Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, Propan-2-ol, Butanol, 2-Methylpropan-2-ol, Ethan-1,2-diol und Tetrahydrofuran, wobei Methanol, Ethanol, Propan-2-ol und Butanol besonders bevorzugt werden.
Die Reaktion wird zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 90 °C bevorzugt wird. Typischerweise kann die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl, wie zu erwarten ist, sie bei höheren Temperaturen rascher abläuft. Die Reaktion läßt sich visuell verfolgen, da die ursprüngliche Farbe der Reaktionsmischung purpurrot ist und diejenige der Katalysatoren gewöhnlich zwischen gelb und braun liegt und orange mit einschließt. Auf diese Weise läßt sich die Zeit für die Umsetzung, die von der Temperatur abhängt, in sehr einfacher Weise beurteüen. Typischerweise liegt sie zwischen wenigen Minuten und zwei Stunden. Wiewohl die Katalysatoren wie oben beschrieben hergestellt werden können, wird die Anwendung einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff bevorzugt.
Wenn die Reaktion als vollständig beurteilt wird, können die Katalysatoren nach konventionellen Methoden gewonnen werden, die Fachleuten wohlbekannt sind. Normalerweise ist die Zugabe eines mischbaren organischen Lösungsmittels, in dem die Katalysatoren unlöslich sind und mit dem die Katalysatoren nicht reagieren, gefolgt von Filtration und Waschen mit dem gleichen organischen Lösungsmittel, die Methode der Wahl. Das bevorzugte organische Lösungsmittel ist Diisopropylether. In einigen Fällen kann sich herausstellen, daß ein Katalysator gemäß der vorliegenden Erfindung in der Reaktionsmischung unlöslich ist; in einem solchen Fall kann er durch einfaches Filtrieren und Waschen gewonnen werden. Die Katalysatoren werden dann bei Raumtemperatur getrocknet
Ein weiteres erfinderisches Merkmal dieses Herstellungsverfahrens liegt darin, daß die Katalysatoren hergestellt und verwendet werden können, ohne daß sie tatsächlich isoliert werden. So mischt man den Rhodium-Triphenyl-Phosphin-Komplex mit einem Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Triphenylphosphin, und rührt bei der erforderlichen Temperatur, bis die Farbänderung anzeigt, daß die Umsetzung vollständig ist Dann wird das 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin oder sein lla-Halogeno-Analoges zugegeben, zusammen mit mehr Lösungsmittel und mehr Triphenylphosphin, soweit erforderlich. Diese Mischung wird dann in der normalen Weise hydriert, wodurch das angestrebte Produkt erhalten wird.
Bei der Verfahrensvariante, bei welcher von einem Rhodium-Salz, einem Hydrazin oder einem Salz desselben und Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel-Gemisch ausgegangen wird, ist das Rhodium-Salz vorzugsweise Rhodium(ni)-chlorid in der Form seines Trihydrats.
Das Hydrazin liegt im allgemeinen im Überschuß vor, bezogen auf die Menge des Rhodiums in der Reaktion, typischerweise, jedoch nicht ausschließlich mit etwa 10 mol auf 1 mol Rhodium.
Typischerweise ist das Triphenylphosphin im Überschuß vorhanden, bezogen auf die Stoffmenge des anwesenden Rhodiums, wobei der Bereich zwischen etwa 1 und etwa 2,5 mol/mol besonders bevorzugt wird.
Das Reaktionsmedium ist eine Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, das in der Reaktion inert ist. In diesem Fall bedeutet "in der Reaktion inert", daß es chemisch nicht mit dem erzeugten Katalysator reagiert. Dies schließt die Substitution eines koordinativ gebundenen Liganden aus, die äußerst leicht bei diesem Molekültyp vonstatten geht, wie Fachleuten wohlbekannt ist. So kann das organische Lösungsmittel gewählt werden aus einem niederen Dialkylketon wie Aceton und Butan-2-on, einem niederen Alkohol, der auch Glycole umfaßt, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Propan-2-ol, Butanol, 2-Methylpropan-2-ol und Ethan-1,2-diol, einem Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, einem organischen Nitril wie Acetonitril oder einem niederen Dialkylamid wie Dimethylformamid. Ein besonders bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist Aceton.
Die Reaktion wird zwischen 0 °C und der Rückfluß-Temperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei der Bereich zwischen 50 °C und 80 °C bevorzugt wird. Unterhalb von 0 °C ist die Reaktion zu langsam, um noch von praktischem Interesse zu sein. Die Reaktionszeit liegt typischerweise zwischen etwa 1 h und etwa 5 h, wenngleich die gewöhnliche Reaktionszeit etwa 3 h beträgt Wiewohl die Katalysatoren wie oben beschrieben hergestellt werden können, wird die Anwendung einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff bevorzugt -4-
AT 392 922 B
Bei diesem Verfahren ist der Katalysator gewöhnlich unlöslich in der Reaktionsmischung und kann infolgedessen durch einfache herkömmliche Mittel wie Filtration erhalten werden. In einigen Fallen kann sich herausstellen, daß ein Katalysator gemäß der vorliegenden Erfindung in der Reaktionsmischung löslich ist, in einem solchen Fall ist die Zugabe eines mischbaren Lösungsmittels, in dem der Katalysator unlöslich ist, vorteilhaft. Das Lösungsmittel sollte nicht mit dem so gebildeten Katalysator reagieren, wofür Diisopropylethcr ein bevorzugtes Beispiel ist. Nach der Filtration wird der Katalysator gewöhnlich mit einem organischen Lösungsmittel, in dem er unlöslich ist, gewaschen, wofür Diethylethcr bevorzugt wird, und anschließend bei Raumtemperatur getrocknet.
Naturgemäß können etwa in den Mutterlaugen der Herstellung irgendwelcher der vorstehenden Katalysatoren verbleibende Rhodium-Mengen in einfacher Weise, praktisch verlustfrei, mittels konventioneller Verfahren zurückgewonnen und erneut eingesetzt werden.
