DE3490640C2 - Platin (II)-Carboxylatokomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Platin (II)-Carboxylatokomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet komplexer Platinverbindungen und betrifft insbesondere Platin(II)-Carboxylatokomplexe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Platin-Carboxylatokomplexe sind biologisch aktive Verbindungen und zeigen Antitumoraktivität.
Bekannt ist eine komplexe Platinverbindung, cis-Di-chlorodiamminplatin(II) (DDP) (Nature; vol. 222, 1969 (Macmillan (Journals) LTD, London) B. Rosenberg, L. Van Camp, J.E. Trosko, V. H. Mansour: "Platinum Compounds; A New Class of Antitumor Agents", p. 385).
Die Platinverbindung weist folgende Formel auf
und zeigt eine hohe Antitumoraktivität.
Sie besitzt einen außerordentlich umfassenden Wirkungsbereich auf verschiedene Tumore, eine Aktivität gegenüber schnell wachsenden und sich langsam entwickelnden Neubildungen, eine Aktivität nicht nur bei früheren Neubildungen (mit geringen Abmessungen), sondern auch bei den gut herausgebildeten und sogar fortgeschrittenen und disseminierten Neubildungen und sie zeichnet sich durch das Fehlen von Gattungsspezifität aus.
Jedoch wie alle Antitumorverbindungen zeigt das DDP neben der Wirkung auf Neubildungen auch eine toxische Wirkung auf den Organismus, was die Anwendungsdosen begrenzt und oft zwingt, die Behandlung infolge der toxischen Wirkung auf die Nieren einzustellen.
LD₅₀ dieses Platinkomplexes (die Dosis, bei deren Verwendung 50% der Tiere zugrunde gehen) ist für Mäuse und Ratten gleich ∼ 13 mg/kg ("Vestnik AMN SSSR" Bulletin der Akademie für medizinische Wissenschaften der UdSSR, Nr. 2, 1979 (Medizin, Moskau); M. A. Presnov, A. L. Konovalova, V. P. Koraltchuk "Komplexe Platinverbindungen bei der Chemotherapie bösartiger Geschwulste", Seite 72).
Die unzureichend gute Wasserlöslichkeit des DDP (0,25 Masse-% bei 25°C) kompliziert die Anwendung dieses Präparats in der Klinik und macht die lokale Bearbeitung eines Geschwulstes mit einer Lösung hoher Konzentration des Präparats nicht möglich.
Bekannt sind ebenfalls Dichlorokomplexe von Platin(II) mit zwei Molekülen primärer alicyclischer Amine, angefangen mit Cyclopropylamin bis hin zum Cyclooctylamin, die auch Antitumoreigenschaften besitzen, mit folgender Formel,
worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist (Chem.-Biol. Interaction, vol. 5, 1972, (Elsevier Netherlands): T. A. Connors, M. Jones, W. C. J. Ross, P. D. Braddock, A. R. Khokhar, M. L. Tobe "New platinum complexes with antitomour activity", S. 421-422.
Chem.-Biol. Interaction, vol. 11, 1975 (Elsevier Netherlands): P. D. Braddock, T. A. Connors, M. Jones, A. R. Khokhar, D. H. Melzack, M. L. Tobe "Structure and activity relationships of platinum complexes with anti-tumour activity", see p. 153).
Bei überimpftem Plasozytom von Mäusen ADJ/PC6A zeigen diese Komplexe eine hohe Antitumoraktivität, wobei die höchste Selektivität der Wirkung bei den Komplexen mit Cyclopentyl- und Cyclohexylamin zu beobachten ist (therapeutische Indizien (TI), die dem Verhältnis LD₅₀ zur inhibierenden Dosis (I D ) gleich sind, die das Wachstum eines Tumors um 90% verzögert; TI = LD₅₀/ID₉₀ sind 200 bzw. < 267. Die außerordentlich hohen therapeutischen Indizien dienten als Grundlage für klinische Versuche des cis-[PtCl₂(cyclo-C₅H₉NH₂)₂]. (Cancer Treatment Reports, vol. 63, Nr. 9-10, September/October 1979 (National Cancer Institute, Bethesda]: J. M. Hill, E. Loeb, A. Pardue, A. Khan, J. J. King, C. Aleman, N. O. Hill, "Platinum Analogs of Clinical Interest"; S. 1510, 1512).
Diese Verbindung ist jedoch in Wasser fast unlöslich, wodurch man gezwungen war, sie in Form von feinen Suspensionen in Sesamöl beziehungsweise in Form von mit Polyvinylpyrrolidon stabilisierten wässerigen Kolloiden einzuführen. Bei der Einführung dieser Verbindung in diesen Formen erwies es sich, daß sie hauptsächlich an der Stelle der Injektion bleibt und daß keine therapeutischen Reaktionen beziehungsweise Nebenwirkungen, außer der lokalen Reizung an der Stelle der Anwendung der Ölsuspension, zu beobachten sind, weshalb weitere Versuche eingestellt wurden.
Bekannt ist ein Platin(II)-chloridkomplex, der Ammoniak und Cyclopentylamin gemäß der Formel cis-[PtCl₂NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] (GB-PS 20 60 615A) enthält.
Bei den Prüfungen dieser Verbindung an einem überimpften Plasmozytom von Mäusen ADJ/PC6A hat sich erwiesen, daß sie etwas toxischer als DDP ist (LD₅₀ = 11,0 bzw. 13,0 mg/kg), verzögert aber das Wachstum eines Tumors um 90% bei einer Dosis, die um das 3fache geringer als die beim DDP ist und um fast das 5fache geringer als die des cis-[PtCl₂(cyclo-C₅H₉NH₂)₂] (ID₉₀ = 0,5, 1, 6 bzw. 2,4 mg/kg).
