DE2318019C2 - Cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel

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DE2318019C2
DE2318019C2 DE2318019A DE2318019A DE2318019C2 DE 2318019 C2 DE2318019 C2 DE 2318019C2 DE 2318019 A DE2318019 A DE 2318019A DE 2318019 A DE2318019 A DE 2318019A DE 2318019 C2 DE2318019 C2 DE 2318019C2
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Description

worin R cycloaliphatische Amine der Formel
bedeutet und π eine Zahl von 3 bis 7 ist
2. Verfahren zur Herstellung von cis-Pt(II)-Koordinationsverb indungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß· man in an sich bekannter Weise das Hydrochlorid des cycloaliphatischen Amins zu einer Lösung eines Alkalichlorplatinats gibt, das Gemisch längere Zeit stehen läßt, den erhaltenen Feststoff in konzentrierter Salzsäurelösung löst und zur Ausfällung des Komplexes abkühlt
3. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Krebs oder malignen Neoplasmen bzw. malignen Tumoren, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirksubstanz neben Üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
worin R cycloaliphatische Amine der Formel
CyCIo-CnH3^1NH2
bedeutet und π eine Zahl von 3 bis 7 ist,
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, welches darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise das Hydrochlorid des cycloaliphatischen Amins zu einer Lösung eines Alkalichlorplatinats gibt, das Gemisch längere Zeit
ίο stehen läßt, den erhaltenen Feststoff in konzentrierter Salzsäurelösung löst und zur Ausfällung des Komplexes abkühlt
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandhing von Krebs oder malignen Neoplasmen bzw.
malignen Tumoren geeignet; die Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung dieser Krankheiten, enthaltend eine die erfuidungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Cis-Dichlor-diamin-platinfll) ist eine bekannte antineoplastische Verbindung mit einem therapeutischen Index von 8,1. Die biologischen Werte für die bis-iCyciopropylamin)-, bis-(Cyciobutyianün)-, bis-(Cyclopentylamin)-, bis-iCyclohexylamin)- und bis-(Cyclo-
heptylamin)-derivate der bis-Dichlor-PalllJ-KompIexe, und zwar
Cl
Pt
Die Erfindung betrifft neue cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen der allgemeinen Formel
Cl
Cl
Pt
Cl
worin A und B identisch sind und ein alicyclisches primäres Amin mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind anschließend mit Vergleichsdaten für chemisch ähnliche Verbindungen wiedergegeben:
Formel: Träger: Verabr. / NH \ CH2-CH2 Plasmazelltumor ED90 LD50 Tl mittl. % Hem- Bern. U) IO Tv
Cl / \ : Dosis: Tumorgew. mung
(Einzeld.) als % der OO
Zusammenfassung der Wertungen von aktiven Platinverbindungen beim ADJ/PC6 Kontrolle O
Bez.: mg/kg r ψ\
[PKNHj)2Cl2] Öl i. p. \ / CH,-CHj 1,60 13 8,1 116,7 -16,7
Pt 0,15625 50 50 Vergleich
/ \ CH2-CH2 0,3125 69 31,0
Cl \ / 0,625 16,4 83,4
cis-Dichlordiamin- NH 1,25 2,4 97,6
platin(ll) 2,5 0,7 99,3
5 0 100 1D/3
10 3D/3
20 3D/3
Cl NHj CHj Öl i.p. 40 2,05 14,1 6,9 75,1 24,9
\ / \ / \ 0,3125 83,1 16,9
Pt CH CH2 0,625 34,9 65,1 Vergleich
/ \ /\ 1,25 0,4 99,6
Dichlor-KDLJ-cyclo- 2,5 0,8 99,2
hexan(trans)-l ,2- Cl NH2 CH CH 5 0,4 99,6
diamin]-platin(II) \ / 10 3D/3
CH2 20 3D/3
40 10,8 14,1 13,1 68,6 31,4
CHj— CHj Öl i.p. 3,125 26,0 74,0
6,25 5,9 94,1 Vergleich
12,5 2,9 97,1
cis-Dichlor-bis-pyrroli- 25 1,0 99,0
dino)-plati'n(II) 50 1,5 98,5
100 3D/3
200
Kortset/une
Formel:
Träger: Verabr.:
Dosis: (Einzeld.)
mg/kg
ED90 LD50 TI
mittl.