Wie bereits im Vorstehenden diskutiert wurde, sind die Strukturen dieser neuen Katalysatoren noch nicht mit Hilfe der Röntgen-Kristallographie festgestellt, da bisher Kristalle hinreichender Größe nicht erhalten werden konnten. Sie wurden jedoch mittels anderer Techniken analysiert
Ein Hauptunterschied zwischen den Katalysatoren der vorliegenden Erfindung und denjenigen gemäß dem Stand der Technik wird durch die Infrarot-Spektrometrie erkennbar. Der Wilkinson-Kataiysator, Tris(triphenylphosphin)chlororhodium (I), zeigt Peaks an den folgenden Stellen (in pm): 5,80 (s); 6,00 (s); 6,76 (m); 7,00 (m); 7,65 (m); 8,45 (m); 8,65 (m); 8,94 (m); 9,20 (m); 9,73 (ms); 10,20 (s); 13,50 (st, b); 14,40 (st, b); hierin bezeichnen s schwach, m mittel, st stark bzw. b breit
Die Katalysatoren gemäß der vorliegenden Erfindung haben breite mittelstarke Peaks bei etwa 6,3 pm. Eine Untersuchung von Vergleichsspcktren zeigt, daß dieser Peak in dem Wilkinson-Kataiysator nicht vorkommL
Die Elementaranalysen zeigen erwartungsgemäß einen dramatischen Unterschied. So schwankt der Stickstoff-Gehalt, je nach dem tatsächlichen Katalysator, von 2 % bis oberhalb von 6 %, wobei die Mehrheit etwa 4 % enthielt Bei den Analysen war äußerste Sorgfalt aufzuwenden, da einige der Katalysatoren saucrstoffempfindlich waren, was sich durch Farbänderungen nach braun zu erkennen gab. Im allgemeinen lag der Rhodium-Gehalt in der Größenordnung von 10 % bis 18 %, am häufigsten bei etwa 14 %.
Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde abgeleitet, daß die Katalysatoren, wenn ein Chlor-haltiges Ausgangsmaterial eingesetzt wird, die allgemeine Formel (PPh^ (R'jR'jN.NR'ßR’^jy Rhz Clz besitzen, worin die Anwesenheit von z Rhodium-Atomen in jedem Molekül die mögliche Bildung dimerer oder trimerer Verbindungen einschließt
Diese postulierte allgemeine Formulierung ist jedoch noch nicht röntgenkristallographisch bestätigt, so daß man zu dem Schluß kommen könnte, daß sie falsch ist. Die vorstehende Erfindung betrifft indessen die Produkte, die mittels der hierin beschriebenen Verfahren erhalten wurden, und deren Verwendung, die im folgenden beschrieben wird, nicht jedoch eine spezielle Nomenklatur oder eine mögliche Struktur.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung des beschriebenen Katalysators bei der Herstellung von α-6-Desoxy-tetracyclincn durch Hydrierung einer Verbindung der Formel
in der R| Wasserstoff oder eine Hydroxy-Gruppe ist und R2 Wasserstoff oder Chlor ist, in einem inerten Reaktionslösungsmittel.
Der Druck ist nicht kritisch; er kann von Atmosphärendruck ab aufwärts betragen, jedoch ist der bevorzugte Druckbereich der von 3,92 bis 9,81 bar (4 bis 10 kg/cm^). Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa 60 °C bis etwa 90 °C durchgefühlt. Bei niedrigeren Temperaturen ist die Reaktion zu langsam, und oberhalb von 100 °C findet Zersetzung statt.
Die Reaktionszeit hängt von der Menge des Katalysators und den Hydrierungsbedingungen ab. Eine befriedigende Reaktionsdauer beträgt 3 bis 10 h, jedoch können befriedigende Ergebnisse und hohe Ausbeuten auch noch nach einer 16-stündigcn Hydrierung erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial wird in Form eines Säureadditionssalzes wie als Hydrochlorid oder p-Toluolsulfonat zugesetzt, jedoch können auch andere Säureadditionssalze eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß die Säure nicht ein Katalysatorgift ist
Das 6-Methylen-5-oxytetracyclin (Methacyclin: MOT) kann nach irgendeinem der bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach der US-PS 3 849 491, sollte jedoch keine Verunreinigungen enthalten, die als Katalysator-Gifte wirken können.
Die Hydrierung wird abgebrochen, wenn die Geschwindigkeit der Wasserstoff-Aufnahme drastisch abfällt Bei Beendigung der Hydrierung enthält die Reaktionsmischung nahezu ausschließlich das α-Epimer, enthält kein -5-
AT 392 922 B unumgesetztes Ausgangsmaterial oder höchstens Spuren desselben, die Menge der Nebenprodukte oder Abbauprodukte ist vemachlässigbar, und die Menge des ß-Epimers beträgt weniger als 1 %, gewöhnlich um 0,1 %.
Es wurde beobachtet, daß der Zusatz einer kleinen Menge, in der Größenordnung von 0,01 bis 0,06 mol/mol, an Triphenylphosphin zu der Reaktionsmischung vor Beginn der Hydrierung die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme beschleunigt, die Vervollständigung der Reaktion erleichtert und die Ausbeute gegen 100 % erhöht. Die Menge des Triphenylphosphins ist kritisch, und ein Überschuß über die oben angegebene Menge verringert die Ausbeute. Die optimale Menge des zusätzlichen Triphenylphosphins kann für einen vorgegebenen Katalysatoransatz in einfach» Weise durch einige Versuche bestimmt werden.
Die Reinheit der auf diese Weise erhaltenen Reaktionsmischung ist solchermaßen, daß das Doxycyclin durch Zusatz von p-Toluolsulfonsäure im Überschuß unmittelbar aus der Reaktionsmischung kristallisiert werden kann, sofern das Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium ein Nichtlösungsmittel für das so gebildete p-Toluolsulfonat-Salz des Doxycyclins ist: ein derartiges Lösungsmittel ist vorzugsweise Methanol. Die auf diese Weise »zielte Reinheit ist höher als 99 %, berechn» auf die Trockensubstanz.