In Cancer Treatment Reports, vol. 63, No. 9-10, September/October, 1979 (National Cancer Institute, Behesda): T. A. Connors, M. J. Cleare, K. R. Harrap, "Structure-Activity Relationships of the Antitumor Platinum Coordination Complexes", S. 1501 wurde die Schlußfolgerung über das Fehlen von Vorzügen bei dem genannten Komplex im Vergleich zu den ursprünglichen Verbindungen mit gleichen Liganden gezogen.
Nach der Löslichkeit in 0,9%iger NaCl-Lösung (Mmg/ml) unterscheidet sich der Platinkomplex nicht vom DDP (J. E. Schurig, W. T. Brander, J. B. Huftalen, G. J. Doyle, J. A. Gylys "Toxic side effects of Platinum Analogs" in: A. W. Prestayko, S. T. Crooke (Eds.) Cisplatin Current status and new developments", 1980, Academic Press (New York), S. 228, 230).
Für die Synthese des Platinkomplexes wurde die bekannte Methode der Synthese ähnlicher Verbindungen angewendet, die auf der Umsetzung des K[PtCl₃(NH₃)]-Komplexes mit Cyclopentylamin beruht. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 4,8% (die obengenannte GB-PS).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Entwicklung neuer Platin(II)-Carboxylatokomplexe mit Antitumoraktivität, die auch gut wasserlöslich sind, sowie in der Entwicklung eines Verfahrens zu ihrer Herstellung.
Diese Aufgabe wurde, wie aus den Patentansprüchen ersichtlich, gelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine beträchtliche Antitumoraktivität bei einer Reihe überimpfter Tumorstämme und Mäuseleukosen auf, was in der Verzögerung des Wachstums von Tumoren und in einer wesentlichen Vergrößerung der Lebensdauer von mit Leukose befallenen Tiere zum Ausdruck kommt. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in ihrer hohen Wasserlöslichkeit, in einer höheren Antitumoraktivität und in einer niedrigeren Toxizität im Vergleich zum cis-Dichlorodiamminplatin.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann leicht unter großtechnischen Bedingungen durchgeführt werden, da die technologische Ausführung einfach ist und keinen großen Energieaufwand erforderlich macht.
Die Umsetzung der Komponenten in den ersten beiden Stufen kann man bei Raumtemperatur durchführen. Die Umsetzung der in der letzten Stufe genannten Komponenten ist besser unter geringer Erwärmung auf 20 bis 45°C durchzuführen.
Die Umsetzung der Komponenten in der letzten Stufe ist wünschenswert bei einem Molverhältnis durchzuführen, daß dem stöchiometrischen Verhältnis gleich ist bzw. nahekommt. In diesem Fall wird ein reineres Reaktionsprodukt erhalten.
Als saurer zweizähliger Ligand kann in den Verbindungen ein Anion der Malon- -OOC-CH₂-COO- beziehungsweise der Bernsteinsäure -OOC-CH₂-CH₂-COO- oder Anionen ihrer Hydroxyderivate vorhanden sein: Anion der Hydroxymalonsäure (Tartronsäure) -OOC-CH(OH)-COO-, der Äpfelsäure -OOC-CH₂CH(OH)-COO- beziehungsweise der Weinsäure -OOC-CH(OH)-CH(OH)-COO-. Die Verbindungen mit dem Äpfelsäurerest können in Form von zwei geometrischen Isomeren existieren, die sich durch die Stellung der Hydroxygruppe gegenüber den zwei unterschiedlichen Aminen (Strukturen a und b) unterscheiden,
worin R die obige Bedeutung hat.
Bei den Synthesen entstehen etwa die gleichen Mengen dieser Isomere. Für die Synthese von Komplexen mit Anionen der Säuren, die chirale Zentren (der Äpfel- und Weinsäuren) aufweisen, können sowohl optisch aktive Naturformen dieser Säuren, (S(-)-Äpfelsäure und R,R(+)-Weinsäure), als auch razemische Säuren sowie die meso-Form der Weinsäure verwendet werden.
Die Anordnung der neutralen Liganden in allen Komplexen in der cis-Stellung zueinander ergibt sich aus der Methode ihrer Synthese und wird durch die zweizählige Koordination der Dicarbonsäurereste bestätigt, die sechs- beziehungsweise siebengliedrige Cyclen bilden. Chelatcyclen solcher Größe können nur cis-Stellungen in einem Komplex abschließen. Die zweizählige Koordination der Dicarbonsäurereste in den Verbindungen wird durch das Vorhandensein in ihren IR-Spektren von Streifen bekräftigt, die den Schwankungen deprotonierter koordinierter -COO--Gruppen (im Bereich 1600 cm-) entsprechen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen feinkristalline Pulver mit weißer beziehungsweise grauweißer Farbe dar, die äußerst gut in Wasser, in einer physiologischen NaCl-Lösung, in wässerigen Glukose-Lösungen löslich sind (Löslichkeit der Komplexe beträgt 200 mg je 1 ml). Eine derartig hohe Wasserlöslichkeit ist für Nichtelektrolyt-Komplexe von Platin(II), die keine gegen Wasser leicht substituierbaren Säuregruppen beziehungsweise in der Lösung ionisierbaren Seitenfragmente aufweisen, nicht üblich und stellt eine wertvolle Besonderheit der erfindungsgemäßen Verbindung dar. Sie sind auch längere Zeit in Dunkelheit bei einer Temperatur von +5 bis 0°C (im Kühlschrank) lagerbeständig.
Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden angeführt: Malonatoammin(cyclopropylamin)platin(II), Malonatoammin(cyclobutylamin)platin(II), (Hydroxymalonato)ammin-(cyclobutylamin)platin(II), Malonatoammin(cyclopentylamin)-platin(II), (Hydroxymalonato)ammin(cyclopentylamin)platin(II), S(-)-malatoammin(cyclopentylamin)platin(II), RS-Malatoammin(cyclopentylamin)platin(II), R,R(+)-Tartratoammin(cyclopentylamin)platin(II), racem-Tartratoammin(cyclopentylamin)platin(II), meso-Tartratoammin(cyclopentylamin)platin(II), Succinatoammin(cyclopentylamin)platin(II), Malonatoammin(cyclohexylamin)platin(II),Hydroxymalonatoammin(cyclohe-xylamin)platin(II), S(-)-Malatoammin(cyclohexylamin)platin(II), Succinatoammin(cyclohexylamin)platin(II), S(-)-Malatoammin(2-methylcyclohexylamin)platin(II), S(-)-Malatoammin(3-methylcyclohexylamin)platin(II), S(-)-Malatoammin(4-methylcyclohexylamin)platin(II), S(-)-Malatoammin(4-hydroxycyclohexylamin)platin(II), Malonatoammin(tetrahydrofurfurylamin)platin(II), S(-)-Malatoammin(tetrahydrofurfurylamin)platin(II).
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Schema veranschaulicht werden:
worin R und R′, die aus den Patentansprüchen ersichtlichen Bedeutungen haben.
In der ersten Synthesestufe erfolgt die Umsetzung des Kaliumtrichloroamminplatinats(II) K[PtCl₃NH₃] mit Kaliumiodid, in einem Molverhältnis von 1 : 4 bis 1 : 6, in an sich bekannter Weise in einem wässerigen Medium.
Weiter setzt man das angefallene Reaktionsgemisch mit dem genannten Amin um, wodurch ein gelbbraunes Gemisch von Diiodo- und Iodochlorokomplexen des cis-[PtI₂NH₃(R-NH₂)] und cis-[PtClINH₃ (R-NH₂)] in einer Ausbeute von 75 bis 90% ausgeschieden wird. Bei einem Molverhältnis des K[PtCl₃NH₃] : KI über beziehungsweise unter dem genannten Wert in der ersten Stufe ist das Zwischengemisch der Diiodo- und Iodochlorokomplexe, das in der zweiten Stufe anfällt, mit Nebenprodukten verunreinigt. Dann führt man die Umsetzung des erhaltenen Komplexgemisches mit dem genannten Silbersalz durch. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Gemisch AgCl und AgI durch Filtrieren abgeschieden, das Filtrat wird durch Eindampfen in Vakuum konzentriert und die Zielverbindung mit Alkohol, Aceton beziehungsweise mit einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel niedergeschlagen. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem ausreichenden Reinheitsgrad und in einer guten Ausbeute herzustellen (bis 70%, bezogen auf das Ausgangs-K[PtCl₃NH₃]).
Alle Reaktionsteilnehmer, die in dem Verfahren zur Anwendung kommen, stellen bekannte Stoffe dar und sind leicht zugänglich.
Eine besonders hohe Antitumoraktivität unter den erfindungsgemäßen Verbindungen weist S(-)-Malatoammin(cyclopentylamin)platin(II), [Pt S(-)-OOCCH(OH)CH₂COONH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] · 0,5 H₂O auf.
Diese Verbindung erhält man durch Umsetzung von K[PtCl₃NH₃] mit KI bei einem Molverhältnis von 1 : 4,5 in einem wässerigen Medium.
Im weiteren setzt man das erhaltene Reaktionsgemisch mit Cyclopentylamin um, wodurch man ein Gemisch aus Platinkomplexen cis-[PtI₂NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] und cis-[PtIClNH₃ (cyclo-C₅H₉NH₂)] erhält. Dann führt man die Umsetzung des erhaltenen Gemisches der Platinkomplexe mit S(-)-Silbermalat bei einem Molverhältnis von 1 : 1, in einem wässerigen Medium durch. Nach der Abscheidung der ausgeschiedenen Silberhalogenide und der Konzentrierung des Filtrats in Vakuum wird das Endprodukt durch Niederschlagen mit Aceton erhalten.
Bei der Verwendung in optimalen Dosen gewährleistet das S(-)-Malatoammin(cyclopentylamin)platin(II) die Genesung von bis 100% der Tiere mit Plasmazytom MOPC-406 und bis 66% der Tiere mit Hepatom 22a. Es sichert auch die größte Verlängerung der Lebensdauer der Tiere mit Leukämie L-1210 und mit Hämozytoblastose La (195 bzw. 113%).
Beispiel 1 Herstellung von Malonatoammin(cyclopropylamin)platin(II) [Pt(OOCCH₂COO)NH₃(cyclo-C₃H₅NH₂)]
Einer Lösung aus 9,00 g K[PtCl₃NH₃] (25,2 mMol) in 60 ml Wasser werden 20,9 g KI (126 mMol; Molverhältnis 1 : 5) hinzugefügt. Die Lösung wird im Dunkeln 30 Minuten gehalten und ihr werden 1,72 g Cyclopropylamin in 3 ml Wasser unter Vermischen (30,1 mMol); Überschuß 25%) zugesetzt. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Der Stoff wird im Dunkeln in einem Vakuumexsikkator über P₂O₅ getrocknet. Hierdurch erhält man ein Gemisch der Komplexe cis-[PtIClNH₃-(cyclo-C₃H₅NH₂)] und cis-[PtI₂NH₃(cyclo-C₃H₅NH₂)] in einer Ausbeute von 9,56 g. Der Gehalt an Platin beträgt 41,3%; die Ausbeute beträgt, bezogen auf das Platin , 80%.
