DE3008662C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft bestimmte Komplexe von Platin(II), die
einen Pyrophosphat-Molekülteil und einen bizähnigen Amin-Molekülteil
enthalten. Diese Komplexe zeichnen sich durch eine
ausgeprägte Aktivität gegenüber Tumoren, verbunden mit niedriger
tierischer Toxizität, aus.
Rosenberg et al berichten, daß bestimmte
Platinkoordinationsverbindungen als potentielle Anti-Tumormittel
von Interesse sind [Rosenberg et al, "Platinum Compounds: A new
Class of Potent Anti-Tumor Agents", Nature, Band 222 (26. April
1969), Seiten 385-86]. Seit damals hat man beachtliche Versuche
unternommen, verschiedene Klassen von Koordinationskomplexen auf
ähnliche Aktivitäten zu untersuchen
[vergl. z. B. M. J. Cleare, "Transition Metal Complexes
in Cancer Chemotherapy", Coordination Chemistry Reviews,
12 (1974), Seiten 349-405]. Cis-Diaminplatin-pyrophosphat-Komplexe
der empirischen Formel [Pt(NH₃)₂]₂P₂O₇ wurden
synthetisiert, sie haben jedoch nur geringe Aktivität
[Cleare et al, "Studies of the Antitumor Activity of Group
VIII Transition Metal Complexes", Teil I, Platinum(II)
Complexes, Bioinorganic Chemistry, 2, 187-210 (1973), Seite
199].
Ein blauer, wasserlöslicher Orthophosphatkomplex von 1,2-
Diaminocyclohexan-platin(II), der 45,85% Platin (Pt) enthält,
wird in der Literatur beschrieben, und es wird angegeben,
daß er Anti-Tumor-Aktivität aufweist [G. R. Gale et al,
"Preparation and Anti-tumor Evaluation of Water-Soluble
Derivatives of Dichloro-1,2-diaminocyclohexane platinum",
Cancer Treatment Reports 61, Seiten 1519-1525 (1977)].
Gegenstand der Erfindung sind neue Äthylendiamin-platin(II)-
und 1,2-Diaminocyclohexan-platin(II)-pyrophosphat-Komplexe,
die, im Gegensatz zu dem bekannten Pyrophosphatkomplex,
eine ausgeprägte Anti-Tumor-Aktivität aufweisen. Weiterhin
besitzen sie eine niedrige Säugetiertoxizität. Als Folge
besitzen die erfindungsgemäßen Komplexe zusätzlich zu ihrer
ausgeprägten Aktivität einen günstigen therapeutischen
Index.
Die erfindungsgemäßen Komplexe können durch die allgemeine
Formel [Pt(A)]₂P₂O₇ dargestellt werden. Pyrophosphat bedeutet
somit einen vierwertigen Molekülteil, der durch die
Formel P₂O₇-4 dargestellt wird.
Der Rest der erfindungsgemäßen Platin(II)-Komplexe enthält
einen Pt(II)A-Molekülteil, worin A ein bizähniger
Diaminmolekülteil ist. A kann somit durch die allgemeine
Formel
dargestellt werden, worin R¹ und R² Wasserstoff oder zusammen die
zweiwertige Gruppe der Formel
bedeuten, worin jeder der Substituenten R³ bis R⁶ Wasserstoff oder
C₁ bis C₆-Niedrigalkyl bedeutet, und hierbei ein 1,2-
Diaminocyclohexan der Struktur
ergeben.
Der Ausdruck "C₁ bis C₆-Niedrigalkyl" bedeutet eine lineare oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugt
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl und Propyl.
Ein bevorzugtes Diamin ist Äthylendiamin. Weiterhin bevorzugt sind
Diamine, worin R¹ und R² zusammen durch die Gruppe
dargestellt sind, worin jeder der Substituenten R³ bis R⁶
Wasserstoff bedeutet, d. h. 1,2-Diaminocyclohexan.