Das Doxycyclin-p-toluolsulfonat kann anschließend mittels konventioneller Verfahren mit einer nahezu stöchiometrischen Ausbeute unmittelbar in das Hydrochlorid-hemiethanolat-hemihydrat überführt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die für die Erzielung einer vollständigen Hydrierung erford»liche Menge Rhodium wesentlich gering» als die bei den Verfahren nach dem Stand d» Technik eingesetzte Menge.
Tabelle I vergleicht die Mengen an Katalysator, die Ausbeuten und die Reinheit der besten Beispiele der Verfahr»! nach dem Stand der Technik mit denjenigen der vorliegenden Erfindung.
Tabelle I
Patent Nr. Bei Verwendete Stöchiometr. Aus- Gehalt an Reinheit des spiel Rhodium-Menge beute an isolier- a-6 ß-6 Ausgangs isolierten Nr. prokg6-Me- tem Produkt material Produkts thylen-oxy- tetracyclin.HCl mg % % % % % US 4 207 258 2 19 540 75,0 N.A. N.A. N.A. 993 (2) FR 2 216 268 3 21252 90,6 N.A. N.A. N.A. N.A 5 2125 89,2 N.A. 0,6 0 N.A. 9(5) 556 78,5 78,4 0,8 5,2 78,4 US 3 954 862 3 1962 80,0 81,0* 1,6* N.A. N.A. 8 19 459 N.I. 82,0* 2,0* 16,0 N.I. 8 2x19 459 N.I. 95,0 2,0 0(1) N.I. US 4 001321 1 9 369 95,0 93,0 2,0-3,0* N.A. 93,0 US 3 962 131 2 weniger als 3 332,4 (3) 98,8 N.A. N.A. N.A. 99,7(2) US 3 907 890 5 0(4) 75,2 98,0 2,0 0 98,0 vorliegende 2 344,5 90,0 99,5 0,45 Spuren 99,5 Erfindung 81 Ϊ 620,6 99,1 99,89 0 0 99,89
Anmerkung: * - Werte in der Reaktionsmischung; N.A. - nicht angegeben; N.I. - nicht isoliert; (1) - plus 3 % unbekannter Substanzen); (2) - mittels UV-Verfahren; (3) - Rh-Gehalt nicht angegeben; möglicher Grenzwert berechnet aus Beispiel 1; (4) - Verwendet kein Rh, sondern Cobaltcarbonyl; (5) - erste und zweite Fraktion kombiniert. -6-
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Tabellen
Patent Nr. Bei Verwendete Stöchiometr. Aus Gehaltan Reinheit des spiel 1 1 beute an isolier a-6 β·6 Ausgangs isolierten Nr. pro kg 11a-Chloro-MOT tem Produkt material Produkts als Basis mg % % % % % US 3 962 131 1 4 889 70,1 95,0* 5,0* geringe Spuren* 98,9 FR 2 216 268 7 21 752 78,8 N.A. 1,5-2* N.A. 89,0 14 2159 81,2 N.A. N.A. N.A. 8839 US-3 954 862 17 2140 86,7 59,9 1,33 0,8 59,9 vorliegende 3A 346,1 84,2 99,8 0 0 99,8 Erfindung 21 378,4 90,7 99,6 03 0 99,6 24 224,6 85,9 99,65 0 Spuren 99,65
Anmerkungen:* - Werte in der Reaktionsmischung; N. A. - nicht angegeben.
Diese Tabelle läßt erkennen, daß die vorliegende Erfindung nicht nur hinsichtlich der Reinheit und der Ausbeute die Verfahren des Standes der Technik übertrifft, sondern daß auch die Menge an Rhodium, die für die Hydrierung einer gegebenen Menge des 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-oxytetracyclins erforderlich ist, im Vergleich zu den Lehren des Standes der Technik um das 4- bis 1000-fache verringert wird. Da Rhodium ein äußerst teures Edelmetall ist, stellt diese Verringerung eine bedeutende, unerwartete Verbesserung dar, die zusammen mit der nahezu stöchiometrischen Ausbeute eine beträchtliche Senkung der Herstellungskosten zur Folge hat.
Weiterhin wurde gefunden, daß die vorliegende Erfindung auch anwendbar ist, um lla-halogeno-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracycline in einem Reaktionsschritt durch Enthalogenierung in 11a- und gleichzeitige Reduktion der 6-Methylen-Gruppe in α-6-Desoxytetracycline umzuwandeln. Die Ausbeuten und die Reinheit sind sehr hoch, und die erhaltenen Ergebnisse zeigen die beträchtlichen Verbesserungen gegenüber den Vorfahren nach dem Stand der Technik.
Chloromethacyclin ist ein hervorragend geeignetes Ausgangsmaterial in da* vorliegenden Erfindung.
Zur Durchführung der Reaktion wird ein lla-Halogeno-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin, vorzugsweise lla-Giloro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylenoxytetracyclin-p-toluolsulfonat, in Methanol in einer herkömmlichen Niederdruck-Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl suspendiert, und dann werden ein Triphenylphosphin-hydrazino-rhodium-Katalysator und eine zusätzliche Menge Triphenylphosphin unter Rühren hinzugegeben. Anschließend wird bei etwa 60 °C bis 90 °C bei einem Druck zwischen 3,92 und 9,81 bar (4 und 10 kg/cnr) hydriert, bis die Geschwindigkeit des Wasserstoff-Verbrauchs drastisch abfällt. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 45 °C abgekühlt, und ein Überschuß an p-Toluolsulfonsäure wird der Reaktionsmischung zugesetzt. Man läßt letztere unter Rühren abkühlen, so daß sie nach 2 bis 3 h eine Temperatur von 0 °C erreicht, rührt dann weiter 1 h, filtriert und wäscht mit Methanol und Aceton. Das auf diese Weise erhaltene α-6-Desoxytetracyclin-p-toluolsulfonat besitzt eine Reinheit von mehr als 99 % und enthält keine mittels Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbaren Mengen des ß-Epimers.
