WO2006110931A1 - Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber - Google Patents

Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber Download PDF

Info

Publication number
WO2006110931A1
WO2006110931A1 PCT/AT2006/000153 AT2006000153W WO2006110931A1 WO 2006110931 A1 WO2006110931 A1 WO 2006110931A1 AT 2006000153 W AT2006000153 W AT 2006000153W WO 2006110931 A1 WO2006110931 A1 WO 2006110931A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound according
cycloalkyl
alkyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/AT2006/000153
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernhard Keppler
Original Assignee
Faustus Forschung Translational Drug Development Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faustus Forschung Translational Drug Development Ag filed Critical Faustus Forschung Translational Drug Development Ag
Publication of WO2006110931A1 publication Critical patent/WO2006110931A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gallium(III)-Komplexen zur Behandlung von Tumoren der Leber.

Description

Verwendung von Gallium (III) Komplexen zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber.
Es ist bekannt, einfache Galliumsalze wie z.B. Gallium(lll)chlorid und Galliumnitrat zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen am Menschen einzusetzen. So beschreibt Collery in US 4,596,710 die Verwendung von Galliumchlorid bei der Behandlung verschiedener humaner Tumore. In US 4,529,593 wird die Verwendung von unter anderem Galliumnitrat zur Behandlung von tumorassoziierter Hypercalcemie beschrieben. Ein schwerwiegender Nachteil dieser kleinen anorganischen Verbindungen ist einerseits die nur sehr begrenzte Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation als auch die große Nephrotoxizität, die eine klinische Anwendung am Menschen sehr erschweren (Krakoff et al., Cancer 44, 1722-1727, 1997; Senderowicz et al., Ural. Int. 1999, 63, 120-125; Fagbemi et al. Seminars in Urologie Oncology, 1998, 16, 23-29; Schwartz et al. Anticancer Res. 1984, 4, 317- 318). Daneben wurde bei der Anwendung von einfachen Galliumsalzen auch Gewichtsverlust, Pneumonie und Leberschäden beobachtet (Hart et al, J. Natl. Cancer Inst. 47, 1121-1127, 1971). Daher wurde nach Alternativen zu den einfachen Galliumsalzen Galliumchlorid und Galliumnitrat gesucht.
Eine Verbindung, die die oben genannten Nachteile vermeidet, ist das Gallium-Maltolat, das sich derzeit in der klinischen Erprobung befindet (Lawrence Bernstein, WO 93/09776) Diese Verbindung zeichnet sich durch eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit aus.
Auch Gallium(lll)-Komplexe mit Stickstoffhaltigen Liganden zeigen eine sehr viel höherer Lipophilie und verbesserter Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation und konnten in experimentellen Tiertumoren wie Weichteilsarkomen ihre Antitumorwirkung zeigen (Collery et al. WO 93/02087; Thiel et al. in: Relevance of Tumour Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 54, 439-442, 1999). Die orale Applikation ist bei Galliumverbindungen bei der Behandlung von Tumorerkrankungen besonders wünschenswert, da diese Verbindungen aufgrund des Mechanismus Ribonukleotid-Reduktase-Inhibition nach Möglichkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum gegeben werden sollten.
In der WO 02/074304 wird die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen mit Stickstoffhaltigen Liganden in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Zytostatika wie z.B. verschiedenen Platin(ll)-Komplexen beschrieben.
Überraschend hat sich nunmehr herausgestellt, dass Gallium(lll)-Komplexe der allgemeinen Formel (I) auch ohne die Kombination mit weiteren zytotoxischen Verbindungen besonders zur Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber geeignet sind. Nach wie vor ist der Bedarf an wirksamen Arzneimitteln für diese Indikation groß. In präklinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Gallium-Komplexe der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung dieser Krebserkrankungen eine große Aktivität besitzen.
Daher liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Tumorerkrankungen der Leber zu behandeln.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin R
eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII):
(IV),
Figure imgf000004_0002
worin
Ri C1 - C6 -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 - Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - C14 -Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 C1 - C10 -Alkyl, C3 - C8- Cycloalkyl, C3 - C8- Cycloalkenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - CM -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
-R4-N (V), — R4-NH+ (VI), und — R4-N— O (VN) R5 R5 R5 worin
R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R1 Ci -
C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 - Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Heterocyclus für R1 ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ri Ci - C6 -Alkylen, C3 - C6 -Cycloal- kylen, C3 - C6 -Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6 - Ci4 - Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und
R2 und R3 Ci - Cio -Alkyl, C3 - C6- Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, C2- Cio-Alkenyl, C6- Ci4- Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff.
R1 ist bevorzugt:
C1 - C5 -Alkylen, wie n-Butylen oder n-Pentylen, insbesondere Ci - C3 - Alkylen, wie Methylen, Ethylen, n-Propylen oder i-Propylen; C2 - C5 -Alkenylen, wie Butenylen oder Pentenylen, insbesondere C2 - C3 -Alkenylen, wie Ethenylen oder Propenylen;
