AT501819A1 - Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber - Google Patents

Verwendung von gallium(iii)-komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber Download PDF

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AT501819A1 AT0064405A AT6442005A AT501819A1 AT 501819 A1 AT501819 A1 AT 501819A1 AT 0064405 A AT0064405 A AT 0064405A AT 6442005 A AT6442005 A AT 6442005A AT 501819 A1 AT501819 A1 AT 501819A1
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Description

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• · · · · ··· · I *··*«· · · · 1
Verwendung von Gallium (III) Komplexen zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber 5 Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber.
Es ist bekannt, einfache Galliumsalze wie z.B. Gallium(lll)chlorid und Galliumnitrat zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen am Menschen 10 einzusetzen. So beschreibt Collery in US 4,596,710 die Verwendung von Galliumchlorid bei der Behandlung verschiedener humaner Tumore. In US 4,529,593 wird die Verwendung von unter anderem Galliumnitrat zur Behandlung von tumorassoziierter Hypercalcemie beschrieben. Ein schwerwiegender Nachteil dieser kleinen anorganischen Verbindungen ist 15 einerseits die nur sehr begrenzte Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation als auch die große Nephrotoxizität, die eine klinische Anwendung am Menschen sehr erschweren (Krakoff et al., Cancer 44, 1722-1727, 1997; Senderowicz et al., Urol. Int. 1999, 63, 120-125; Fagbemi et al. Seminars in Urologie Oncology, 1998, 16, 23-29; Schwartz et al. Anticancer Res. 1984, 4, 317-20 318). Daneben wurde bei der Anwendung von einfachen Galliumsalzen auch Gewichtsverlust, Pneumonie und Leberschäden beobachtet (Hart et al, J. Natl. Cancer Inst. 47, 1121-1127, 1971). Daher wurde nach Alternativen zu den einfachen Galliumsalzen Galliumchlorid und Galliumnitrat gesucht. 25 Eine Verbindung, die die oben genannten Nachteile vermeidet, ist das Gallium-Maltolat, das sich derzeit in der klinischen Erprobung befindet (Lawrence Bernstein, WO 93/09776) Diese Verbindung zeichnet sich durch eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit aus. 30 Auch Gallium(lll)-Komplexe mit Stickstoffhaltigen Liganden zeigen eine sehr viel höherer Lipophilie und verbesserter Bioverfügbarkeit bei oraler ···· • · · · ······ {· · · ·· · ····
• * · · ··· · I ······ · · · ·· ·· ·· ·· ··· ··· 2
Applikation und konnten in experimentellen Tiertumoren wie Weichteilsarkomen ihre Antitumorwirkung zeigen (Collery et al. WO 93/02087; Thiel et al. in: Relevance of Tumour Models for Anticancer Drug Development. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 54, 439-442, 1999). Die orale 5 Applikation ist bei Galliumverbindungen bei der Behandlung von Tumorerkrankungen besonders wünschenswert, da diese Verbindungen aufgrund des Mechanismus Ribonukleotid-Reduktase-Inhibition nach Möglichkeit kontinuierlich über einen längeren Zeitraum gegeben werden sollten. 10
In der WO 02/074304 wird die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen mit Stickstoffhaltigen Liganden in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Zytostatika wie z.B. verschiedenen Platin(ll)-Komplexen beschrieben. 15 Überraschend hat sich nunmehr herausgestellt, dass Gallium(lll)-Komplexe der allgemeinen Formel (I) auch ohne die Kombination mit weiteren zytotoxischen Verbindungen besonders zur Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber geeignet sind. Nach wie vor ist der 20 Bedarf an wirksamen Arzneimitteln für diese Indikation groß. In präklinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Gallium-Komplexe der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung dieser Krebserkrankungen eine große Aktivität besitzen. 25 Daher liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Tumorerkrankungen der Leber zu behandeln.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) 30 5 • · • · • · • · · ♦ ···· 4 • Ο ···
^Ga R-0^ >0—R i+ iY ” (I)
worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII): 10 *j*2 F*2 R2 (II), —Ri“NH+ (Mi), —Rf-N^-0 (IV), R3 R3 R3 worin 15
Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalkenylen, C2 - Ce -Alkenylen, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches C8 - Ci4 -Ringsystem oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; 20 25 R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, Cs - Ce- Cycloalkyl, C3 - C8-Cycloalkenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - C14 -Ringsystem, oder ein Hetero-cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2, oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; -R.-N (V), R5 -R4-NH (VI), und Rs -R4-N—Ο (VII)
Rs 30 ·· ·· ·#·· «· · ·»·· ·#»» ··♦··# ···· ··· · ··· I · · · · ·♦· · f ······ · · * 4 worin R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und 5 R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann; 10 i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R’ Ci -Ce -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, C3 - Ce -15 Cydoalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und physiologisch verträgliche Additionssalze davon, 20 Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Heterocyclus für Ri ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - Ce -Cycloal-kylen, C3 - Ce -Cydoalkenylen, C2 - Ce -Alkenylen, Ce - Ci4 - Arylen oder ein 25 Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3- Ce-Cydoalkyl, Cs - Ce-Cydoalkenyl, C2-Cio-Alkenyl, Ce - Ci4- Aryl, oder ein Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff.