Die Menge des zuzusetzenden zusätzlichen Triphenylphosphins darf 1 mol/mol Substrat nicht übersteigen, da sonst die Ausbeute drastisch abfällt.
Tabelle Π gibt einen Vergleich der vorliegenden Erfindung mit dem Stand der Technik für die Umwandlung von 11 a-Chloro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin in α-6-Desoxyoxytetracyclin.
Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die unerwartete Überlegenheit der neuen Triphenylphosphin-hydrazino-rhodium-Komplexe als Hydrierungs-Katalysatoren nicht nur die Ausbeuten und die Reinheit betrifft, sondern im Vergleich zu den Verfahren nach dem Stand der Technik auch eine Verringerung der Rhodium-Menge, die für die Vervollständigung der Hydrierung erforderlich ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne deren Umfang jedoch einzuschränken. -7-
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Beispiel 1: (Al Katalysator Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) (3,00 g; 3,24 mmol) wurde zu Hydrazinhydrat (0,48 ml; 9,88 mmol) in 95-proz. Ethanol (60 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 25 min in einer Stickstoff-Atmosphäre unter Stickstoff erhitzt; während dies» Zeit schlug ihre Farbe von purpurrot nach orange um. Beim Abkühlen kristallisierte ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet wurde, wonach 1,40 g erhalten wurden. Weitere Mengen wurden aus den Mutterlaugen nach Zusatz von Diisopropylether und Emengen bei niedriger Temperatur erhalten. Das Infrarot-Spektrum zeigte einen breiten Peak bei 6,30 pm. Die Elementaranalyse ergab, daß das Produkt 16,95 % Rhodium und 4,25 % Stickstoff enthielt. (Bl Hydrierung: Der nach Beispiel 1A erhaltene Katalysator (25 mg) wurde in Methanol (20 ml) unter magnetischem Rühren in eine Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl hineingegeben, die 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid (MOT.HC1; 7,38 g; 15,41 mmol) und Triphenylphosphin (0,1 g; 0,38 mmol) in Methanol (40 ml) enthielt. Nach dem Entlüften mit Stickstoff wurde Wasserstoff unter einem Druck von 7,85 bar (8 kg/cm^) zugegeben, und die Mischung wurde auf 89 °C erhitzt Nach 5,5 h ließ der Verbrauch nach, und 1 h später wurde äbgeküMt Die Reaktionsmischung wurde durch ein G 4-Glasfilter filtriert, und zu dem Filtrat wurde p-toluolsulfonsäure (3,30 g; 19,16 mmol) unter Rühren hinzugefugt. Das auf diese Weise gebildete α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet Das Produkt, das 9,65 g wog, hatte die folgenden Analysenwerte: Feuchtigkeit 3,13 % (nach der Karl-Fischer-Methode); Ausbeute: 98,4 %; Reinheit 99,8 %, bezogen auf wasserfreie Substanz. Mittels Rundfilter-Papierchromatographie waren weder ß-Epimer noch Ausgangsmaterial nachweisbar ("Schleicher und SchülT-Papier Nr. 2045 B, 265 mm; Bezugszahl Nr. 381 804; Stationäre Phase: 100 ml 0,1M (Zitronensäure und 40 ml 0,2M wasserfreies Dinatriumphosphat wurden zur Bildung eines Puffers mit dem pH 3,5 vermischt Mobile Phase: Nitromethan: Chloroform: Pyridin = 20:10:3).
Beispiel 2:
Beispiel 1B wurde wiederholt wobei 15 mg des Katalysators statt 25 mg zugesetzt wurden. Das a-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,57 g. Ausbeute 90 %. Es enthielt 0,45 % des ß-Epimers und Spuren des Ausgangsmaterials.
ReigpicUi (A) Der gemäß Beispiel 1A erhaltene Katalysator (15 mg) wurde in Methanol (20 ml) in eine Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl gegeben, die lla-Chioro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (10,0 g; 15,41 mmol) und Triphenylphosphin (4,00 g; 15,25 mmol) in Methanol (40 ml) enthielt. Die Apparatur wurde mit Stickstoff bespült und dann mit Wasserstoff auf einen
Druck von 9,03 bar (9,2 kg/cm^) bei 88 °C gefüllt. Nach 9,5 h wurde abgekühlt, und die Reaktionsmischung wurde filtriert p-Toluolsulfonsäure (3,30 g; 19,16 mmol) wurde zu dem Filtrat hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 h gerührt Die gebildeten Kristalle wurden äbfiltriert und gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene a-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,0 g, was einer Ausbeute von 84,2 % entspricht. Kein ß-Epimer oder Ausgangsmaterial waren mittels Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbar. (B) Die Wiederholung des vorstehenden Beispiels 3A mit 10 mg des gleichen Katalysators ergab eine Ausbeute an α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat von 7,82 g oder 82,3 %.
Beispiel 4: (Al Katalysator Die Bedingungen des Beispiels 1A wurden wiederholt, jedoch mit der Abweichung, daß die Reaktionsmischung 90 min bei Raumtemperatur (28 °C) gerührt wurde. Die Ausbeute der ersten, orange gefärbten Fraktion betrug 1,63 g. Einengen der Mutterlaugen im Vakuum bei niedrigerer Temperatur lieferte weitere 1,22 g. Das Infrarot-Spektrum zeigte einen breiten Peak bei 6,30 pm. (Bl Hydrierung: Eine wie oben hergestellte Reaktionsmischung (0,50 ml) wurde als Katalysator bei dem wie in Beispiel 1B beschriebenen Arbeitsgang der Hydrierung verwendet. Das isolierte α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,82 g, was einer Ausbeute von 92,8 % entspricht. Kein ß-Epimer oder Ausgangsmaterial waren mittels Rundfilter-Papieichromatographie nachweisbar.
