DE68921084T2 - Platinkoordinationsverbindungen. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Platin-Koordinationsverbindungen für die Verwendung in der Chemotherapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Platin(IV)-Koordinationsverbindungen.
- Bestimmte Platin-Koordinationsverbindungen haben für die Chemotherapie gegen eine Vielzahl von Tumoren Anwendung gefunden. Die bestbekannte Verbindung ist "Cisplatin", cis-Diamin-dichlorplatin (11), die gegen ein breites Spektrum von Tumoren aktiv ist. Die Toxizität von Cisplatin führt jedoch zu unangenehmen Nebenwirkungen oder möglicherweise zur Zurückweisung der Chemotherapie durch den Patienten. Eine weitere Platin(II)-Verbindung, Carboplatin, ist kürzlich eingeführt worden. Die Toxizität dieser Verbindung ist beträchtlich geringer. Es besteht jedoch weiterhin eine Notwendigkeit für Chemotherapeutika, die eine relativ geringe Toxizität und/oder eine Aktivität gegen Tumoren aufweisen, die auf bestehende Platin-Chemotherapeutika nicht ansprechen oder ihnen gegenüber resistent sind.
- Die CH-A 63 39 61 und die verwandte GB-A 15 85 103 offenbaren Pt(IV)-Koordinationsverbindungen einer breiten Klasse. Die Offenbarung dieser Schriften sind hiermit Bestandteil der Anmeldung. In diesen Beschreibungen sind lediglich Bis-n-Alkylamin-Pt(IV)-Verbindungen beispielhaft aufgeführt, und das beschriebene Herstellungsverfahren war lediglich für die Herstellung von Bis-Alkylamin-Verbindungen geeignet.
- Das US-Patent 4 329 299 beschreibt gemischte Amin-Pt(II) und Pt(IV)-Verbindungen als Chemotherapeutika. Nur Pt(II)-Verbindungen wurden beispielhaft aufgeführt und untersucht. Die Europäische Offenlegungsschrift EP 0 147 926 betrifft die Verwendung von Platin(II)- und (IV)-Verbindungen für die orale Behandlung. Nur eine Platin(IV)-Verbindung ist erwähnt, nämlich cis-Amintetrachlor (Cyclohexylamin)-Platin(IV), von der behauptet wurde, dar sie an sich bekannt ist.
- Wir haben nun herausgefunden, dar bestimmte Platin(IV)-Koordinationsverbindungen in in vitro Cytotoxizitätstests, insbesondere gegenüber Tumorzellen, die gegen Cisplatin und Tetraplatin resistent sind, eine unerwartete Aktivität aufweisen. Dies deutet darauf hin, dar sie möglicherweise eine klinische Verwendung finden können. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Platin(IV)-Koordinationsverbindung der allgemeinen Formel I zur Verfügung,
- wobei x ein Chlor-Atom oder eine Hydroxyl-Gruppe, und A ein Amin der allgemeinen Formel R-NH&sub2; sind,
- wobei R eine geradkettige Alkyl-Kette aus 2 oder 3 Kohlenstoff-Atomen, eine alicyclische Gruppe aus 3 - 7 Kohlenstoff-Atomen oder eine verzweigte Alkyl-Kette aus 3 oder 4 Kohlenstoff-Atomen ist, mit der Margabe, dar R keine Cyclohexyl-Gruppe ist, wenn X Chlor ist.
- Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel Ia,
- wobei Y ein Amin der Formel R'-NH&sub2; ist,
- wobei R' eine verzweigte Alkyl-Kette aus 3 oder 4 Kohlenstoff-Atomen oder eine alicyclische Gruppe aus 3 - 5 oder 7 Kohlenstoff-Atomen ist.
- Andere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel Ib,
- wobei Z ein Amin der Formel R'-NH&sub2; ist,
- wobei eine verzweigte Alkyl-Kette aus 3 oder 4 Kohlenstoff-Atomen oder eine alicyclische Gruppe aus 3 - 7 Kohlenstoff-Atomen ist.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel Ia oder Ib, wobei R' bzw. R" eine alicyclische Gruppe oder Isopropyl sind.
- Es wird angenommen, dar die Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib neu sind, obwohl sie unter die generische Formel aus dem Stand der Technik fallen. Sie können geeigneterweise aus dem anfänglichen Ausgangsmaterial Kalium-Amintrichlorplatinat(II) hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung, wobei das Verfahren den Schritt umfamt, (a) einen Platin(II)-Komplex der allgemeinen Formel (II)
- wobei A wie oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, wobei X aber ein Chloratom ist, mit Chlor und (b) die Dichlor-Verbindung der Formel II mit Wasserstoffperoxid zu behandeln, falls eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, bei der X eine Hydroxyl- Gruppe ist.
- Die Verbindung der Formel II kann dadurch hergestellt werden, dar das Ausgangsmaterial K[PtCl&sub3;(NH&sub3;)] durch Lösen in Wasser und Zugabe von Kaliumiodid und dem geeigneten Alkylamin in den geeigneten Alkylamin-Amin-Diiod-Komplex umgewandelt wird. Der Diod-Komplex wird dann mit Silbernitrat behandelt und 2 Stunden lang im Dunkeln gerührt. Dann wird Holzkohle zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird auf freie Silberionen getestet und, falls nötig, wird eine Natriumchlorid-Lösung zugesetzt bis keine Silberionen mehr nachgewiesen werden können. Dann wird das Filtrat zu konzentrierter Salzsäure im Überschuß gegeben und gerührt, und die Verbindung der Formel II wird mittels Filtration gesammelt.