C3- Ce-Cycloalkylen, wie Cyclopentylen oder Cyclohexylen, insbesondere C3- C4-Cycloalkylen, wie Cyclopropylen oder Cyclobutylen; C3- C6 -Cycloalkenylen, insbesondere C5 - C6-Cycloalkenylen, wie Cyc- lopentenylen oder Cyclohexenylen; C6- Cio-Arylen, insbesondere Benzylen.
R2 und R3 sind bevorzugt: Ci - C6 -Alkyl, wie n-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl, insbesondere Ci - C3
-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl;
C2- Ce-Alkenyl, wie Butenyl, Pentenyi, insbesondere C2- C3-Alkenyl, wie
Ethenyl oder Propenyl;
C3- Ce-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere C3- Ce-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl;
C3 - C6-Cycloalkenyl, insbesondere C5 - C6-Cycloalkenyl, wie Cyclopen- tenyl oder Cyclohexenyl;
C6- Cio-Aryl, insbesondere Benzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R4 und R5 einen aromatischen Ring.
R1, R2 und/oder R3 sind in bevorzugten Ausführungsformen substituiert durch:
Hydroxyl, Amino, -SO3H, Halogen, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxy-Ci-C4-alkylen, Ci-C4-Alkylmer- capto, Ci-C4-Alkylmercapto-Ci-C4-alkylen, Formyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C1- C4-Alkoxycarbonyl-Ci-C4-alkylen, Di-C1 -C4-alkyl-amino, Di-C1 -C4-alkylamino-C-ι- C4-alkylen, Di-d-C^alkylaminocarbonyl, Di-C1 -C4-alkylaminocarbonyl-C1 -C4- alkylen. Weiterhin sind Gruppen der allgemeinen Formel (II) bevorzugt aus Gruppen der Formeln (VIII) und (IX)
Figure imgf000007_0001
(VIII) (IX)
ausgewählt, wobei
R2, R3 wie oben definiert,
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, p 0 bis 4, m, m1 0 bis 2, insbesondere 1 sind.
Ferner können, falls p gleich 2 ist, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
R6 ist in bevorzugten Ausführungsformen substituiert wie oben definiert für R1, R2 und/oder R3.
Gruppen der allgemeinen Formel (III) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (X) und (Xl)
Figure imgf000007_0002
(X) (Xl) ausgewählt, wobei
R2, R3, R6, P, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (IV) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln
Figure imgf000008_0001
(XIl) (XIII)
ausgewählt, wobei
R2, R3, R6, P, m, m' wie oben definiert sind.
Gruppen der allgemeinen Formel (V) sind bevorzugt aus den Formeln (XIV) und (XV)
Figure imgf000008_0002
(XIV), (XV), wobei
R6 wie oben, R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n O bis 2, insbesondere 1 sind,
Figure imgf000009_0001
ausgewählt.
Ferner können, falls q oder r gleich 2 sind, zwei orthoständige Substituenten R6 einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden.
Gruppen der allgemeinen Formel (VI) sind bevorzugt aus den Formeln (XVI) und (XVII)
Figure imgf000009_0002
(XVI), (XVII)
wobei
Rβ, R7, q, r, n wie oben definiert sind,
Figure imgf000009_0003
ausgewählt. Gruppen der allgemeinen Formel (VII) sind bevorzugt aus den Formeln (XIII)
Figure imgf000010_0001
(XVIII)1 (XIX), wobei
R6, R7, q, r, n
wie oben definiert sind,
Figure imgf000010_0002
ausgewählt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) Chlor.
Besonders bevorzugt sind q und r = 0 in den Gruppen der Formeln (XIV), (XV), (XVI), (XVII) , (XVIII) und (XIX).
Ganz besonders bevorzugt ist R in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Formel (XV) und q = 0. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen der allg. Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber.
Bei den Tumorerkrankungen der Leber kann es sich um ein Leberzellkarzinom, ein Hepatoblastom, eine Tumorerkrankung der Intrahepatischen Gallenwege oder um ein Angio-Sarkom der Leber handeln, die für Behandlung durch einen Galliumkomplex der allgemeinen Formel (I) geeignet sind. Auch Metastasen dieser Tumorentitäten in anderen Organen können durch einen Galliumkomplex der allg. Formel (I) behandelt werden.
Zur Behandlung der vorstehend genannten Krebserkrankungen wird der Gallium-Komplex der Fromel (I) besonders bevorzugt peroral, aber auch intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan verabreicht. Auch eine äußerliche oder lokale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch perorale Applikation.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in jeder geeigneten Formulierung durchgeführt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem geeigneten Arzneimittel kann, wenn sie in Einheitsdosen durchgeführt wird und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt ist, mit etwa 0,1 bis 3000 mg, bevorzugt 10 bis 2000 mg und insbesondere 30 bis 1500 mg Wirkstoff erfolgen. Der Wirkstoff kann einmalig verabreicht werden, aber auch kontinuierlich über einen längeren Zeitraum. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemäße therapeutische Verwendung von Gallium(lll)- Komplexen in einem Arzneimittel kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart von Gallium(lll)-Komplexen kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in Form von Arzneimitteln erfolgen, die in der Regel den Gallium(lll)-Komplex und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelträger umfassen, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel;
Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten. Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert.
Beispiele
Die Verbindung Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) wurde in der Zellkultur an den Leberkarzinom-Zellinien Hep 3B, Hep G2 und SNU-398, die aus humanen Tumoren gewonnen worden sind, bezüglich ihrer zytotoxischen Aktivität untersucht.
Dabei zeigte die Verbindung eine hohe Aktivität im μmolaren Bereich:
Hep 3B 2,51 μM
Hep G2 9,82 μM SNU-398 1 ,66 μM

