DE10218312C1 - Tumorhemmende Siliziumverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents

Tumorhemmende Siliziumverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Siliziumkomplex der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin R und Y wie in der Beschreibung definiert sind, sowie dessen Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Siliziumverbindungen und deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
In der US-A-4 278 666 werden (Trihydrocarbylsilylmethyloxyimino)alkane und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben.
Die US-A-5 484 778 beschreibt Silizium-Phthalocyanine mit Amin-Liganden am Metallatom sowie deren Verwendung zur Krebsbehandlung durch Photosensibilisierung.
In der US-A-5910485 werden Antitumormittel offenbart, die als Wirkstoff eine Mischung organischer Verbindungen mit Amino- und Silyl-Gruppen enthalten, in der Adriamycin enthalten ist.
Die Umsetzung von 8-Chinolinol mit kovalenten Halogeniden, z. B. Siliziumtetrachlorid wird in M. J. Frazer, B. Rimmer, J. Chem. Soc. (A), 1968, S. 69-74 beschrieben. Dabei wird u. a. die Verbindung Bis(8-chinolinolato)- siliziumdichlorid erhalten.
Ferner wird die Darstellung von Bis(8-chinolinolato)-siliziumdifluorid durch Umsetzung von 8-Trimethylsiloxy-chinolin mit Siliziumtetrafluorid in R. Krebs, D. Schomburg, R. Schmutzler, Z. Naturforsch., 1985, 40b, 282-287 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Behandlung von Krebserkrankungen zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
R unabhängig voneinander eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (V):
worin
R1 C1-C6-Alkylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8- Cycloalkenylen, C2-C6-Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, C2-C10-Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
worin
R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6­ -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
mit der Maßgabe, dass, wenn R in der allgemeinen Formel (I)
ist, Y nicht Fluor oder Chlor ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Heterocyclus für R, ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 C1-C6-Alkylen, C3-C6- Cycloalkylen, C3-C6-Cycloalkenylen, C2-C6-Alkenylen, C6-C14-Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und
R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, C2- C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff.
R1 ist bevorzugt:
C1-C5-Alkylen, wie n-Butylen oder n-Pentylen, insbesondere C1-C3- Alkylen, wie Methylen, Ethylen, n-Propylen oder i-Propylen;
C2-C5-Alkenylen, wie Butenylen oder Pentenylen, insbesondere C2-C3­ -Alkenylen, wie Ethenylen oder Propenylen;
C3-C6-Cycloalkylen, wie Cyclopropylen oder Cyclobutylen, und insbesondere C5-C6-Cycloalkylen, wie Cyclopentylen oder Cyclohexylen;
C3-C6-Cycloalkenylen, insbesondere C5-C6-Cycloalkenylen, wie Cyclopentenylen oder Cyclohexenylen;
C6-C10-Arylen, insbesondere Benzylen.
R2 und R3 sind bevorzugt:
C1-C6-Alkyl, wie n-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl, insbesondere C1-C3­ -Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl;
C2-C6-Alkenyl, wie Butenyl, Pentenyl, insbesondere C2-C3-Alkenyl, wie Ethenyl oder Propenyl;
C3-C6-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl, und insbesondere C5­ -C6-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
C3-C6-Cycloalkenyl, insbesondere C5-C6-Cycloalkenyl, wie Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
C6-C10-Aryl, insbesondere Benzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und R5 einen aromatischen Ring.
R1, R2 und/oder R3 sind in bevorzugten Ausführungsformen substituiert durch:
Hydroxyl, Amino, -SO3H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkylen, C1-C4- Alkylmercapto, C1-C4-Alkylmercapto-C1-C4-alkylen, Formyl, Carboxyl, Carboxylat, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Di-C1- C4-alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4- alkylaminocarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl-C1-C4-alkylen.
Weiterhin sind Gruppen der allgemeinen Formel (II) bevorzugt aus Gruppen der Formeln (VI) und (VII)
ausgewählt, wobei
R2, R3 wie oben definiert,
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können,
p 0 bis 4, bevorzugt 0 bis 2, stärker bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere 0,
m, m' 0 bis 2, insbesondere 1 sind.