Die Mutterlaugen wurden mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, und Sulfosalicylsäure (4,0 g; 18,33 mmol) wurde hinzugefügt Auf diese Weise wurden weitere 0,83 g Doxycyclin-sulfosalicylat erhalten, die etwa 10 % des ß-Epimers enthielten. -8-
AT 392 922 B geispiel 5; (A) Katalysator: Die Bedingungen des Beispiels 4A wurden wiederholt, wobei Methanol als Lösungsmittel und eine Reaktionszeit von 20 min zur Anwendung gelangten. Der abfiltrierte Feststoff war hellbraun, wobei die erste Fraktion 1,40 g wog. Zusatz von Diisopropylether und Konzentrieren ergab zwei weitere Fraktionen, die insgesamt 13 g betrugen. Ein breiter Peak bei 6,30 pm lag im Infrarot-Spektrum vor. Die Elementaranalyse zeigte, daß die erste Fraktion 15,53 % Rhodium und 2,52 % Stickstoff enthielt (Bl Hydrierung: Eine Reaktionsmischung wie oben (0,50 ml) wurde als Katalysator bei dem in Beispiel 3A beschriebenen Arbeitsgang der Hydrierung verwendet Das auf diese Weise erhaltene Doxycyclin-p-toluolsulfonat wog 8,27 g, was einer Ausbeute von 87,1 % entspricht Die spezifische Drehung in Methanol, das 1 % Salzsäure enthielt betrug -773.
Beispiel 6: (Al Katalysator Die Bedingungen des Beispiels 4A wurden wiederholt, wobei Propan-2-ol als Lösungsmittel zur Anwendung gelangte. In diesem Falle wurde die Mischung 45 min gerührt, bevor das orange Produkt abfiltriert wurde. Die Ausbeute der ersten Fraktion betrug 64 Gew.-%, wobei weitere 30 Gew.-% nach Zusatz von Diisopropylether, Konzentrieren und Filtrieren erhalten wurden. Das Infrarot-Spektrum zeigte die Anwesenheit eines breiten Peaks bei 630 μπι. (Bl Hydrierung: Der in Beispiel 1B beschriebene Arbeitsgang der Hydrierung wurde mit dem im Vorstehenden erhaltenen Katalysator (25 mg) wiederholt Das als p-Toluolsulfonat isolierte α-6-Desoxyoxytetracyclin wog 8,83 g und hatte die folgenden Analysenwerte: Feuchtigkeit: 0,11 % (nach Karl-Fischer); Ausbeute: 92,82 %; Reinheit: 99,9 %, beide bezogen auf wasserfreie Substanz.
Beispiel 7: Zu 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid (738 g; 15,41 mmol) in Methanol (40 ml) in einer Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl wurde der in Beispiel 6A erhaltene Katalysator (25 mg) in Methanol (20 ml) hinzugefügt Die Hydrierung und Isolierung wurden gemäß der Beschreibung in Beispiel 1B durchgeführt
Das auf diese Weise erhaltene α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,17 g und hatte die folgenden Analysenwerte: Feuchtigkeit: 2,18 % (nach Karl-Fischer); Ausbeute: 84,1 %; Reinheit: 99,2 %, beide bezogen auf wasserfreie Substanz.
Beispiel 8: (A) Katalysator: Die Verwendung von n-Butanol mit den Bedingungen des Beispiels 4A und einer Reaktionsdauer von 20 min lieferte ein orangefarbenes Produkt im Gewicht von 1,43 g. Eine zweite Fraktion wurde auf die normale Weise erhalten. Die Elementaranalyse ergab einen Rhodium-Gehalt von 18,32 % und einen Stickstoff-Gehalt von 6,21 %. CB) Hydrierung: Der im Vorstehenden erhaltene Katalysator (25 mg) in Methanol (20 ml) wurde in eine Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl gegeben, die 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid (7,38 g; 15,41 mmol) und Triphenylphosphin (0,25 g; 0,95 mmol) in Methanol (40 ml) enthielt Die Hydrierung und Isolierung wurden durchgeführt, wie in Beispiel 1B angegeben ist. Das so erhaltene tx-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 9,95 g und hatte die folgenden Analysenwerte: Verlust beim Trocknen: 532 %; Ausbeute: 99,14 %; Reinheit: 99,89 %, beide bezogen auf wasserfreie Substanz. Kein ß-Epimer oder Ausgangsmaterial waren mittels Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbar.
Beispiel 9: Eine Mischung aus Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) (1,00 g; 1,08 mmol) und Hydrazinhydrat (2,50 ml; 51,4 mmol) in n-Butanol (40 ml) wurde 25 min auf 90 °C erhitzt. Der Zusatz von Diisopropylether zu der abgekühlten Reaktionsmischung ergab 0,25 g eines gelben festen Stoffes. Weitere Fraktionen lassen sich durch Zugabe von mehr Diisopropylether gewinnen.
Beispiel 10: Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) (1,00 g; 1,08 mmol) und Hydrazinhydrat (0,16 ml; 3,29 mmol) wurden gemeinsam in Ethanol (20 ml) 20 min unter Rückfluß erhitzt. Die Farbe schlug von rot nach gelb um. An diesem Punkt wurde Triphenylphosphin (3,00 g; 11,44 mmol) zugegeben, und es wurde weitere 20 min zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das braune Produkt abfiltriert. Das Infrarot-Spektrum zeigte eine beite Bande bei 630 μπι.