In den beigefügten Zeichnungen sind Infrarotspektren
erfindungsgemäßer Verbindungen erläutert. In Fig. 1 ist das
Infrarotspektrum von dem Äthylendiamin-platin(II)-pyrophosphat des
Beispiels 1 aufgeführt, und Fig. 2 zeigt das Infrarotspektrum von
dem 1,2-Diaminocyclohexan-platin(II)pyrophosphatkomplex des
Beispiels 2.
Die erfindungsgemäßen Komplexe werden hergestellt, indem
man ein Diaquodiamin-platin(II)-salz mit einem Pyrophosphatsalz
in einem wäßrigen Medium umsetzt. Das Diaquodiamin-platin(II)-salz
kann durch die allgemeine Formel
[Pt(A)(H₂O)₂]+2(X-(2-n) )1+n
dargestellt werden, worin X ein anorganisches Anion und
n 0 oder 1 bedeutet. Geeignete Anionen sind solche, die in
sauren Medien stabil sind und die den pH-Wert nicht beeinflussen.
Beispiele hierfür sind Sulfate, Nitrate, Perchlorate;
Nitrate sind bevorzugt. Anionen mit größerer Komplexierfähigkeit
als Wasser oder Pyrophosphat, z. B. Chlorid, Jodid
und Bromid, sind ungeeignet.
Das Diaquosalz wird durch stöchiometrische Reaktion des geeigneten
Dichlordiamin-platin(II)-Analogen mit einem Silbersalz,
bevorzugt Silbernitrat, in einem wäßrigen Medium
bei Zimmertemperatur gebildet. Das Diaquosalz ist in Lösung
instabil, aber es kann in das stabile, feste [Pt(A)(OH)]₂(X)₂
durch Umsetzung mit 1 g-Mol Base/g-Atom Platin
überführt werden. Dieser dimere Komplex kann in das Monomere
mit Säure rücküberführt werden oder direkt bei der
Herstellung der Phosphatverbindungen verwendet werden.
Die Pyrophosphatsalze, die verwendet werden, sind wasserlösliche
Salze, bevorzugt Alkalimetall-pyrophosphatsalze, z. B.
Tetranatriumpyrophosphat.
Die erfindungsgemäßen Pyrophosphatkomplexe werden durch Umsetzung
äquimolarer Mengen eines Diaquoplatin(II)-salzes
der allgemeinen Formel [Pt(A)(H₂O)₂]X₂ und eines Pyrophosphatsalzes,
z. B. Tetranatriumpyrophosphat, in wäßrigen Medien
hergestellt. Die Reaktion verläuft entsprechend der
folgenden Gleichung:
[Pt(A)(H₂O)₂]X₂+P₂O₇-4 → [Pt(A)₂P₂O₇]
Nach dem ersten Mischen der Reaktionsteilnehmer bildet sich
ein weißer Niederschlag, der, wenn A ein Äthylendiamin-Molekülteil
ist, in das gewünschte gelbe Endprodukt nach einem
der folgenden Verfahren umgewandelt werden kann.
- (1) Umkristallisation des weißen Feststoffs aus siedendem Wasser; oder
- (2) kurzes Erhitzen zum Sieden des Anfangsreaktionsgemisches, wobei sich das gelbe Produkt beim Abkühlen abscheidet.
Durch die Zugabe von Salpetersäure (weniger als 1 g-Mol
Salpetersäure/g-Atom Platin) zu dem noch siedenden Gemisch
wird die Ausbeute an gelbem Produkt erhöht. Wenn A einen
1,2-Diaminocyclohexan-Molekülteil bedeutet, wird das gelbe
Endprodukt erhalten, indem man den weißen Feststoff in
einem Vakuumexsikkator 24 Stunden bei Zimmertemperatur
trocknet.