Ri ist bevorzugt
Ci - C5 -Alkylen, wie n-Butylen oder n-Pentylen, insbesondere Ci - C3 -Alkylen, wie Methylen, Ethylen, n-Propylen oder i-Propylen; 30 ·· ·· · • · · · • · · · • · 4 9 • · · · · • ♦· • · · ·· · • · · ♦·· • ·♦· 4 ·«··
I 5 C2 - Cs -Alkenylen, wie Butenylen oder Pentenylen, insbesondere C2 - C3 -Alkenylen, wie Ethenylen oder Propenylen; C3- Ce-Cycloalkylen, wie Cyclopentylen oder Cyclohexylen, insbesondere C3 - C4 -Cycloalkylen, wie Cyciopropylen oder Cyclobutylen; 5 C3 - C6 -Cycloalkenylen, insbesondere C5 - Ce-Cycloalkenylen, wie Cyc- lopentenylen oder Cyclohexenylen; C6- Cio-Arylen, insbesondere Benzylen. R2 und R3 sind bevorzugt: 10 Ci - Ce -Alkyl, wie n-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl, insbesondere Ci - C3 -Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl; C2 - Ce-Alkenyl, wie Butenyl, Pentenyl, insbesondere ¢^- Cs-Alkenyi, wie Ethenyl oder Propenyl; C3- Ce-Cycloalkyl, wie Cydopentyl oder Cyclohexyl, insbesondere C3-15 Ce-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl oder Cyclobutyl; C3 - Ce-Cycloalkenyl, insbesondere C5- Ce-Cycloalkenyl, wie Cyclopen-tenyl oder Cyclohexenyl;
Ce - Cio-Aryl, insbesondere Benzyl. 20 In einer bevorzugten Ausführungsförm bilden R4 und Rs einen aromatischen Ring.
Ri, R2 und/oder R3 sind in bevorzugten Ausführungsformen substituiert durch: 25 Hydroxyl, Amino, -S03H, Halogen, Ci-C4-Alkyl, C^-C^AIkenyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Cs-Ce-Cycloalkenyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkylen, Ci-C4-Alkylmer-capto, Ci-C4-Alkylmercapto-Ci-C4-alkylen, Formyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Cr C4-Alkoxycarbonyl-Ci-C4-alkylen, üi-Ci-C4-alkyl-amino, Di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkylen, Di-Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Di-Ci-C4-alkylaminocarbonyl-Ci-C4-30 alkylen. • ♦ · · l ···. ··· ♦ • · f « ♦ ♦ * » • · · · ·
Weiterhin sind Gruppen der allgemeinen Formel (II) bevorzugt aus Gruppen der Formeln (VIII) und (IX)
R2, R3 wie oben definiert,
Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils 15 substituiert oder unsubstituiert sein können, p 0 bis 4, m, m' 0 bis 2, insbesondere 1 sind.
Ferner können, falls p gleich 2 ist, zwei orthoständige Substituenten Re einen 20 gegebenenfalls aromatischen Cycius bilden.