Beispiel 11: (A) Katalysator Phenylhydrazin (032 ml; 3,25 mmol) wurde mit Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(l) (1,00 g; 1,08 mmol) in Acetonitril (20 ml) 25 min in einer Stickstoff-Atmosphäre auf 65 °C erhitzt Die Lösung wurde äbgekühlt, mit Diisopropylether verdünnt und der beige gefärbte feste Stoff wurde durch Filtration gesammelt Die Ausbeute betrug 25 Gew.-%, wobei die Mutterlauge weiteres Produkt enthielt. Wiederum -9-
AT 392 922 B enthielt das Infrarot-Spektrum einen breiten Peak bei 6,30 μτη. (Bl Hydrierung: Beispiel 1B wurde wiederholt, jedoch mit der Abweichung, daß der im vorstehenden in
Beispiel 11A erhaltene Katalysator (25 mg) verwendet wurde. Das auf diese Weise erhaltene a-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,33 g, was einer Ausbeute von 87,6 % entspricht Es enthielt kein ß-Epimer oder Ausgangsmaterial aufgrund der Analyse mittels Rundfilter-Papierchromatographie.
Beispiel 12: (A) Katalysator: Rhodium(m)-chlorid-Trihydrat (1,00 g; 3,80 mmol) wurde durch einstündiges Erhitzen in Wasser (5,0 ml) auf 70 eC gelöst Unter einer Stickstoff-Atmosphäre wurde eine Lösung von Triphenylphosphin (1,95 g; 7,43 mmol) in Aceton (25,0 ml) während einer Zeitspanne von 20 min zugegeben. Nachdem 10 min weiter gerührt worden war, wurde Hydrazinhydrat (1,90 ml; 39,09 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt und danach 1 h bei 45 °C gerührt Der kristalline feste Stoff wurde äbfiltriert, mit wenig Aceton und schließlich mit Diethylether gewaschen, wonach 1,05 g eines orangefarbenen Feststoffs erhalten wurden. Das Infrarot-Spektrum zeigte einen breiten Peak bei 6,30 |im, und die Elementaranalyse zeigte das Vorhandensein von 12,43 % Rhodium und 2,61 % Stickstoff. (Bl Hydrierung: Der im Vorstehenden erhaltene Katalysator (17 mg) in Methanol (13,5 ml) wurde in eine Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl gegeben, die 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid (5,00 g; 10,44 mmol) in Methanol (27 ml) enthielt. Es wurde 6,5 h bei 88 °C unter einem Druck zwischen 7,85 und 9,03 bar (8 und 9,2 kg/cm^) hydriert. Zu der filtrierten Reaktionsmischung wurde p-Toluolsulfonsäure (2,23 g; 12,95 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 h gerührt Die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet Das Produkt wog 5,4 g, was einer Ausbeute von 83,9 % entspricht Es enthielt geringe Spuren des ß-Epimers aufgrund der Analyse mittels Rundfilter-Papierchromatographie. Die Mutterlaugen wurden dann mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und Sulfosalicylsäure (4,0 g; 18,33 mmol) wurde hinzugegeben. Weitere 0,47 g des Sulfosalicylats des Doxycyclins wurden erhalten, die etwa 8 % des ß-Epimers und etwa 2 % Zersetzungsprodukt enthielten.
Beispiel 13:
Beispiel 12B wurde wiederholt jedoch mit der Abweichung, daß Triphenylphosphin (68 mg; 0,26 mmol) der Reaktionsmischung vor der Hydrierung zugesetzt wurden. Das auf diese Weise erhaltene a-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 536 g, entsprechend 833 %· Es enthielt Spuren des ß-Epimers. Die als Sulfosalicylat gewonnene zweite Fraktion wog 0,7 g und enthielt etwa 4 % des ß-Epimers.
Beispiel 14:
Rhodium(III)-chlorid-trihydrat (0,50 g; 1,90 mmol) wurde durch einstündiges Erhitzen auf 70 °C in Wasser (2,5 ml) gelöst Dann wurde eine Lösung von Triphenylphosphin (0,73 g; 2,78 mmol) in Aceton (123 ml) während einer Zeitspanne von 20 min unter einer Stickstoff-Atmosphäre hinzugefügt Die Mischung wurde 10 min gerührt wonach Hydrazinhydrat (0,95 ml; 19,55 mmol) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt und danach 1 h bei 45 °C gerührt Das gelbe Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Aceton und danach mit Diethylether gewaschen. Die Ausbeute betrug 58 %.
Beispiel 15: (Al Katalysator; Beispiel 12A wurde wiederholt jedoch mit der Abweichung, daß das Hydrazinhydrat durch Phenylhydrazin (3,85 ml; 39,1 mmol) ersetzt wurde. Das gelblich-orange gefärbte Produkt wog 2,10 g, und das Infrarot-Spektrum zeigte einen breiten Peak bei 630 μτη. (Bl Hydrierung: Die Wiederholung von Beispiel 1B unter Verwendung des im Vorstehenden erhaltenen
Katalysators (25 mg) lieferte eine Ausbeute von 830 g α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat entsprechend einer Ausbeute von 89,4 %.
Beispiel 16: (Al Katalysator Rhodium(III)-chlorid-trihydrat (030 g; 1,90 mmol) wurde durch einstündiges Erhitzen auf 70 °C in Wasser (2,5 ml) gelöst Dann wurde eine Lösung von Triphenylphosphin (0,98 g; 3,74 mmol) in Butan-2-on (12,5 ml) während einer Zeitspanne von 20 min hinzugefügt Die Mischung wurde 10 min unter ein» Stickstoff-Atmosphäre gerührt Benzolsulfonylhydrazin (3,37 g; 19,57 mmol) wurden zugesetzt und die Mischung wurde 3 h bei 67 °C und danach 1 h bei 45 °C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gerührt Die Filtration der abgekühlten Reaktionsmischung ergab 0,93 g eines orangefarbenen Produkts. Das Infiarot-Spektrum zeigte einen Peak bei 630 pm. (Bl Hydrierung: Der vorstehende Katalysator (25 mg) wurde zur Wiederholung von Beispiel 1B verwendet Das so erhaltene α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 837 g, entsprechend ein» Ausbeute von 90 %. -10-
AT 392 922 B
Kein ß-Epimer oder Ausgangsmaterial waren mittels der Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbar. (CI Hydrierung; Der vorstehende Katalysator (25 mg) in Methanol (20 ml) wurde in eine Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl gegeben, die lla-Chloro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (10,0 g; 15,41 mmol) und Triphenylphosphin (4,00 g; 15,25 mmol) in Methanol (40 ml) enthielt. Die Apparatur wurde mit Stickstoff bespült und dann mit Wasserstoff auf einen Druck von S,83 bar (9 kg/cm^) bei 88 °C gefüllt. Nach 6,5 h wurde die Hydrierapparatur abgekühlt, und die Reaktionsmischung wurde filtriert. p-Toluolsulfonsäure (33 gl 19,16 mmol) wurde zu dem Filtrat hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 h gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene α-6-Desozyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,27 g, was einer Ausbeute von 87,0 % entspricht Kein ß-Epimer oder Ausgangsmaterial waren mittels Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbar.