Die erfindungsgemäßen Komplexe sind besonders in der Tumor-Chemotherapie
nützlich. Es wurde gefunden, daß sie gegenüber
Sarcoma 180 ascites, Lymphoid leukemia L1210,
lymphocytischer Leukemia P388 und B16 Melanoma bei Mäusen
aktiv sind. Der Komplex wird intraperitoneal als Aufschlämmung
mit einem Suspensionsmittel, z. B. Klucel® (Hydroxypropylcellulose),
verabreicht. Die Aufschlämmung kann andere
Komponenten, z. B. physiologisch annehmbare Salze und andere
Medikamente, enthalten. Die Dosismenge, die für
die Anti-Tumor-Aktivität erforderlich ist, ist nicht kritisch
eingeengt, und es ist ein Merkmal der erfindungsgemäßen
Komplexe, daß sie innerhalb eines großen Dosisbereichs
verabreicht werden können, und zwar wegen ihrer relativ
niedrigen Toxizität. Es wurde gefunden, daß bei
Mäusen Dosismengen von etwa 5 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht
wirksam sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den
Beispielen bedeutet das Symbol "en" den Äthylendiamin-Molekülteil,
und das Symbol "DAC" bedeutet den 1,2-Di
aminocyclohexan-Molekülteil.
13,4 g festes Na₄P₂O₇ · 10 H₂O werden zu 120 ml einer 0,25 m
Lösung von [Pt(en)(H₂O)₂](NO₃)₂ so zugegeben, daß das
Pyrophosphat : Platin-Verhältnis etwa 1 beträgt. Es bildet
sich ein milchiger Niederschlag, der sich nach Erhitzen
des Gemisches zum Sieden löst. Durch Zugabe von 3 ml 9 m
Salpetersäure fällt unmittelbar ein gelber, kristalliner
Feststoff aus. Kühlen des Gemisches auf etwa 5°C und Stehenlassen
bei dieser Temperatur während etwa 6 oder 7 Stunden
ergibt weiteren gelben Feststoff. Dieses gelbe Produkt
wird filtriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und an
der Luft getrocknet; man erhält 4,59 g (oder 44,7%, bezogen
auf die Pt-Analyse) des obigen identifizierten Komplexes.
Der Komplex ist luftstabil.
Die Elementaranalyse des Komplexes ergibt die folgenden
Ergebnisse:
Analyse: [{Pt(C₂H₈N₂)}₂P₂O₇]
berechnet: Pt 57,02% C 7,02% H 2,36% N 8,19% P 9,05%
gefunden: Pt 57,21% C 7,11% H 2,45% N 7,96% P 8,95%.
berechnet: Pt 57,02% C 7,02% H 2,36% N 8,19% P 9,05%
gefunden: Pt 57,21% C 7,11% H 2,45% N 7,96% P 8,95%.
Das Infrarotspektrum für diesen Komplex ist in der beigefügten
Fig. 1 dargestellt. Die Banden bei 1200, 1150, 1050,
1010 und 960 cm-1 werden dem koordinierten Pyrophosphat-Molekülteil
zugeschrieben. Die Bande bei 1575 cm-1 wird dem
δ NH₂ zugeordnet; die Bande bei 860 cm-1 wird dem ρ NH₂ zugeordnet.
Die Bande bei 560 cm-1 wird ν Pt-N zugeordnet.
Die Banden bei 450 und 500 cm-1 werden ν Pt-O zugeordnet.
Eine Lösung, hergestellt aus 5,09 g Na₄P₂O₇ · 10 H₂O, gelöst
in 40 ml Wasser, wird langsam zu 200 ml einer 0,057 m
Lösung von [Pt(DAC)(H₂O)₂](NO₃)₂ zugegeben. Es bildet sich
ein weißer Niederschlag fast sofort nach der Zugabe der
Pyrophosphatlösung. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht
gerührt und dann filtriert. Der entstehende Feststoff
wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, wobei man den
oben erwähnten Komplex als fast weißen Feststoff erhält,
der einen sehr geringen grünen Schimmer aufweist, wenn er
naß ist. Der Komplex wird an der Luft und im Vakuum getrocknet;
man erhält 0,302 g gelben Komplex, der ein ähnliches
Aussehen wie der Komplex von Beispiel 1 aufweist.