Claims

Patentansprüche
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000016_0001
worin R
eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII):
'Ri~ (IV),
Figure imgf000016_0002
worin
Ri Ci - C6 -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalke- nylen, C2 - C6 -Alkenylen, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - Ci4 -Ringsystem oder ein Hetero- cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
R2 und R3 Ci - Ci0 -Alkyl, C3 - C8- Cycloalkyl; C3 - C8- Cycloal- kenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkerniges gegebenenfalls aromatisches C6 - Ci4 -Ringsystem, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
+ -
1^-N (V), — IVNH+ (VI), und — R4-N-O (VM)
R5 Il R5
R5
worin
R4 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und
R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann;
oder
i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen
Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht;
Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R1COO, worin R1 Ci - C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - C6 -Cycloalkyl, C3 - C6 -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und
physiologisch verträgliche Additionssalze davon,
zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000018_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000018_0002
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000018_0003
ist, wobei R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und P 0 bis 4 sind.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei p = 0 ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000019_0001
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m1 0 bis 2 sind.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000019_0002
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000019_0003
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000020_0001
ist, wobei
R6 Alkyl , Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q O bis 3, r O bis 2, und n O bis 2 sind.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000020_0002
ist, wobei
R6 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n O bis 2 sind.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000021_0001
ist, wobei
R6 Alkyl , Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q O bis 3, r O bis 2, und n O bis 2 sind.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei n gleich 1 ist.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000021_0002
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und
0 bis 3 ist.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000022_0001
ist.
16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000022_0002
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
Figure imgf000022_0003
ist, wobei
R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000022_0004
ist.
19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0001
ist.
20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0002
ist, wobei
Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0003
ist.
22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 , worin R
Figure imgf000023_0004
ist.
23. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist.
24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14, 17 oder
20, wobei q gleich 0 ist.
25. Verwendung von Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (IM) zur Behandlung von Tumoren der Leber.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 -25 zur Behandlung von Leberzellkarzinomen.
27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Hepatoblastomen.
28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Tumorerkrankungen des Intrahepatischen Gallenwege.
29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung Angiosarkomen der Leber.
30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Behandlung von Metastasen eines Tumors der Leber.
31. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 30.
PCT/AT2006/000153 2005-04-18 2006-04-14 Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber WO2006110931A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0064405A AT501819B1 (de) 2005-04-18 2005-04-18 Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber
ATA644/2005 2005-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006110931A1 true WO2006110931A1 (de) 2006-10-26

Family

ID=36676555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/AT2006/000153 WO2006110931A1 (de) 2005-04-18 2006-04-14 Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber

Country Status (2)