Ferner können, falls p gleich 2 ist, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden. Weiterhin ist es bevorzugt, dass m und m' 1 sind.
R6 ist in bevorzugten Ausführungsformen substituiert wie oben definiert für R1, R2 und/oder R3.
Gruppen der allgemeinen Formel (III) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln
ausgewählt, wobei
R2, R3, R6, p, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (IV) sind bevorzugt aus den Formeln
wobei
R6 wie oben,
q 0 bis 3, bevorzugt 0 bis 2, stärker bevorzugt 0 bis 1 und insbesondere 0,
r 0 bis 2, bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere 0, und
n 0 bis 2, insbesondere 1 sind,
ausgewählt.
Ferner können, falls q oder r gleich 2 sind, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
Gruppen der allgemeinen Formel (V) sind bevorzugt aus den Formeln
ausgewählt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) Chlor.
In bevorzugten Ausführungsformen liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Säureadditionssalze vor, beispielsweise als Salze von physiologisch verträglichen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salze von organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure oder Gluconsäure.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in folgender Form vor:
worin
R unabhängig voneinander eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (XIV) und (XV):
worin
R1, R2, R3 R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben;
und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) bis (V) ist, die in R1, R2, R3, R4 und/oder R5 mindestens einen protonierten Stickstoff enthält;
i, j unabhängig voneinander eine natürliche Zahl, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ist;
X mindestens ein physiologisch verträgliches Anion ist;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6­ -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
In bevorzugten Ausführungsformen ist X in der allgemeinen Formel (I') ein Halogen, Pseudohalogen, Methansulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Nitrat, Phosphat, Perchlorat, Sulfat, Ascorbat, HCO3 - und/oder R'COO-, worin R' C1- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können.
Insbesondere ist X Chlorid, Bromid, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Cinnamat, Glycollat, Formiat, Malonat, Salicylat und/oder Acetat.
Organische oder anorganische Additionssalze können auch mit den oben für X genannten Anionen gebildet werden.
Als mögliche Kationen können H+, Natrium- und/oder Kalium-Kationen verwendet werden.
Gruppen der allgemeinen Formel (XIV) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln
ausgewählt, wobei
R2, R3, R6, p, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (XV) sind bevorzugt aus den Formeln
wobei
R6, q, r, n wie oben definiert sind,
ausgewählt.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (V):
worin
R1 C1-C6-Alkylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8- Cycloalkenylen, C2-C6-Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, C2-C10-Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
worin
R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6­ -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Arzneimittels ist R in der allgemeinen Formel (I)
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Die Synthese der Vebindungen (R-O)2SiCl2 erfolgte nach M. J. Frazer, B. Rimmer, J. Chem. Soc. (A), 1968, S. 69-74 durch Umsetzen von R-OH mit SiCl4 im molaren Verhältnis von 2 : 1 unter Inertbedingungen in CHCl3.
Es wurden folgende Verbindungen (R-O)2SiCl2 mit verschiedenen Gruppen (R-O) synthetisiert:
R-O: 8-Chinolinolato-2-methyl
ELEMENTARANALYSE: (C20H16N2O2Cl2Si)
berechnet: C: 57.83; H: 3,88; N: 6,74; Cl: 17,07; Si: 6.76
gefunden: C: 57,23; H: 3,51; N: 6.72; Cl: 17,15
8-Chinolinolato-2,5-dimethyl
ELEMENTARANALYSE: (C22H20N2O2Cl2Si)
berechnet: C: 59,59; H: 4,55; N: 6,32; Cl: 15,99; Si: 6,33
gefunden: C: 59,21; H: 4,61; N: 6,28; Cl: 16,05
8-Chinolinolato-7,5-dimethyl
ELEMENTARANALYSE: (C22H20N2O2Cl2Si)
berechnet: C: 59,59; H: 4,55; N: 6,32; Cl: 15,99; Si: 6,33
gefunden: C: 59,17; H: 4,30; N: 6,01; Cl: 16,16
8-Chinolinolato-2-aldehyd
ELEMENTARANALYSE: (C18H16N2O4Cl2Si)
berechnet: C: 51,07; H: 3,81; N: 6,62; Cl: 16,75; Si: 6,62
gefunden: C: 50,85; H: 3,95; N: 6,21; Cl: 16.90