Der gelbe Komplex ist an der Luft nicht stabil und wandelt
sich beim Stehen an der Luft während 24 h wieder in das
weiße Material um.
Die Elementaranalyse des Komplexes ergibt die folgenden Ergebnisse:
Analyse: [{Pt(C₆H₁₄N₂)}₂P₂O₇]
berechnet: Pt 49,23% C 18,19% H 3,56% N 7,07% P 7,82%
gefunden: Pt 52,34% C 17,93% H 3,58% N 6,83% P 8,10%.
berechnet: Pt 49,23% C 18,19% H 3,56% N 7,07% P 7,82%
gefunden: Pt 52,34% C 17,93% H 3,58% N 6,83% P 8,10%.
Das Infrarotspektrum ist in Fig. 2 dargestellt. Die Bandenzuordnungen
sind die gleichen wie in Beispiel 1.
Der Äthylendiamin-platin(II)-pyrophosphat-Komplex von Beispiel
1 und der 1,2-Diaminocyclohexan-platin(II)-pyrophosphat-Komplex
von Beispiel 2 werden auf ihre Anti-Tumor-Aktivität
gegenüber S180 Asciten bei weiblichen weißen
Schweizer Mäusen nach dem folgenden Verfahren geprüft.
CFW-Mäuse mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g werden
geprüft und gewogen und dann in neuhergestellte Käfige
(6 Mäuse/Käfig oder 1 Satz) gegeben. Am Tage 0 werden die
Mäuse mit 0,2 ml einer frisch hergestellten Salzsuspension
(0,15 m NaCl), die 1×10⁷ Tumorzellen/ml oder insgesamt
2×10⁶ Zellen enthält, inkubiert. Dieses Inokulum wird
frisch hergestellt, wobei man "Übertragungs"-Mäuse verwendet,
die mit Tumorzellen in der vorhergehenden Woche infiziert
worden waren und das Endprodukt einer Reihe von Stufen
sind, die umfassen: (1) die Entfernung der Zellen aus
der Bauchfellhöhlung der getöteten Übertragungsmaus, (2)
ein alternierendes Zentrifugieren-Waschen (2- bis 3mal
mit kalter Salzlösung) zur Entfernung von vorhandenem Blut
und anderen unerwünschten Komponenten, und (3) die Verdünnung
(1 : 3) des gepackten Zellvolumens mit Salzlösung (die
Endzentrifugierung erfolgt 2 min bei 1000 min-1). Eine
Zellenzählung erfolgt (doppelt) mit einer 100fachen Verdünnung
dieser 1 : 3 Suspension (nominell 5×10⁷ Zellen/ml)
mittels einer Haemacytometer-Zählkammer und eines Mikroskops
und in den meisten Fällen mittels eines Coulterzählers.
Es wird eine Endverdünnung auf 1×10⁷ Zellen/ml gemacht,
bezogen auf die durchschnittliche Zählung (normalerweise
werden etwa 500 bis 600 Zellen gezählt, um zuverlässige
statistische Werte zu erhalten, wenn das Haemacytometer-Verfahren
verwendet wird). Am Tag 1 werden Lösungen der
Testverbindungen hergestellt und die Mäuse werden injiziert,
wobei jede Maus eines Satzes von sechs Mäusen mit der
gleichen Testverbindung in der gleichen Dosismenge injiziert
wurde. Die Dosismengen basieren auf dem durchschnittlichen
Gewicht der Tiere (Käfiggewichte).
Ebenfalls am Tag 1 werden zwei Arten von Kontrollen durchgeführt:
(1) Normal (1 Satz): 0,5 ml Träger werden für die
Testverbindung verwendet; und (2) Positive Kontrolle
(1 Satz): cis-Dichlordiamin-platin(II), ein bekanntes Anti-Tumormittel,
wird in einer Menge von 7 oder 8 mg/kg als
Kontrolle für das Ansprechen des biologischen Testsystems
verwendet.