Beispiel 17: Rhodium(III)-chlorid-trihydrat (0,50 g; 1,90 mmol) wurde durch einstündiges Erhitzen auf 70 °C in Wasser (2,5 ml) gelöst. Eine Lösung von Triphenylphosphin (0,975 g; 3,72 mmol) und Hydiazindihydrochlorid (2,05 g; 19,53 mmol) in Aceton (12,5 ml) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre während einer Zeitspanne von 20 min hinzugefügt Die Mischung wurde 10 min gerührt und dann 3 h zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte ein cremefarbenes Produkt Nach der Filtration, dem Waschen mit einer kleinen Menge Aceton und schließlich mit Diethylether wurde eine Ausbeute von 1,05 g erhalten.
Beispiel 18: Rhodium(m)-chlorid-trihydrat (0,50 g; 1,90 mmol) wurde durch einstündiges Erhitzen auf 70 °C in Wasser (2,5 ml) gelöst. Dann wurde eine Lösung von Triphenylphosphin (0,975 g; 3,72 mmol) in Methanol (12,5 ml) unter einer Stickstoff-Atmosphäre während einer Zeitspanne von 20 min hinzugefügt. Nachdem die Mischung 10 min gerührt worden war, wurde Hydrazinhydrat (0,95 ml; 19,55 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 3 h unter einer Stickstoff-Atmosphäre zum Rückfluß erhitzt Beim Abkühlen kristallisierte ein fester Stoff aus. Er wurde durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Methanol und abschließend mit Diethylether gewaschen. Der orangefarbene Feststoff wog 0,57 g.
Bei§p¥ 19; (A) Katalysator: Hydrazinhydrat (8 μΐ; 0,16 mmol) wurde zu einer Suspension von Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) (50 mg; 0,05 mmol) in Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Änderung der Farbe der Reaktionsmischung eintrat (B) Hydrierung: Der vorstehende Katalysator wurde ohne Isolierung zu lla-Chloro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (20,0 g; 30,81 mmol) und Triphenylphosphin (8,00 g; 30,50 mmol) in Methanol (105 ml) hinzugefügt. Anschließend wurde die vorstehende Mischung bei einer Temperatur zwischen 87 °C und 88,5 °C bei einem Druck von 7,85 bar (8 kg/cm2) 6 h hydriert Die Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 45 °C abgekühlt, undp-Toluolsulfonsäuie (6,7 g; 38,91 mmol) wurde unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h weitergerührt und dann auf 0 °C abgekühlt. Danach wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Methanol (2 x 5,5 ml) und Aceton (2 x 5,5 ml) gewaschen und getrocknet Das so erhaltene α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat, wog 17,23 g, was einer Ausbeute von 90,7 % entspricht. Der Gehalt an ß-Epimer betrag 0,3 %, und aufgrund der HPLC-Analyse (Säule: pBondapak "Waters" CN - Bezugszahl PN 84042 S/N; Lösungsmittel: 80 % Tetrahydrofuran; 20 % eines Gemischs aus 80 % Wasser und 20 % Essigsäure in 0,001M EDTA; Fließgeschwindigkeit: 2,5 ml/min; Nachweis: UV, 268 nm; 1,0 AUFS; Papiervorschub: 5 mm/min) war kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden.
Bgispigl.20; (A) Katalysator: Hydrazinhydrat (0,08 ml; 1,65 mmol) wurde zu Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) (0,5 g; 0,54 mmol) in Propan-2-ol hinzugefügt und die Mischung wurde 25 min zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde sie abgekühlt und filtriert. Der so gewonnene Katalysator enthielt 14,1 % Rhodium. CB) Hydrierung: Beispiel 16C wurde unter Verwendung des hier wie vorstehend erhaltenen Katalysators (25 mg) wiederholt Das isolierte α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,02 g, was einer Ausbeute von 84,4 % entspricht Kein α-Epimer oder Ausgangsmaterial waren mittels Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbar.