Tuniorgew.
eis % der
Kontrolle
% Hern- Bern, mung
cis-Dichlor-bis-
(cyclopropylamin)-
platin(II)
Öl
P-
NH, Cl
\ / Pt
NH2 Cl
cis-Dtchlor-bis-(cyclohexylamin)-platin(II)
Öl
. p.
NH2 Cl
\ P
Pt
NH2 Cl
cis-Dichlor-bis-cyclopentylamin)-platin(II)
Öl
ι. p.
NH2 Cl
\ P
Pt
/ \ NH2 Cl
1,25
2,5
10
20
40
80
10
50
250
1250
1,5 3,125 6,25 12,5 25 400 800 1600 3200
2,3 56,5 24,6
>1250 >125
2,4 480 200
54,4 45,6
4,0 96,0
2,5 97,5
0,5 99,5
1,5 98,5
1,5 98,5
3D/3
3,4
2,0
1,5
0,5
96,6 98,0 98,5 99,5
21,3 78,7
3,8 96,2
1,6 98,4
2,5 97,5
1,6 98,4
0,8 99,2
3D/3
3D/3
3D/3
ID/3
1D/3
Formel: NH2 NH2
<x		 Cl / Cl Träger: Verabr.: Dosis: ED90 LD51, Tl mittl. % Hern- Bern. N)
Fortsetzung \ / (Einzeld.) Tumorgew. mung co
Bez.:' Pt \ als % der I—Jk
/ N mg/kg Kontrolle OO
<x Öl i. p. 6 <6 67 1,6 98,4 019
30 1,6 98,4
Dichlor-bis-(cyclo- 150 3 D/3
butylamin)-platin(II) 750 3 D/3
cis-Dichlor-bis-(cycloheptylamin)-platin(II)
NH2 Cl
Ol
P-
Pt
25 125 625
18
>625
>34,7
NH2
41,5 58,5
2,2 97,8
1,6 98,4
2,7 97,3
Eine Wiederholung der Untersuchung ergab die folgenden Ergebnisse:
Anzahl der
C-Atome im
Ring R
Struktur
EDo,
TI
RNH2 Cl
Pt
RNH2 Cl		 \ /
Pt
λ \		 RNH2 Cl
/		 / 56,6
RNH2
\ /
Pt
S ^		 RNH, \
Cl		 \
Cl		 67
RNH2 C! C!
RMM.
>320
2,3
24,6
<6
\
P
12,0
>267
Pt
RNH2
Cl
Das höchste" Glied der bis jetzt untersuchten Reihe, der bis-Cyclohexylamin-Komplex hat den besten j5 therapeutischen Index der bis jetzt bei den Platinverbindungen festgestellt wurde. Ein Wert von mehr als 267 ist tatsächlich der höchste Index, der jemals in diesem System erhalten wurde, und macht die Verbindung mehr als dreißigmal selektiver gegen diesen Tumor als es Platinkomplexe sind, die derzeit in der klinischen Prüfung sind.