Die Wirksamkeit einer Verbindung wird als Prozent Erhöhung
in der Lebensspanne (%ILS) [berechnet vom Tag der Inokulation
(Tag 0)]. Zur Standardisierung der Testwerte und
um Zwischenvergleiche durchführen zu können, wird der Bewertungstag
willkürlich als der Tag genommen, der der
doppelten mittleren Lebensspanne (oder dem durchschnittlichen
Tag des Todes) der Vergleichstiere entspricht. Dies
bewirkt eine praktische obere Grenze von 100% für die erreichbaren
%ILS. Für Berechnungszwecke wird angenommen,
daß die Überlebenden an dem Bewertungstag sterben.
%ILS wird wie folgt bestimmt:
ILS-Werte über 50% zeigen eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität,
während Werte über 75% eine hohe Aktivität anzeigen.
Die wasserunlöslichen Komplexe der Beispiele 1 und 2 werden
als Aufschlämmungen in Wasser, die als Suspensionsmittel
Klucel® enthalten (0,1 bis 0,3% Klucel® werden verwendet),
geprüft.
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Werte sind in der folgenden
Tabelle I zusammengefaßt.
Aus den Werten der Tabelle I folgt, daß sowohl der Komplex
von Beispiel 1, [{Pt(en)}₂P₂O₇], als auch der Komplex von
Beispiel 2, [{Pt(DAC)}₂P₂O₇], gegenüber dem S180a-Tumor-Screeningsystem
wirksam sind. Der Komplex von Beispiel 1
ist aktiv bei Dosismengen von 10 und 20 mg/kg; die toxische
Dosis wird nicht erreicht. Der Komplex von Beispiel
2 ist ebenfalls aktiv bei Dosismengen von 10 und 20 mg/kg;
er scheint toxisch zu sein bei Dosismengen von 40 mg/kg
und höher.
Der Komplex von Beispiel 1 wird ebenfalls für die Aktivität
gegenüber lymphoidischer Leukemia L210, lymphocytischer
Leukemia P388 und Melanoma B16, jeweils bei der Maus,
geprüft. Der Komplex des Beispiels 2 wird gegenüber
lymphoidischer Leukemia L1210 der Maus geprüft. Bei diesen
Versuchen wird die mittlere Überlebenszeit der behandelten
Mäuse im Vergleich zu der der Kontrollmäuse
(T/C) bestimmt. Der T/C-Wert (T/C steht zu %ILS durch die
Beziehung T/C-100=%ILS im Zusammenhang) wird wie folgt
berechnet:
T/C-Werte von 125 oder mehr stellen eine signifikante
Anti-Tumor-Aktivität dar. Die Ergebnisse dieser Versuche
sind in Tabelle II aufgeführt.
Aufgrund der in Tabelle II aufgeführten Daten ist der
Komplex von Beispiel 1 gegenüber allen drei Tumorsystemen,
gegenüber denen er geprüft wurde, reproduzierbar aktiv.
Der Komplex von Beispiel 2 hat eine ausgezeichnete
Aktivität gegenüber dem L1210-Tumorsystem.
Claims (3)
1. Platin(II)-Komplex aus
- (a) einem Pyrophosphatmolekülteil, der durch die Formel P₂O₇-₄ dargestellt wird, und
- (b) einem Diamin-platin(II)-molekülteil, der durch die allgemeine Formel Pt(II)A dargestellt wird, worin A die Formel besitzt, worin R¹ und R² Wasserstoff oder zusammen die zweiwertige Gruppe darstellen, worin jeder der Substituenten R³ bis R⁶ Wasserstoff oder C₁ bis C₆-Niedrigalkyl bedeutet.
2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Komplex
nach Anspruch 1 sowie übliche Zusatzstoffe und Träger enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2 zur Bekämpfung von bösartigen
Tumoren.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Country Status (8)
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|---|---|
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| DE (1) | DE3008662A1 (de) |
| FR (1) | FR2450839B1 (de) |
| GB (1) | GB2043642B (de) |
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