Beispiel 21: CA) Katalysator Rhodium(III)-chloridtrihydrat (0,5 g; 1,90 mmol) wurde 1 h in Wasser (2,5 ml) unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 70 °C erhitzt Dann wurden Triphenylphosphin (0,975 g; 3,72 mmol) in Butan-2-on (12,5 ml) und danach Hydrazinhydrat (0,95 ml; 19,55 mmol) hinzugefügt. Nachdem die Mischung 3 h zum Rückfluß erhitzt und anschließend 1 h bei 45 °C gerührt worden war, wurde sie abgekühlt, und die Kristalle -11-
Claims (10)
- AT 392 922 B wurden filtriert, gewaschen und getrocknet (Bl Hydrierung: Beispiel 16C wurde unter Verwendung des vorstehenden Katalysators (25 mg) wiederholt wodurch 8,04 g α-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat erhalten wurden, was einer Ausbeute von 84,6 % entspricht. Kein ß-Epimer und kein Ausgangsmaterial waren mittels Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbar. Beispiel 22: (A) Katalysator: Eine methanolische Lösung von Hydrazinhydrat (0,6 ml einer Lösung, die 0,394 ml in 100 ml enthielt) wurde unter Rühren zu Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) (15 mg; Rh-GehalU 11,0 %) in Methanol (20 ml) hinzugefügt Das Rühren wurde einige Minuten fortgesetzt, bis eine Farbänderung auftrat (Bl Hydrierung: Die vorstehende Reaktionsmischung des Katalysators wurde in eine Hydrierapparatur aus nichtrostendem Stahl gegeben, die lla-Chloro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (10,0 g; 15,41 mmol) und Triphenylphosphin (4,00 g; 15,25 mmol) in Methanol (40 ml) enthielt Die Apparatur wurde mit Stickstoff bespült Dann wurde mit Wasserstoff 9 h bei einem Druck von 9,03 bar (9,2 kg/cm^) bei 88 °C hydriert. Danach wurde die Hydrierapparatur abgekühlt, und die Reaktionsmischung wurde filtriert Anschließend wurde p-Toluolsulfonsäure (3,3 g; 19,16 mmol) zu dem Filtrat hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 h gerührt und dann filtriert Das auf diese Weise erhaltene a-6-Desoxyoxytetracyclin-p-toluolsulfonat wog 8,16 g, was einer Ausbeute von 85,9 % entspricht Kein ß-Epimer und nur geringe Spuren von Ausgangsmatmal waren mittels Rundfilter-Papierchromatographie nachweisbar. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen stabilen homogenen Rhodium-Hydrierangs-Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine wäßrige Lösung eines anorganischen Rhodium-Salzes mit Triphenylphosphin, vorzugsweise im Überschuß, und einem auf die Mole Rhodium bezogenen molaren Überschuß eines Hydrazins der Formel R'lR^N.NR'sR^, in der R’j eine niedere Alkyl-Gruppe, Phenyl-Gruppe, Benzolsulfonyl-Gruppe oder Wasserstoff ist und R'j, R'3 und R4 niedere Alkyl-Gruppen oder Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R'j eine Phenyl-Gruppe oder Benzolsulfonyl-Gruppe ist, R^, R'3 und R4 nur Wasserstoff sein können, eines Salzes desselben oder des Hydrazin-Hydrats oder b) ein Rhodium-Triphenylphosphin-Komplex, gegebenenfalls in Gegenwart eines Triphenylphosphins mit einem auf die Mole Rhodium bezogenen molaren Überschusses eines Hydrazins der Formel R' jR^N-NR^R^, in der R'j eine niedere Alkyl-Gruppe, Phenyl-Gruppe, Benzolsulfonyl-Gruppe oder Wasserstoff ist und R^, R3 und R'4 niedere Alkyl-Gruppen oder Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R'j eine Phenyl-Gruppe oder Benzolsulfonyl-Gruppe ist, R'2, R'3 und R'4 nur Wasserstoff sein können, eines Salzes desselben in einem organischen Lösungsmittel, das mit dem zu bildenden Katalysator chemisch nicht reagiert, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während einer Zeitspanne bis zu 4 h umgesetzt wird, wobei die Umsetzung gemäß a) auch schrittweise erfolgen kann und gegebenenfalls die so erhaltene, sowohl Triphenylphosphin als auch Hydrazin bzw. dessen Verbindungen als Liganden enthaltende Rhodium-Komplex-Verbindung durch Filtration, gegebenenfalls nach Zusatz eines mit dem Reaktionsmedium mischbaren Nichtlösungsmittels, isoliert wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Rhodium-Salz Rhodium(III)-chlorid in der Form seines Trihydrats ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazin Hydrazinhydrat, Phenylhydrazin, Benzolsulfonylhydrazin, Ν,Ν-Dimethylhydrazin, NjN’-Dimethylhydrazin oder Tetramethylhydrazin oder Salze derselben ist -12- AT 392 922 B
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrazin bzw. dessen Verbindungen in einem stöchiometrischen Überschuß vorliegt.
- 5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für jeweils 1 Mol vorhandenes Rhodium zwischen 1 und 2,5 Mol Triphenylphosphin eingesetzt werden.
- 6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein niederes Dialkylketon wie Aceton, Butan-2-on, ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Propan-2-ol, Butanol, 2-Methylpropan-2-ol, ein Ether wie Tetrahydropyran, Dioxan, ein organisches Nitril wie Acetonitril oder ein niederes Dialkylamid wie Dimethylformamid eingesetzt werden.
- 7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit etwa 3 h beträgt.
- 8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Rhodium-Triphenylphosphin-Komplex-Verbindung Tris(triphenylphosphin)chlororhodium(I) eingesetzt wird.
- 9. Verwendung eines nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 hergestellten Katalysators zur stereoselektiven Hydrierung eines Säureadditionssalzes eines 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclins zu a-6-Desoxytetracyclinen, wobei die Hydrierung vorzugsweise in Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Triphenylphosphin bei einer Temperatur von 60 °C bis 100 °C und einem Druck von 0,98 bis 9,81 bar (1 bis 10 kg/cm^) bis zur Vervollständigung der Reaktion durchgeführt wird und das gebildete Produkt mittels bekannter Verfahren isoliert wird
- 10. Verwendung eines nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 hergestellten Katalysators zur gleichzeitigen Enthalogenierung und stereoselektiven Hydrierung eines lla-Chloro-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclins oder dessen Säureadditionssalzen, zu α-6-Desoxytetracyclinen, wobei die Hydrierung vorzugsweise in Methanol in Gegenwart von zusätzlichem Triphenylphosphin bis zu einer maximalen Menge von 1 Mol/Mol bei einer Temperatur von 60 °C bis 100 °C und einem Druck von 0,98 bis 9,81 bar (1 bis 10 kg/cm^) bis zur Vervollständigung der Reaktion durchgeführt wird, woran sich eine bekannte Arbeitstechnik der Isolierung anschließt. -13-
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