Re ist in bevorzugten Ausführungsformen substituiert wie oben definiert für Ri, R2 und/oder R3. 25 Gruppen der allgemeinen Formel (III) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (X) und (XI)
30 ·» ·· > · · ( :: ·· s ausgewählt, wobei wie oben definiert sind. R2, R3, Re, P, m, m‘ 10
Gruppen der allgemeinen Formel (IV) sind bevorzugt aus Gruppen der Formeln (XII) und (XIII)
(Re)p (XII)
15 ausgewählt, wobei wie oben definiert sind. R2, R3, Re, P, m, m' 20
Gruppen der allgemeinen Formel (V) sind bevorzugt aus den Formeln (XIV) und (XV)
25 (XIV), (XV), wobei 30 Re wie oben, R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, ·· • 4 • ·
8 q 0 bis 3, r 0 bis 2, und η 0 bis 2, insbesondere 1 sind, 5
10 ausgewählt.
Ferner können, falls q oder r gleich 2 sind, zwei orthoständige Substituenten Re einen gegebenenfalls aromatischen Cyclus bilden. 15
Gruppen der allgemeinen Formel (VI) sind bevorzugt aus den Formeln (XVI) und (XVII) 20
25 wobei
Re, R7, q, r, n wie oben definiert sind,
ausgewählt. •e ee«· •e • •eee e • e • • • ·· • • • 99 • e • eee • • e e • ee • e • • ♦ · e ·· ee • ·· • • 9-9 e eee 9
Gruppen der allgemeinen Formel (VII) sind bevorzugt aus den Formeln (XIII)
Re, R7, q, r, n
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel 25 (I) Chlor.
Besonders bevorzugt sind q und r = 0 in den Gruppen der Formeln (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) und (XIX). 30 Ganz besonders bevorzugt ist R in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Formel (XV) und q = 0. ·· ·· ··♦· • 9 • • 999 • · • · • • · ·· 9 • • • m • • ♦ : ··· f • • • • ··· • • · • · • · • e • ·· ·« ·· ·· • 9-9 999 10
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen der allg. Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber. 5 Bei den Tumorerkrankungen der Leber kann es sich um ein Leberzellkarzinom, ein Hepatoblastom, eine Tumorerkrankung der Intrahepatischen Gallenwege oder um ein Angio-Sarkom der Leber handeln, die für Behandlung durch einen Galiiumkomplex der allgemeinen Formel (I) geeignet sind. Auch Metastasen dieser Tumorentitäten in anderen Organen 10 können durch einen Galliumkomplex der allg. Formel (I) behandelt werden.
Zur Behandlung der vorstehend genannten Krebserkrankungen wird der Gallium-Komplex der Fromel (I) besonders bevorzugt peroral, aber auch intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan verabreicht. Auch 15 eine äußerliche oder lokale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch perorale Applikation.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in jeder geeigneten Formulierung durchgeführt werden unter der 20 Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung 25 abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragäe, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein. 30 Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff ·· > ·· • M« ·· ♦ • • · ♦ • · ·· • • · • • · • • • · • ♦ ·· • • • · • · • • ·· ·· ··- 11 enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel 5 Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe. 10 Die erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem geeigneten Arzneimittel kann, wenn sie in Einheitsdosen durchgeführt wird und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt ist, mit etwa 0,1 bis 3000 mg, bevorzugt 10 bis 2000 mg und insbesondere 30 bis 1500 mg Wirkstoff erfolgen. Der Wirkstoff kann einmalig verabreicht werden, aber auch 15 kontinuierlich über einen längeren Zeitraum. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemäße therapeutische Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in einem Arzneimittel kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten 20 oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der 25 Arzneimittel, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur 30 einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart ··
• 9 • · ·*· 999 ·· ··♦· «t t · · f · · * • · · · 9 · « • · · · · ··« 9 9 · 9 9 9 » 99 99 99 12 von Gallium(lll)-Komplexen kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen. 5 Die erfindungsgemäße Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen kann in Form von Arzneimitteln erfolgen, die in der Regel den Gallium(lll)-Komplex und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelträger umfassen, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in 10 Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als 15 Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragäes, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. 20
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. 25 Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. 30 Geiatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. ···· ·· • · · · • · · ♦ • · ··· ·· · ♦ ·· ·· ·· ·· I · · • · · • · ♦ «· ·« » ··«· ·· · • ··· • ♦ • · ·«-« ·#· 13 Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; 5 Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten. 10 ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien. 15
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Gallium(lll)-Komplexen in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen 20 enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und 25 Geschmacksmittel enthalten. Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, 30 Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten. ·· 9999 ·· 9 9999 • · • • • • * 99 9 • · • • • • · 9 999 • · * • • ··· 9 • • * • • • s 9 • • SS 99 99 999 ♦ ·· 14
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert. 5
Beispiele
Die Verbindung Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) wurde in der Zellkultur an den Leberkarzinom-Zellinien Hep 3B, Hep G2 und SNU-398, die aus humanen Tumoren gewonnen worden sind, bezüglich ihrer 10 zytotoxischen Aktivität untersucht.