Der Suspension aus 4,50 g erhaltenen Gemisches der Platinkomplexe (9,53 mMol) werden in ungefähr 100 ml Wasser 3,03 g des Silbermolonats (9,53 mMol) hinzugefügt. Das Gemisch wird innerhalb von 4 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Der aus AgCl und AgI bestehende Niederschlag wird filtriert, das Filtrat mit Aktivkohle vermischt und nach der Entfernung der Kohle mittels Filtration wird das Filtrat in Vakuum bis auf ein geringes Volumen eingedampft. Die Verbindung wird durch Niederschlagen aus einer wässerigen Lösung mit Ethanol ausgeschieden. Für die Ausscheidung der Verbindung können auch Aceton und Gemische von Alkohol bzw. Aceton mit dem von Peroxiden gereinigten Ether verwendet werden. Der ausgeschiedene Stoff weißer Farbe wird mit Alkohol gewaschen und in einem Vakuumexsikkator bei einer Temperatur von 60°C über P₂O₅ getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,56 g (76% der Theorie, berechnet auf das eingesetzte Gemisch der Dihalogenokomplexe; 60%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃]).
Gefunden:
Pt 52,3; N 7,5; C 18,5; H 3,6; C₆H₁₂N₂O₄Pt%;
Berechnet:
Pt 52,4; N 7,5; C 19,35; H 3,25%.
Beispiel 2 Herstellung von Malonatoammin(cyclobutylamin)platin(II) [Pt(OOCCH₂COO)NH₃(cyclo-C₄H₇NH₂)]
Einer Lösung aus 3,52 g K[PtCl₃NH₃] (9,84 mNol) in 25 ml Wasser werden 8,98 g KI (54,1 mMol; Molverhältnis 1 : 5,5) hinzugefügt. Die Lösung wird innerhalb von 25 Minuten im Dunkeln gehalten; ihr gibt man 0,77 g Cyclobutylamin in 3 ml Wasser unter Vermischen zu (10,8 mMol; Überschuß 10%). Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Der Stoff wird im Dunkeln in einem Vakuumexsikkator über P₂O₅ getrocknet. Hierdurch erhält man ein Gemisch aus cis-[PtIClNH₃-(cyclo-C₄H₉NH₂)] und cis-[PtI₂NH₃(cyclo-C₄H₉NH₂)]-Komplexen. Die Ausbeute beträgt 3,73 g des Gemisches der Halogenkomplexe mit einem Gehalt an Platin von 40,8%; die Ausbeute beträgt 79%, bezogen auf Platin.
Der Suspension aus 3,64 g des erhaltenen Gemisches der Komplexe (7,62 mMol) in 80 ml Wasser fügt man 2,42 g Silbermalonat (7,62 mMol) hinzu. Das Gemisch wird innerhalb von 5 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Der aus AgCl und AgI bestehende Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Aktivkohle vermischt und nach der Entfernung der Kohle mittels Filtrierung in Vakuum bis auf ein Volumen von ∼ 10 ml eingedampft. Das Produkt wird aus der wässerigen Lösung durch Niederschlagen mit Aceton abgeschieden, filtriert und mit Aceton und Ether gewaschen. Der erhaltene Stoff weißer Farbe wird in einem Vakuumexsikkator über P₂O₅ getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,23 g (76%, berechnet auf das eingesetzte Gemisch der Dihalogenokomplexe; 60%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃]).
Gefunden:
Pt 50,8; N 7,3; C 21,5; H 3,8; C₇H₁₄N₂O₄Pt%;
Berechnet:
Pt 50,6; N 7,3; C 21,8; H 3,7%.
Beispiel 3 Herstellung von (Hydroxymalonato)ammin(cyclobutylamin)-platin(II) [Pt(OOCCH(OH)COO)NH₃(cyclo-C₄H₇NH₂)]
Dieser Komplex wird wie bei der Synthese der Verbindung in Beispiel 2 hergestellt. In die Austauschreaktion wird mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin Silberhydroxymalonat eingeführt. Die Verbindung wird aus der wässerigen Lösung mittels Niederschlagens mit Alkohol bzw. mit Aceton oder mittels Kristallisation unmittelbar aus der konzentrierten Lösung unter Kühlung ausgeschieden. Die Ausbeute beträgt 75%, berechnet auf das eingesetzte Gemisch der Dihalogenokomplexe; 59%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 48,8; N 6,8; C 21,1; H 3,7; C₇H₁₄N₂O₅Pt%;
Berechnet:
Pt 48,6; N 7,0; C 20,95; H 3,5%.
Beispiel 4 Herstellung von S(-)-Malatoammin(cyclopentylamin)platin(II) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] · 0,5 H₂O
Einer Lösung aus 8,00 g K[PtCl₃NH₃] (22,4 mMol) in ungefähr 50 ml Wasser werden 16,71 g KI (100,8 mMol; Molverhältnis 1 : 4,5) hinzugefügt. Die Lösung wird innerhalb von 20 Minuten im Dunkeln gehalten und man fügt ihr 2,29 g (26,9 mMol; Überschuß 20%) Cyclopentylamin in 5 ml Wasser unter Vermischen hinzu. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten vermischt. Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P₂O₅ getrocknet.
Hierdurch erhält man ein Gemisch aus
cis-[PtIClNH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] und
cis-[PtI₂NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)].