8-Chinolinolato-2-carbonsäure
ELEMENTARANALYSE: (C18H16N2O6Cl2Si)
berechnet: C: 47,48; H: 3,54; N: 6,15; Cl: 15.57; Si: 6,17
gefunden: C: 47,01; H: 3,53; N: 6,23; Cl: 15.91
8-Chinolinolato-2-sulfonsäure
ELEMENTARANALYSE: (C18H12N2O8S2Cl2Si)
berechnet: C: 39,49; H: 2,21; N: 5,12; Cl: 12,95; S: 11,72; Si: 5.13
gefunden: C: 39,39; H: 2,51; N: 5,14; Cl: 13,22
8-Chinolinolato-5-sulfonsäure
ELEMENTARANALYSE: (C18H12N2O8S2Cl2Si)
berechnet: C: 39,49; H: 2,21; N: 5,12; Cl: 12,95; S: 11,72; Si: 5.13
gefunden: C: 39,05; H: 2,12; N: 5,08; Cl: 13.17
8-Chinolinolato-2-ol
ELEMENTARANALYSE: (C18H12N2O4Cl2Si)
berechnet: C: 51,56; H: 2,88; N: 6.68; Cl: 16,91; Si: 6,70
gefunden: C: 51,00; H: 2.81; N: 6,22; Cl: 17.05
8-Chinolinolato-2,4-diol
ELEMENTARANALYSE: (C18H12N2O6Cl2Si)
berechnet: C: 47.91; H: 2,68; N: 6,21; Cl: 15,71; Si: 6.22
gefunden: C: 47,71; H: 2,51; N: 6,49; Cl: 15,64
8-Chinolinolato-N-oxid
ELEMENTARANALYSE: (C18H12N2O4Cl2Si)
berechnet: C: 51,56; H: 2,88; N: 6,68; Cl: 16,91; Si: 6.70
gefunden: C: 51,51; H: 3,01; N: 6,90; Cl: 16.52
Tumorhemmende Aktivität von Bis(8-chinolinolato)siliziumdichlorid
Die tumorhemmende Aktivität (IC50) wurde in folgenden Zellinien bestimmt:
Zellinie 41M (Ovarialkarzinom): 2,2 µmol/l
Zellinie CH1 (Ovarialkarzinom): 1,2 µmol/l
Zellinie SK-BR-3 (Mammakarzinom): 2,8 µmol/l
Zellinie SW 480 (Colonkarzinom): 2,0 µmol/l.

Claims (19)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
R unabhängig voneinander eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (V):
worin
R1 C1-C6-Alkylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8- Cycloalkenylen, C2-C6-Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, C2-C10-Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
worin
R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6­ -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
mit der Maßgabe, dass, wenn R in der allgemeinen Formel (I)
ist, Y nicht Fluor oder Chlor ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Ethylen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl, und
p 0 bis 4 sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl, und
p 0 bis 4 sind.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14-Heteroaryl,
m, m' 0 bis 2, und
p 0 bis 4 sind.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl,
m, m' 0 bis 2, und
p 0 bis 4 sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl,
q 0 bis 3,
r 0 bis 2, und
n 0 bis 2 sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl,
q 0 bis 3,
r 0 bis 2, und
n 0 bis 2 sind.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl, und
q 0 bis 3 ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
ist, wobei
R6 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl oder C6-14- Heteroaryl, und
q 0 bis 3 ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Verbindung der allgemeinen Formel (I') vorliegt
worin
R unabhängig voneinander eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (XIV) und (XV):
worin
R1, R2, R3 R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben;
und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) bis (V) ist, die in R1, R2, R3, R4 und/oder R5 mindestens einen protonierten Stickstoff enthält;
i, j unabhängig voneinander eine natürliche Zahl, ist;
X mindestens ein physiologisch verträgliches Anion ist;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6­ -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
16. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15, worin Y Chlor ist.
17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (V):
worin
R1 C1-C6-Alkylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8- Cycloalkenylen, C2-C6-Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 C1-C10-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, C2-C10-Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6-C14-Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
und R1 und R2, oder R1 und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
worin
R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6­ -Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, worin R
19. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R und Y wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert sind, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
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