Bei früheren Untersuchungen von Verbindungen für eine Antitumorwirkung hat sich der PC6 Tumor als besonders empfindlich gegen Alkylierungsmittel, insbesondere klinisch brauchbare Alkylierungsmittel, gezeigt wie Melphalen und Cyclophosphamid, die therapeutische Indizes (TI) von 166 bzw. 136 haben. Die Feststellung, daß cis-Dichlor-bis-(cyclohexylamin)- und bis-(Cyclopentylamin)-platin(II)-Komplexe hochgradig aktiv und nicht toxisch gegen den Plasmazelltumor sind gibt eine gute Indikation der klinischen Brauchbarkeit
Der bis-(Cyclopentylamin)-Komplex bewirkt eine 30%ige Zunahme in der Überlebenszeit bei der optimalen Dosis mit dem TL χ 5 Lymphoma und bewirkt eine Regression des Sarcoms 180 bei erträglichen Dosierungen.
Methode der biologischen Prüfung
Die neuen Verbindungen wurden gegen weibliche BALB/C Mäuse geprüft, welche den bekannten und für die Prüfung üblichen ADJ/PC6A Tumor aufwiesen, und zwar nach der Methode die in der Publikation von Rosenoer, V. M, Mitchley, B. G V, R^ F. J. C und Connors, T. A. »Walker carcinosarcoma 256 in study of anti-cancer agents« in Cancer Res. SuppL, 26, Teil 2, 937-941, (1966) beschrieben ist Tumoren wurden subkutan mittels Tumorfragmenten transplantiert, und die Behandlung begann 24 Tage nach der Implantation, wenn die Tumoren etwa 2 g Gewicht hatten. In Vorversuchen wurden sechs Kontrolltiere und mehrere Gruppen von jeweils drei behandelten Tieren verwendet Es wurden mehrere Dosierungen mit fünffachen Dosisabständen gegeben, die von der letalen Dosis bis zu der nicht-tumorhemmenden Dosis reichten, und die Berechnung von LD50 und ED» (Mindestdosis, die 90% Tumorregression bewirkt) in einem Versuch gestatteten. Das Verhältnis LDVEDw ist der therapeutische Index (TI) und ein Maß der Selektivität der Verbindung als Antitumormittel. Mittel, die sich als wirksam zeigten, wurden dann weiter unter Anwendung derselben Verfahrensweise jedoch mit kleineren Intervallen (zweifaches Intervall) zwischen den Dosen weitergeprüft Dies ermöglichte die Berechnung von LD» und ED90 mit engeren Vertrauensgrenzen. Alle Verbindungen wurden intraperitonesl als Einzeldosis, die in Arachisöl suspendiert war, verabreicht Das tumorhemmende cis-Dichlor-diaminplatin(II)diente als positive Kontrolle.. Die Tumoren wurden 10Tage nach der Behandlung mit dem Mittel herausgeschnitten und gewogen.
Die Versuche wurden an weißen Mäusen vom Stamm Balb/C unter Verwendung von drei Testmäusen für jede Dosierung und einem Minimum von sechs unbehandelten Kontrollmäusen durchgeführt
Ein ADJ/PC6 Plasmazelltumor, der aus einer getöteten Maus entnommen war, wird frei von überflüssigem Gewebe seziert und unter sterilen Bedingungen in Stücke von etwa 10 mg Größe geschnitten. Die Gewebestücke wurden dann mittels Trocar in den linken Achselbereich subkutan in andere Mäuse implantiert Die Mäuse waren durchschnittlich etwa 7 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Bei Zählung
des Behandiungstages ah Tag 0 (24 Tage nach Tumorimplantation) wurden die Tiere am Tag 10 getötet. Die Tumoren wurden herausgeschnitten und gewogen und das Verhältnis der Tumorgewichte in den behandelten Tieren zum Kontrollsatz der Tiere wurde erhalten.
Bei den Versuchstieren wurden die Verbindungen am Tage 0 in öl intraperitoneal injiziert. Das Volumen der Injektion betrug 1 ml pro 100 g Körpergewicht.