Die Ausbeute beträgt 9,94 g des Gemisches der genannten Komplexe mit einem Gehalt an Platin von 38,7%; die Ausbeute beträgt 88%, bezogen auf Platin.
Der Suspension aus 4,50 g des Gemisches der Dihalogenkomplexe von Platin (8,93 mMol) in ungefähr 100 ml Wasser fügt man 3,11 g S(-)-Silbermalat (8,93 mMol) hinzu. Es wird während 5 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt.
Nach der Abscheidung des Niederschlags der Silberhalogenide mittels Filtrierung wird das Filtrat mit Aktivkohle vermischt, die Kohle mittels Filtrieren entfernt und das Filtrat in Vakuum bis auf ein Volumen von etwa 10 ml eingedampft. Der Stoff wird durch Zugabe von Aceton niedergeschlagen, der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und mit trockenem Ether ohne Beimengungen von Peroxiden gewaschen und gleich danach in einen Vakuumexsikkator über P₂O₅ eingebracht.
Die Verbindung ist hygroskopisch; gebundenes Wasser wird sogar bei längerer Trocknung über P₂O₅ nicht vollständig entfernt. Die Ausbeute an trockenem Stoff beträgt 2,84 g (72,7%, berechnet auf das Gemisch der Dihalogenokomplexe, 64%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃]).
Gefunden:
Pt 44,6; N 6,5; C 24,9; H 4,5; C₉H₁₉N₂O5,5Pt%;
Berechnet:
Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4%.
Beispiel 5 Herstellung von RS-Malatoammin(cyclopentylamin)platin(II) [Pt(RS-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] · 0,5 H₂O
Die Synthese dieser Verbindung erfolgt entsprechend Beispiel 4 mit dem Unterschied, daß als Reaktionsteilnehmer das Silbersalz der razemischen Äpfelsäure eingesetzt wird.
Die nächstfolgenden Operationen werden wie in Beispiel 4 beschrieben durchgeführt.
Die Ausbeute an Produkt betrug 49%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 44,3; N 6,2; C 25,1; H 4,7; C₉H₁₉N₂O5,5Pt%;
Berechnet:
Pt 44,5; N 6,4; C 24,7; H 4,4%.
Beispiel 6 Herstellung von Malonatoammin(cyclopentylamin)platin(II) [Pt(OOCCH₂COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)]
Die Herstellung dieses Komplexes erfolgt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben. In die Austauschreaktion mit 4,00 g des Gemisches der Dihalogenokomplexe cis-[PtI₂NH₃-(cyclo-C₅H₉NH₂)] und cis-[PtIClNH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] (7,93 mMol) in 70 ml Wasser führt man 2,52 g Silbermalonat (7,93 mMol) ein. Das Gemisch wird innerhalb von 4 Stunden im Dunkeln unter Erwärmung auf 45°C bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Das Filtrat wird nach Abscheidung der Silberhalogenide mit Aktivkohle vermischt, die Kohle mittels Filtrierung entfernt, das Filtrat in Vakuum bis zur Entstehung einer zähflüssigen Lösung eingedampft, das übriggebliebene Wasser wird durch das dreimalige Eindampfen in Vakuum mit absolutem Ethanol entfernt und der Stoff durch den Zusatz von Aceton niedergeschlagen. Der abgeschiedene weiße Niederschlag wird mit Aceton und mit trockenem Ether ohne Beimengungen an Peroxiden gewaschen. Der Stoff wird sofort in einen Vakuumexsikkator eingebracht und über P₂O₅ getrocknet, da der nichtgetrocknete Stoff sehr hygroskopisch ist. Die Ausbeute an getrocknetem Stoff beträgt 2,49 g (81%, berechnet auf das eingesetzte Gemisch der Dihalogenokomplexe; 71%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃]).
Gefunden:
Pt 49,9; N 7,3; C 23,9; H 4,1; C₈H₁₆N₂O₄Pt%;
Berechnet:
Pt 48,7; N 7,0; C 24,0; H 4,0%.
Beispiel 7 Herstellung von (Hydroxymalonato)ammin(cyclopentylamin)platin(II) [Pt(OOCCH(OH)COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)]
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silberhydroxymalonat eingeführt. Nach der Abscheidung der Silberhalogenide und der Bearbeitung des Reaktionsgemisches mit Aktivkohle wird die Verbindung aus der konzentrierten wässerigen Lösung durch Niederschlagen mit Aceton und Ether ausgeschieden.
Die Ausbeute betrug 63%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 47,2; N 6,6; C 23,0; H 3,6; C₈H₁₆N₂O₅Pt%;
Berechnet:
Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9%.
Beispiel 8 Herstellung von R,R(+)-tartratoammin(cyclopentylamin)platin(II) [Pt(R,R(+)-OOCCH(OH)CH(OH)COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] · H₂O
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silber-R,R(+)-tartrat eingeführt.
Die Ausbeute betrug 57%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 41,8; N 6,0; C 23,6; H 4,5 · C₉H₂₀N₂O₇Pt%;
Berechnet:
Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4%.
Beispiel 9 Herstellung von racem-Tartratoammin(cyclopentylamin)platin(II) [Pt(racem-OOCCH(OH)CH(OH)COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] · H₂O.
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt wie in Beispiel 4 beschrieben. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird das Silbersalz der racemischen Weinsäure eingeführt. Die Ausbeute betrug 52%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 41,7 N 6,0; C 23,7; H 4,6 · C₉H₂₀N₂O₇Pt%;
Berechnet:
Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4%.