Country Link
AT (1) AT501819B1 (de)
WO (1) WO2006110931A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009525987A (ja) * 2006-02-13 2009-07-16 ニッキ ファーマ インク． 黒色腫の治療のためのガリウム（ｉｉｉ）錯体の使用
WO2011100642A3 (en) * 2010-02-12 2011-12-01 Niiki Pharma Inc. Method for treating hematological cancers
WO2023080800A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Urteste S.A. Fret enzymatic substrate and uses thereof in liver cancer.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993002087A1 (en) * 1991-07-25 1993-02-04 Les Laboratoires Meram Gallium (iii) complexes, process for their obtention and pharmaceutical compositions containing them
WO2002074304A2 (de) * 2001-03-19 2002-09-26 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993002087A1 (en) * 1991-07-25 1993-02-04 Les Laboratoires Meram Gallium (iii) complexes, process for their obtention and pharmaceutical compositions containing them
WO2002074304A2 (de) * 2001-03-19 2002-09-26 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"INTERACTIONS OF TRIS(8-QUINOLINOLATO)GALIUM (III) (KP46) WITH PLATINUM DRUGS IN OVARIAN AND COLON CARCINOMA CELLS", PROCEEDINGS OF THE ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, NEW YORK, NY, US, vol. 42, 17 February 2001 (2001-02-17), pages 425, XP002205843, ISSN: 0197-016X *
COLLERY P ET AL: "PRECLINICAL TOXICOLOGY AND TISSUE GALLIUM DISTRIBUTION OF A NEW ANTITUMOR GALLIUM COMPOUND: TRIS (8-CHINOLINOLATO) GALLIUM (III)", ANTICANCER RESEARCH, HELENIC ANTICANCER INSTITUTE, ATHENS,, GR, vol. 15, no. 5A, 1995, pages 1758, XP009066232, ISSN: 0250-7005 *
HOFHEINZ R-D ET AL: "EARLY RESULTS FROM A PHASE I STUDY ON ORALLY ADMINISTERED TRIS(8-QUINOLINOLATOLGALLIUM(III) (FFC11, KP46) IN PATIENTS WITH SOLID TUMORS--A CESAR STUDY (CENTRAL EUROPEAN SOCIETY FOR ANTICANCER DRUG RESEARCH--EWIV)", INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, DUSTRI-VERLAG, DEISENHOFEN-MUENCHEN, DE, vol. 43, no. 12, December 2005 (2005-12-01), pages 590 - 591, XP009066236, ISSN: 0946-1965 *
THIEL M ET AL: "TRIS(8-QUINOLINOLATO)GALLIUM(III), A NOVEL ORALLY APPLIED ANTITUMOR GALLIUM COMPOUND", BEITRAEGE ZUR ONKOLOGIE, KARGER, BASEL, CH, vol. 54, 1999, pages 439 - 443, XP001246657, ISSN: 0250-3220 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009525987A (ja) * 2006-02-13 2009-07-16 ニッキ ファーマ インク． 黒色腫の治療のためのガリウム（ｉｉｉ）錯体の使用
WO2011100642A3 (en) * 2010-02-12 2011-12-01 Niiki Pharma Inc. Method for treating hematological cancers
WO2023080800A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Urteste S.A. Fret enzymatic substrate and uses thereof in liver cancer.

Also Published As

Publication number Publication date
AT501819A1 (de) 2006-11-15
AT501819B1 (de) 2007-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10103565B4 (de) Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus
EP1984005B1 (de) Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von melanomen
EP0191096A1 (de) Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen.
DE10141528B4 (de) Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung
WO2006110931A1 (de) Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber
WO2002074304A2 (de) Zusammensetzung, enthaltend einen gallium(iii)-komplex und ein therapeutisch wirksames zytostatikum
EP0835112A2 (de) Arzneimittelzubereitungen enthaltend tumorhemmend wirkende ruthenium(iii)-komplexe
AT505367A1 (de) Tumorhemmende ruthenium und osmium- thiosemicarbazonatokomplexe
DE3134709A1 (de) Antineoplastisch wirkende titanverbindung und diese enthaltende arzneimittel
DE10138561B4 (de) Tumorhemmende Cerverbindungen sowie deren Verwendung
AT501262B1 (de) Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes
DE10114222C1 (de) Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE10116527C2 (de) Tumorhemmende Galliumverbindungen, deren Verwendung als Arzneimittel sowie ein Arzneimittel, diese enthaltend
DE10138538C2 (de) Tumorhemmende Lanthanverbindungen
DE10114106C1 (de) Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1596848A1 (de) Verwendung von 1-(2-chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-hydroxyethyl)-urea zur behandlung von pankreaskarzinomen, weichteilsarkomen, hodentumoren, lymphomen, thymomen, wilms tumoren, nierenkarzinomen, melanomen, lungentumoren, intracerebralen metastasen, tumoren im kopf- und halsbereich, und mamma-karzinomen
DE10218312C1 (de) Tumorhemmende Siliziumverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AT503592A1 (de) Tumorhemmende galliumverbindungen
DE3048109A1 (de) Antineoplastisch wirkende arzneimittel
DE19701692A1 (de) Antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: RU

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: FESTELLUNG EINES RECHTSVERLUSTS NACH REGEL 112(1) EPUE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06721211

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1