Die ED90 ist die Mindestdosis, die eine 90%ige Regression der Tumorgröße bewirkt. LD5O ist die Dosierung, welche bei 50% der Tiere den Tod hervorruft. Der therapeutische Index (TI-LDs0/ED90) ist ein Maß der Selektivität der Verbindung für die Behandlung des Tumors. 1 D/3 bedeutet einen Tod bei 3 Tieren und 3D/3 bedeutet 3 Todesfälle bei 3 Tieren.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung außerordentlich gute Ergebnisse bezüglich der Antitumoraktivität ergeben und sehr günstig abschneiden beim Vergleich mit chemisch ähnlich jedoch strukturen unterschiedlichen Verbindungen, wie
Dichlor-KDLJcyclohexanitransJ-l^-diaminJ-platinill)
und cis-Dichlor-bis-ipyrrolidinJ-platinill), die in der Tabelle als Vergleiche angegeben sind.
Die Erfindung gestattet es also in vorteilhafter Weise
Krebs oder maligne Tumoren mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Struktur:
Pt
Cl
Cl
ίο worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu behandeln.
Herstellung der Platinkomplexe
Die cis-Dichlor-bis-pyrrolidin-, bis-cyclopentylamin-, bis-cyclobutylamin- und bis-cyclohexylamin-platin(II)-Komplexe wurden nach folgender allgemeiner Methode hergestellt: Äquivalente Mengen (ca. 1 Millimol) KaIiumtetrachloroplatinat(II) und jedes Amin, also Pyrrolidin (pyrr), Cyclopentylamin (cypam), Cyclobutylamin (cybam) und Cyclohexylamin (cyham) wurden in
waungci LUJUIIJUCILI ei ιι,ιιιμνι ami t-iiiigi. jiuiiui.ii
gerührt. Der ausgefallene gelbe kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit konzentrierter HCI (bei Pyrrolidin nicht nötig), Wasser, Methanol, Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Komplex C% gef. H% gef. N% f.ef. Cl% gef.
ber. 23,5 her. 4.5 her. 6.9 her. 17,4
Pt. Chpyn-2 23,5 27,5 4.2 5,1 7,0 6,4 17.2 16,3
Pt. Cbcyparm 27,2 23,6 5,0 4.5 6,6 6,9 15,4 17.4
Pt. CUcybamJ 23,4 31,0 4.4 5,7 7,1 6.0 17.3 15,3
Pt. Cl2cyham2 31,1 5,6 6,3 15,1
cis-Dichlor-bis-(cyclopropylamin)-platin(U)
0,716 g Cyclopropylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser wurden zu einer gefilterten Lösung von 1,68 g K2PtCU in 15 ml Wasser gegeben. Dann wurden 0,682 g Natriumbicarbonat zugesetzt um die Base freizusetzen; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur einen Tag stehengelassen. Das Gemisch von schwarzem Pulver und gelben Kristallen wurde von der Lösung abfiltriert und in heißer konzentrierter HCl gelöst Die erhaltene gelbe Lösung wurde drei Tage gekühlt, und die dann ausgefallenen zitronengelben, wolligen Nadeln wurden abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet
Berechnet:
Gefunden:
C 19,0
C 18,7
H 3,7
H 3,7
N 7,4 Cl 18,7% N 7,6 Cl 183% Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche sie als Wirkstoff enthalten, sich ausgezeichnet zur Behandlung von malignen Neoplasmen bzw. malignen Turne ~en bei Mensch und Tier eignen. Die Verabreichung kann zweckmäßig intraperitoneal, parenteral oder oral erfolgen. Zum Beispiel kann zur Behandlung von malignen Tumoren bei Tieren eine parenterale Verabreichung einer Lösung erfolgen, die eine Platinkoordinationsverbindung gemäß der Erfindung in ausreichender Menge enthält um eine Regression des Tumors zu bewirken. Die Verbindung bzw. das Mittel kann jedoch auch oral angewandt werden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Cis-PtflTl-Koordinationsverbindungen der allgemeinen Formel
Cl
Pt
/ \
R Cl
DE2318019A 1972-04-10 1973-04-10 Cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2318019C2 (de)

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