Beispiel 10 Herstellung von meso-Tartratoammin(cyclopentylamin)platin(II) [(Pt(meso-OOCCH(OH)CH(OH)COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)] · H₂O
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silbersalz der meso-Weinsäure eingeführt. Die Ausbeute betrug 61%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 41,9; N 6,1; C 23,5; H 4,7 · C₉H₂₀N₂O₇Pt%;
Berechnet:
Pt 42,1; N 6,1; C 23,3; H 4,4%.
Beispiel 11 Herstellung von Succinatoammin(cyclopentylamin)platin(II) [Pt(OOCCH₂CH₂COO)NH₃(cyclo-C₅H₉NH₂)]
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird Silbersuccinat eingeführt.
Die Ausbeute betrug 69%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 41,0; N 6,6; C 26,4; H 4,5 · C₉H₁₈N₂O₄Pt%;
Berechnet:
Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4%.
Beispiel 12 Herstellung von Malonatoammin(cyclohexylamin)platin(II) [Pt(OOCCH₂COO)NH₃(cyclo-C₆H₁₁NH₂)]
Einer Lösung aus 3,00 g K[PtCl₃NH₃] (8,39 nMol) in 20 ml Wasser werden 5,57 g KI (33,6 mMol, Molverhältnis 1 : 4) hinzugefügt. Die Lösung wird innerhalb von 20 Minuten im Dunkeln gehalten. Dann setzt man ihr 1,16 g Cyclohexylamin (11,7 mMol) in 5 ml Wasser unter Vermischen zu. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 5 Minuten vermischt. Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über P₂O₅ getrocknet. Hierdurch erhält man ein Gemisch aus cis-[PtClINH₃(cyclo-C₆H₁₁NH₂)] und cis-[PtI₂NH₃(cyclo-C₆H₁₁NH₂)]. Die Ausbeute beträgt 3,79 g des Gemisches der genannten Komplexe mit einem Gehalt an Platin von 39,7%; die Ausbeute, bezogen auf Platin, beträgt 92%.
Den 3,50 g der Suspension des Gemisches der Platindihalogenokomplexe (7,13 mMol) werden 2,26 g Silbermalonat (7,11 mMol) in ungefähr 70 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird im Dunkeln unter Erwärmung auf 40°C innerhalb von 7 Stunden bis zur vollständigen Koagulation der Silberhalogenide vermischt. Nach der Abscheidung des Niederschlags der Silberhalogenide durch Filtrierung wird das Filtrat mit Aktivkohle vermischt, die Kohle wird durch Filtrierung entfernt und das Filtrat in Vakuum bis zur Entstehung einer zählflüssigen Lösung eingedampft. Der Stoff wird durch den Zusatz von Alkohol und Aceton niedergeschlagen. Der ausgeschiedene weiße Niederschlag wird mit Aceton und Ether gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator über P₂O₅ getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2,21 g (75%, berechnet auf das Gemisch der Dihalogenokomplexe, 69%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃]).
Gefunden:
Pt 47,2; N 6,6; C 26,3; H 4,4 · C₉H₁₈N₂O₄Pt%;
Berechnet:
Pt 47,2; N 6,8; C 26,2; H 4,4%.
Beispiel 13 Herstellung von (Hydroxymalonato)ammin(cyclohexylamin)platin(II) [Pt(OOCCH(OH)COO)NH₃(cyclo-C₆H₁₁NH₂)]
Die Herstellung dieser Verbindung und ihre Ausscheidung erfolgen wie in Beispiel 12 beschrieben. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe wird Silberhydroxymalonat eingeführt.
Die Ausbeute betrug 64%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 45,3; N 6,5; C 25,4; H 4,2 · C₉H₁₈N₂O₅Pt%;
Berechnet:
Pt 45,4; N 6,5; C 25,2; H 4,2%.
Beispiel 14 Herstellung von S(-)-Malatoammin(cyclohexylamin)platin(II) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(cyclo-C₆H₁₁NH₂)] · H₂O
Die Herstellung dieser Verbindung und ihre Ausscheidung erfolgen wie in Beispiel 12 beschrieben. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe wird S(-)-Silbermalat eingeführt.
Die Ausbeute betrug 59%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 42,0; N 6,1; C 26,2; H 5,0 · C₁₀H₂₂NO₂O₆Pt%;
Berechnet:
Pt 42,3; N 6,1; C 26,0; H 4,8%.
Beispiel 15 Herstellung von Succinatoammin(cyclohexylamin)platin(II) [Pt(OOCCH₂CH₂COO)NH₃(cyclo-C₆H₁₁NH₂)]
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt wie bei der Synthese der Verbindung, die in Beispiel 12 beschrieben ist. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe wird Silbersuccinat eingeführt.
Die Ausbeute betrug 69%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 45,5; N 6,7; C 28,0; H 4,9 · C₁₀H₂₀N₂O₄Pt%;
Berechnet:
Pt 45,7; N 6,6; C 28,1; H 4,7%.
Beispiel 16 Herstellung von S(-)-Malatoammin(2-methylcyclohexylamin)platin(II) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(2-CH₃-cyclo-C₆H₁₀NH₂)] · 0,5 H₂O
Der Lösung aus 4,00 g K[PtCl₃NH₃] (11,7 mMol) werden 8,36 g KJ (50,4 mMol) in ungefähr 25 ml Wasser hinzugefügt (Molverhältnis 1 : 4,5). Die Lösung wird im Dunkeln innerhalb von 20 Minuten gehalten. Man setzt ihr dann 1,52 g 2-Methylcyclohexylamin (13,4 mMol) in 5 ml Wasser unter Vermischen zu. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten vermischt. Der ausgeschiedene braungelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator über P₂O₅ getrocknet. Hierdurch erhält man ein Gemisch aus cis-[PtClINH₃(2-CH₃-cyclo-C₆H₁₀NH₂)] und cis-[PtI₂NH₃(2-CH₃-cyclo-C₆H₁₀NH₂)]. Die Ausbeute beträgt 5,28 g des Gemisches der genannten Komplexe mit einem Gehalt an Platin von 36,7%; die Ausbeute, bezogen auf Platin, beträgt 89%.