Dabei zeigte die Verbindung eine hohe Aktivität im pmolaren Bereich:
Hep 3B 2,51 μΜ
Hep G2 9,82 pM SNU-398 1,66 μΜ 15 20 25

Claims (26)

  1. ·· ·» ···· ·· • ···« • « · • • • · ·· • « • · • • • · • ··· • • ♦ • • ··· • • • • · » • · ♦ • • 15 Patentansprüche Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) Cj)—R R-O^ >0-R iY (I) 10 15 worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII): Ψ "r* (ii), —RrNH+ (in), I + —R-f-N—0 I RS Ra R3 worin (IV), 20 Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - C8 -Cycloalkylen, C3 - C8 -Cycloalke-nylen, C2 - Ce -Alkenylen, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - C14 -Ringsystem oder ein Hetero-cyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; 25 R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - Ce- Cycloalkyl, C3 - Cr Cycloal-kenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - C14 -Ringsystem, oder ein Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Was-serstoff ist; 30 9999 9 999 9 • 9 99 9999 99 9 9 * · · · · 9 99 • · · · ··· · ♦ · 9 9 9 999 9 9 9 * 9 9 9 * « 16 und Ri und R2, oder Ri und R3| oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; 5 -R4-N (V), —R4-NH+ (VI), und —R4-N—Ο (VII) l * worin 10 R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und 15 R4 und Rs zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann; oder 20 i eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; Y ein Halogen, Pseudohalogen, HC03 oder R'COO, worin R' Ci -Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, C3 - Ce -Cycloalkenyl, Aryl, 25 die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein phy siologisch veträgliches Anion ist; und physiologisch verträgliche Additionssalze davon, 30 zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (R6)p ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p ist, wobei ·· ·· ··♦· ·· • ···· e · • • • • · ·· e • · • • • • · • ··· e · e • • ··· * e • · • • • · v • • ·· ·· ·· ·· ··· 18 Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und p 0 bis 4 sind.
  2. 5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, 5 wobei p = 0 ist.
  3. 6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    10 ist, wobei 15 Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
  4. 7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    20 ist, wobei 25 Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
  5. 8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    30
    19 ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind.
  6. 9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind.
  7. 10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re q r n Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, 0 bis 3, 0 bis 2, und 0 bis 2 sind.
  8. 11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re q Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, 0 bis 3, ·· ·* ···· ·· · ···· • · ♦ · ···♦·♦ • · · · ··· · ··· • · · · · ♦«· · · ····«· ι · # 20 r η 0 bis 2, und 0 bis 2 sind.
  9. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 10 15 20 25
    ist, wobei Re q r n Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, 0 bis 3, 0 bis 2, und 0 bis 2 sind.
  10. 13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei n gleich 1 ist. 14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Ry)q (R7)q ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist. 30 ** tlf* ·· • ···· • • • • · ·· • • • • • • • · • ··· • • • • ··· • • · • • · • • • 21 ,15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R ,N>
    10
    15 ist.
  11. 16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R ist.
  12. 17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    20 ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist. 25
  13. 18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist.
  14. 19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 30 •t ♦♦ ···· ·· ·»·· •t ♦♦ ···· ·· ·»·· ··· • · · · · · · • · · · · · · • · · * I ··· ······ · 22
  15. 20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 10
    ist, wobei R7 15 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und 0 bis 3 ist.
  16. 21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 25
    ist.