- Schritt (a) des Verfahrens kann geeigneterweise dadurch ausgeführt werden, dar die Verbindung der Formel II in Wasser suspendiert wird und Chlorgas durch die Suspension geleitet wird, bevorzugterweise 1 Stunde lang bei einer Reaktionstemperatur von 60ºC. Das Reaktionsgemisch kann dann zum Entfernen überschüssigen Chlors aufgekocht und abgekühlt und der Tetrachlor-Komplex mittels Filtration gesammelt, gewaschen und im Vakuum getrocknet werden.
- Schritt (b) des Verfahrens kann geeigneterweise dadurch ausgeführt werden, dar der Dichlor-Komplex der Formel II in Wasser suspendiert wird, dar Wasserstoffperoxid zugesetzt wird, z.B. 30 % (w/v), dar gerührt wird, vorzugsweise 2 Stunden lang bei 60ºC. Nach dem Abkühlen kann das Produkt mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, Ia oder lb umfaßt, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder einem Träger zur Verfügung.
- Die Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdodisform zur Verfügung, die eine wirksame Einheitsdosis einer Verbindung der Formel I, Ia oder Ib in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt. Bevorzugte Einheitsdosen können in dem Bereich 10 mg - 1 g der aktiven Verbindung liegen. Wenn es gewünscht ist, können andere pharmazeutisch aktive Verbindungen mit der Verbindung der Formel I, Ia oder Ib kombiniert werden.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosen können mittels Verfahren und in Formen hergestellt werden, die in der Pharmazie im allgemeinen bekannt sind. Geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind gut bekannt, und zusätzliche Bestandteile wie Bindemittel, Arzneimittelträger, Schmiermittel, Geschmacksstoffe etc. können in Abhängigkeit von der gewünschten Dosierungsform, z.B. Tabletten, Kapseln, Sirups oder Suspensionen für die orale Verabreichung, oder Lösungen für die intraperitoneale Verabreichung, verwendet werden.
- Die Erfindung wird im nachfolgenden an Hand der Beispiele beschrieben. Eine Auswahl der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurde mittels des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt und mittels Elementaranalyse und Infrarot-Spektroskopie charakterisiert. Die Verbindungen wurden mit bekannten Verbindungen und miteinander auf Aktivität gegenüber dem ADJ/PC6-Tumor in Mäusen verglichen, wenn sie intraperitoneal verabreicht wurden. Die Ergebnisse sind hiernach dargestellt. Tabelle 1 Antitumor-Aktivität Verbindung Vergleich
- Hinweis: Obwohl die Vergleichsverbindung B eine geringe Toxizität aufwies, war sie im wesentlichen unlöslich und konnte nicht ohne weiteres verabreicht werden. Tabelle 2 Antitumor-Aktivität Vergleich
- Verschiedene Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden auch auf ihre in vitro-Aktivität gegenüber der Leukämie-Zellinie L1210 und gegenüber derselben Zellinie, die so gezüchtet worden ist, dar sie gegenüber Cisplatin und Tetraplatin resistent ist, getestet. Die Ergebnisse sind unten dargestellt. Tabelle 3 Cisplatin Resistent Tetraplatin Resistent (Vergleiche)
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte sind definiert als die Konzentration jeder Verbindung, die erforderlich ist, um die Anzahl der Zellen nach 48 Stunden kontinuierlicher Exposition auf 50 % der Kontrollwerte zu reduzieren.
- Es kann ohne weiteres gesehen werden, dar die Hydroxy-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung überraschend wirksam gegenüber Zellen sind, die gegenüber der Behandlung mit anderen Platin-Koordinationsverbindungen resistent sind.
- Außerdem ist die folgende Verbindung hergestellt und charakterisiert worden:
- PtCl&sub4; (NH&sub3;) (c-C&sub3;H&sub5;-NH&sub2;)
Claims (7)
1. Platin(IV)-Koordinationsverbindung der allgemeinen Formel
I,
wobei X ein Chlor-Atom oder eine Hydroxyl-Gruppe, und
A ein Amin der allgemeinen Formel R-NH&sub2; sind,
wobei R eine geradkettige Alkyl-Kette aus 2 oder
3 Kohlenstoff-Atomen, eine alicyclische
Gruppe aus 3 - 7 Kohlenstoff-Atomen oder
eine verzweigte Alkyl-Kette aus 3 oder 4
Kohlenstoff-Atomen ist, mit der Maßgabe,
dar R keine Cyclohexyl-Gruppe ist, wenn X
Chlor ist.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Chlor und A ein
Amin einer verzweigten Alkyl-Kette mit 3 oder 4
Kohlenstoff-Atomen oder ein Amin einer alicyclischen Gruppe mit
3 - 5 oder 7 Kohlenstoff-Atomen sind.
3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Hydroxyl und A
ein Amin einer verzweigten Alkyl-Kette mit 3 oder 4
Kohlenstoff-Atomen oder ein Amin einer alicyclischen Gruppe
mit 3 - 7 Kohlenstoff-Atomen sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Platin-
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 - 3, in Verbindung
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder
Verdünnungsmittel.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Platin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 - 3, in
Einheitsdosierungsform, umfassend eine wirksame Einheitsdosis der
Platin-Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
6. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 für
die Behandlung von Tumoren, die gegenüber der Behandlung
mit Platin-Kooridinationsverbindungen anderer Struktur
resistent sind.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem
der Ansprüche 1 - 3, wobei das Verfahren den Schritt
umfaßt, (a) einen Platin(II)-Komplex der allgemeinen Formel
wobei A wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung
einer Verbindung der Formel I, wie sie in Anspruch 1
definiert ist, wobei X aber ein Chlor-Atom ist, mit Chlor
und (b) die Dichlor-Verbindung der Formel II mit
Wasserstoffperoxid zu behandeln, falls eine Verbindung der
Formel I erwünscht ist, in der X eine Hydroxyl-Gruppe
ist.
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