Aus Austauschreaktion des Gemisches der Dihalogenkomplexe von Platin mit S(-)-Silbermalat und die Ausscheidung des Endproduktes erfolgen wie in Beispiel 4 beschrieben.
Die Ausbeute an Endprodukt betrug 3,34 g (64%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃]).
Gefunden:
Pt 41,9; N 6,0; C 28,5; H 5,1 · C₁₁H₂₃N₂O5,5Pt%;
Berechnet:
Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0%.
Beispiel 17 Herstellung von S(-)-Malatoammin(3-methylcyclohexylamin)platin(II) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(3-CH₃-cyclo-C₆H₁₀NH₂)] · 0,5 H₂O
Die Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 16 beschrieben ist. Als Reaktionsteilnehmer für die Gewinnung des Gemisches der Dihalogenokomplexe des Platins wird 3-Methyl-cyclohexylamin eingesetzt.
Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von 61%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 42,0; N 6,1; C 28,0; H 5,2 · C₁₁H₂₃N₂O5,5Pt%;
Berechnet:
Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0%.
Beispiel 18 Herstellung von S(-)-Malatoammin(4-methylcyclohexylamin)platin(II) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(4-CH₃-cyclo-C₆H₁₀NH₂)] · 0,5 H₂O
Diese Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 16 beschrieben ist. Als Reaktionsteilnehmer für die Gewinnung des Gemisches der Dihalogenokomplexe von Platin wird 4-Methylcyclohexylamin verwendet.
Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von 65%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 42,1; N 5,9; C 27,9; H 5,1 · C₁₁H₂₃N₂O5,5Pt%;
Berechnet:
Pt 41,8; N 6,0; C 28,3; H 5,0%.
Beispiel 19 Herstellung von S(-)-Malatoammin(4-hydroxycyclohexylamin)platin(II) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(4-OH-cyclo-C₆H₁₀NH₂)] · H₂O
Die Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 16 beschrieben ist. Als Reaktionsteilnehmer für die Gewinnung des Gemisches der Dihalogenokomplexe von Platin wird 4-Hydroxycyclohexylamin verwendet.
Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von 58%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 40,6; N 5,8; C 25,4; H 4,7 · C₁₀H₂₂N₂O₇Pt%;
Berechnet:
Pt 40,9; N 5,9; C 25,2; H 4,6%.
Beispiel 20 Herstellung von Malonatoammin(tetrahydrofurfurylamin)-platin(II) [Pt(OOCCH₂COO)NH₃(C₄H₇OCH₂NH₂)]
Einer Lösung aus 4,00 g K[PtCl₃NH₃] (11,2 mMol) werden 8,36 g KI (50,4 mMol, Molverhältnis 1 : 4,5) in ungefähr 25 ml Wasser hinzugefügt. Die Lösung wird im Dunkeln innerhalb von 20 Minuten gehalten und man setzt ihr 1,36 g (13,4 mMol) Tetrahydrofurfurylamin in 5 ml Wasser unter Vermischen zu. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten gemischt. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator über P₂O₅ getrocknet. Hierdurch erhält man ein Gemisch aus cis-[PtClINH₃(C₄H₇OCH₂-NH₂)] und cis-[PtI₂NH₃(C₄H₇OCH₂NH₂)].
Die Ausbeute an Gemisch der genannten Komplexe mit einem Gehalt an Platin von 40,7% beträgt 4,91 g; die Ausbeute, bezogen auf Platin, beträgt 91,5%.
Den 4,60 g des Gemisches der Platinkomplexe (9,60 mMol), die in ungefähr 70 ml Wasser suspendiert werden, setzt man 3,05 g Silbermalonat (9,60 mMol) zu. Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln unter Erwärmung auf 40°C innerhalb von 6 Stunden gemischt. Das Gemisch von AgCl und AgI wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle vermischt. Nach der Abtrennung der Kohle durch Filtrierung wird das Filtrat in Vakuum eingedampft und das Endprodukt wird durch Zusatz von Alkohol und Aceton niedergeschlagen. Der ausgeschiedene Stoff wird mit trockenem Ether gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator über P₂O₅ getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,16 g 68%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 46,6; N 6,6; C 23,4; H 4,0 · C₈H₁₆N₂O₅Pt%;
Berechnet:
Pt 47,0; N 6,8; C 23,1; H 3,9%.
Beispiel 21 Herstellung von S(-)-Malatoammin(tetrahydrofurfurylamin)-platin(II) [Pt(S(-)-OOCCH(OH)CH₂COO)NH₃(C₄H₇OCH₂NH₂)] · H₂O
Die Synthese dieser Verbindung erfolgt in ähnlicher Weise wie die Synthese der Verbindung, die in Beispiel 20 beschrieben ist. In die Austauschreaktion mit dem Gemisch der Dihalogenokomplexe von Platin wird S(-)-Silbermalat eingeführt. Das Endprodukt erhält man in einer Ausbeute von 59%, berechnet auf K[PtCl₃NH₃].