  17. 22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R 0"
    ist. 30 ·· ·* ···· ·· · ·*·· ···· ······ ···· ··· · ··· • · · · · ··· · · ······ ·· · 23
  18. 23. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist.
  19. 24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14,17 oder 20, wobei q gleich 0 ist
  20. 25. Verwendung von Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) zur Behandlung von Tumoren der Leber. 10
  21. 26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-24 zur Behandlung von Leberzellkarzinomen.
  22. 27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-24 zur 15 Behandlung von Hepatoblastomen.
  23. 28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-24 zur r ί Behandlung von Tumorerkrankungen de;ar Intrahepatischen Gallenwege. 20
  24. 29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-24 zur Behandlung Angiosarkomen der Leber.
  25. 30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-24 zur 25 Behandlung von Metastasen eines Tumors der Leber.
  26. 31 .Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 30. 30 Geänderte Patentansprüche Patentansprüche 1. (Geändert) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) (j)—R R—O^^O-R i+ iY “ (I) worin R eine N-haltige Gruppe ist, ausgewählt aus einer Gruppe der allgemeinen Formel (II) bis (VII): p2 ?2 r2 -rJi (ll)' -RrL m 1 1 + - (iv), —R-i-N—Ό -4 r3 1 R3 Ri Ci - Ce -Alkylen, C3 - Ce -Cycloalkylen, C3 - Ce -Cydoalkenylen, C2 - Ce -Alkenylen, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - Cu -Ringsystem oder ein Hetero-cydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; R2 und R3 Ci - C10 -Alkyl, C3 - Ce- Cycloalkyl, C3 - Ce- Cydoafkenyl, C2 - Cio-Alkenyl, ein ein- oder mehrkemiges gegebenenfalls aromatisches Ce - Cu -Ringsystem, oder ein Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; und Ri und R2| oder Ri und R3, oder R2 und R3 einen Heterocydus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; —R4-N (V). —R4-NH+ (v,)> und —R4-N—o" (VII) * i * worin R4 die gleiche Bedeutung wie Ri besitzt, R5 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, und R4 und R5 zusammen mit N ein gegebenenfalls aromatisches Ringsystem bilden können, das weitere Stickstoffatome enthalten kann; oder NACHGEREICHT eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und der Summe der N-haltigen Gruppen der Formeln (III) und/oder (VI) entspricht; Y ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' Ci - Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, C3 - Ce -Cycloalkenyl, Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und/oder ein physiologisch veträgliches Anion ist; und physiologisch verträgliche Additionssalze davon, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Leber. 2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Rs)p ist, wobei Re P Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und 0 bis 4 sind. 3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p ist, wobei Re P Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und 0 bis 4 sind. 4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (Re)p NACHGEREICHT ist, wobei Re P Alkyl, Cydoalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und 0 bis 4 sind. 5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei p = 0 ist. 6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R H
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind. 7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R H
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' 0 bis 2 sind. 8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, und m, m' Obis2sind. 9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei m und m' 1 sind. NACHGEREICHT 10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 11 .Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei Re Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, q 0 bis 3, r 0 bis 2, und n 0 bis 2 sind. 13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei n gleich 1 ist. NACHGEREICHT 14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    (R7)q (R7)q ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist. 16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist. 17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    NACHGEREICi :T ·· e« · • · · · · • · · · · ·Λ • · · · ···· • · · · * Μ Μ « ♦ · ··· • · ·♦ • ·* ·# · ♦ ♦ ·· • · · • · ♦ «·· ·» ist. 19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist, wobei R7 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, Halogen, Sulfonyl, und q 0 bis 3 ist. 21 .Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    ist. 0“ 22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    23. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 22, worin Y Chlor ist. 24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 14,17 oder 20, wobei q gleich 0 ist. 25. (geändert) Verwendung von Tris-Hydroxychinolinolato-Gallium (III) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumoren der Leber. 26. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Leberzellkarzinomen. NACHGEREICHT 27. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hepatoblastomen. 28. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Intrahepatischen Gallenwege. 29. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angiosarkomen der Leber. 30. (geändert) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-25 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Metastasen eines Tumors der Leber. 31. (gestrichen) NACHGEREICHT
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