Gefunden:
Pt 41,6; N 5,9; C 23,9; H 4,1 · C₉H₁₀N₂O₇Pt%;
Berechnet:
Pt 42,1; N 6,0; C 23,3; H 4,4%.
Die Antitumoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an einer Reihe von Stämmen der überimpften Solidgeschwulste und Leukose der Mäuse: bei Plasmozyton MOPC-406, bei lymphoider Leukose L-1210, bei Hämozytoblastose La, bei Hepatom 22a und bei Adenokarzinom der Milchdrüse Ca-755 untersucht.
Als Kriterium für die Antitumoraktivität bei Leukosen und bei asziten Formen von Geschwulsten diente die Vergrößerung der Lebensdauer der behandelten Tiere (VLD %)
T - durchschnittliche Lebensdauer der behandelten Tiere,
C - durchschnittliche Lebensdauer der Kontrolltiere und bei solider Geschwulst - die Bremsung des Wachstums der Geschwulst (BWG %)
O - Umfang der Geschwulste in der Gruppe behandelten Tiere,
K - Umfang der Geschwulste in der Kontrollgruppe.
Die Untersuchungen führte man an Linienmäuser und ihren Hybriden der ersten Generation durch. Zum Vergleich wurde die Antitumoraktivität des cis-Dichlorodiamminplatin(II) untersucht (DDP). Die Verbindungen wurden den Tieren intraperitoneal in 5%iger Glukoselösung einmal bzw. einmal täglich während 5 Tage zu den Terminen eingeführt, die bei Untersuchungen an den entsprechenden Geschwulsten festgelegt werden. DDP wurde auf die gleiche Weise in einer 0,9%igen NaCl-Lösung eingeführt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt.
Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, weisen alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Antitumoraktivität auf, was in einer wesentlichen Vergrößerung der Lebensdauer der Mäuse mit Leukose L-1210, MOPC-406 und Hepatom 22a sowie in einer starken Bremsung des Wachstums der soliden Geschwulst, Adenokarzinom Ca-755, zum Ausdruck kommt; die Verbindung gemäß Beispiel 4 vergrößert außerdem wesentlich die Lebensdauer der Tiere bei Hämozytoblastose La. Hervorzuheben ist, daß die Verbindungen gemäß den Beispielen 1, 4, 5, 6 und 21 die Genesung einer bestimmten Anzahl von Tieren (bis zu 100%) bei Plasmozytom MOPC-406 und die Verbindungen gemäß den Beispielen 4, 5, 6 und 21 die Genesung eines Teils von Tieren bei Hepatom 22a herbeiführen. In Versuchen mit DDP wird keine Genesung der Tiere mit diesen Geschwulsten nachgewiesen. Maximal verträgliche Dosen sind in allen Untersuchungen der Komplexe bedeutend höher als bei DDP, was von ihrer niedrigeren Molartoxizität zeugt. Die maximal verträglichen Dosen bei einmaliger Einführung liegen im Bereich von 50 bis 150 mg/kg (für DDP 8 mg/kg) und bei einer fünftätigen Kur in einem Bereich von 20 bis 40 mg/kg (für DDP 3 mg/kg).
Somit weist die erfindungsgemäße Gruppe von Verbindungen eine hohe Antitumoraktivität auf und hat ihre Eigenarten in der Antitumorwirkung.
Hervorzuheben ist, daß ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ihre hohe Löslichkeit in Wasser und wässerigen Lösungen ist, die für Injektionen verwendet werden, während die meisten der bekannten Platinkomplexe, die Antitumoraktivität aufweisen, in Wasser wenig bzw. fast unlöslich sind.

Claims (2)

1. Platin(II)-Carboxylatokomplexe, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der R für cyclo-C n H2n-1 steht, wobei n 3 bis 6 ist, und dabei
R′ für -CH₂- steht, wenn n 3 bis 6 ist;
R′ für -CH(OH) steht, wenn n 4 bis 6 ist,
R′ für -CH₂-CH₂- steht, wenn n 5 oder 6 ist;
R′ für -CH(OH)-CH₂- steht, wenn n 5 oder 6 ist oder
R′ für -CH(OH)-CH(OH)- steht, wenn n 5 ist;
beziehungsweise R für Methyl-cyclo-C₆H₁₀ oder 4-Hydroxycyclo-C₆H₁₀ steht und dabeiR′ -CH(OH)-CH₂- bedeutetbeziehungsweise R für Tetrahydrofurfuryl steht und dabeiR′ -CH₂- oder -CH(OH)-CH₂- bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Platin(II)-Carboxylatkomplexen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Kaliumtrichloroamminplatinat(II) der Formel K[PtCl₃NH₃] mit Kaliumiodid in einem wässerigen Medium bei einem Molverhältnis von 1 : 4 bis 1 : 6 zur Reaktion bringt, dann das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem Amin der allgemeinen Formel cyclo-C n H2n-1-NH₂, in der n = 3 bis 6 ist, beziehungsweise mit dem Amin Methyl-cyclo-C₆H₁₀-NH₂, 4-Hydroxy-cyclo-C₆H₁₀-NH₂ oder Tetrahydrofurfurylamin unter Bildung eines Gemisches der Platinkomplexe cis-[PtI₂NH₃A] und cis-[PtIClNH₃A] wobei A das genannte Amin ist, reagieren läßt und schließlich das Platinkomplexgemisch mit einem Silbersalz einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel Ag₂(OOC-R′-COO), in der R′ einen der Reste -CH₂, CH₂-CH₂, -CH(OH)-, -CH(OH)-CH₂- oder -CH(OH)-CH(OH)- bedeutet, in wässerigem Medium umsetzt.
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