DE10141528A1 - Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung - Google Patents
Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre VerwendungInfo
- Publication number
- DE10141528A1 DE10141528A1 DE10141528A DE10141528A DE10141528A1 DE 10141528 A1 DE10141528 A1 DE 10141528A1 DE 10141528 A DE10141528 A DE 10141528A DE 10141528 A DE10141528 A DE 10141528A DE 10141528 A1 DE10141528 A1 DE 10141528A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkylene
- sulfate
- platinum
- alkenyls
- heterocycles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 48
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910019142 PO4 Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 38
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 37
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 24
- QULKDBMYSOOKMH-UHFFFAOYSA-N sulfo hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OS(O)(=O)=O QULKDBMYSOOKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 3
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 3
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 3
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IWBFMNLPFLCMBG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;platinum Chemical compound [Pt].CC1=CC=CC=N1 IWBFMNLPFLCMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000001582 Canarium odontophyllum Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- LPUTZHBKDQXZBS-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].C(C1=CC=CC=C1)C(CN)N Chemical class [Pt+2].C(C1=CC=CC=C1)C(CN)N LPUTZHBKDQXZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEFBEORXODHSW-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NC(CO)C Chemical compound [Pt+2].NC(CO)C PYEFBEORXODHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Die Verwendung von tumorhemmend wirksamen Platin Verbindungen gemäß Formeln I, II, III, IV und V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumorerkrankungen. DOLLAR F1 sowie neue tumorhemmende Platinkomplexe mit den allgemeinen Formeln DOLLAR A [Pt·II·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶n¶(Z)¶2-n¶] bzw. [PT·IV·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶n¶(Z)¶2-n¶X¶2¶], DOLLAR A [Pt·II·(A)¶1¶(Z)¶2¶] bzw. [Pt·IV·(A)¶1¶(Z)¶2¶X¶2¶] und DOLLAR A [Pt·II·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶2¶(Z)¶2-n¶] bzw. [Pt·IV·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶2¶(Z)¶2-n¶X¶2¶], wobei n gleich 0 oder 1 ist.
Description
- Platinverbindungen werden als Komplex mit organischen Liganden zur Therapie von Tumoren, insbesondere Ovarial- und Colorektalkarziomen, eingesetzt. Die Voraussetzung für die tumorhemmende Wirksamkeit derartiger Platinverbindungen ist, wie allgemein angenommen wird, die Reaktion des Platins bzw. des aktivierten Platins mit DNA oder anderen Biomolekülen. Diese Reaktion kann experimentell in vitro nachvollzogen werden (Zenker, A.; Galanski, M.; Bereuter, T. L.; Keppler, B. K.; Lindner, W. J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(4), 498-504). Von besonderer klinischer Bedeutung sind zur Zeit insbesondere die Verbindungen Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin. Diese Substanzen und analoge Verbindungen sind mit zum Teil erheblichen toxischen Nebenwirkungen assoziiert, die insbesondere die Niere, das Gehörorgan, andere Nervenorgane einschließlich der Augen sowie das Knochenmark betreffen. Diese Nebenwirkungen können dosislimitierend sein und damit den Erfolg einer Behandlung verhindern.
- Die bisher verwendeten Verbindungen bestehen in Platin (II) und Platin (IV) Komplexen mit 2 stickstoffhaltigen koordinierenden Gruppen und zwei oder mehr anionischen koordinierenden Gruppen, welche jeweils miteinander chemisch verbunden sein können (DE 4,041,353 Keppler, BK, EP 0,367,974 Kolak, C et al. EP 0,167,071 Kolak, C et al. US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al. US 4,704,464 Brunner, H et al).
- Platinverbindungen, die zwei Ethanolaminliganden tragen, welche sowohl über das Stickstoff als auch das Sauerstoff an das Platin koordiniert sind, wurden bisher als inaktiv beschrieben (Kuroda et al., 2000). Allgemein ist für derartige ringgeschlossene Hydroxyalkylamine keine ausgeprägte zytotoxische Aktivität bekannt.
- Uckun et al (WO 01/36431 A1) beschreiben in ihrer Patentanmeldung lediglich die entsprechenden ringoffenen Verbindungen, d. h. Platinkomplexe mit Hydroxyalkylaminliganden, die jedoch nur über den Stickstoff an das Platin koordiniert sind. Ferner wird für diese Art von Verbindungen keine besondere Wirksamkeit beschrieben.
- Aufgabe der Erfindung war es, tumorhemmende Platinverbindungen für pharmazeutische Zubereitungen mit einem verbesserten therapeutischen Index, und damit weniger Nebenwirkungen bei gleicher Wirkung oder verbesserter Wirkung ohne Zunahme der Nebenwirkungen, bereitzustellen.
- Die Lösung der o. g. Aufgabe wurde durch die Synthese und Anwendung von Platinkomplexen, die eine erhöhte Selektivität für solide Tumore aufweisen, erreicht. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten stabilisierte Platinverbindungen bestehend in Komplexen, bei denen mindestens einer der Liganden das Platin über ein N als auch O chelatisieren und gleichzeitig ein Gegenion, klassischerweise Chlorid, ersetzen kann. Dadurch verringert sich die Reaktivität der Verbindung gegenüber Biomolekülen (insbesondere DNA) im Vergleich zu der ringoffen Verbindung um ein mehrfaches. Überraschenderweise konnte jedoch für diese Verbindungen eine starke, dem Cisplatin vergleichbare, Reaktivität unter den pathophysiologisch relevanten Bedingungen beobachtet werden. Bisher galten diese Verbindungen als inaktiv (Kuroda et al., 1983).
- Durch die beschriebene Struktur kann eine erhöhte Selektivität von zytotoxischen Platinverbindungen für Tumore und damit ein verbesserter therapeutischer Index erreicht werden.
- Ein Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann, und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle Bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln III zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel III zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel III zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel III werden bevorzugt, die der Formel I stark bevorzugt und die der allgemeinen Formel II ganz besonders bevorzugt.
- Exemplarische Beispiele für Platin (II) Komplexe der allgemeinen Formeln I-IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ia zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel Ia zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel Ia zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln IIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder 5 Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln IIIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können, R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel IIIa werden bevorzugt, die der Formel Ia stark bevorzugt und die der allgemeinen Formel IIa ganz besonders bevorzugt.
- Exemplarische Beispiele für Platin (IV) Komplexe der allgemeinen Formeln Ia-IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) der allgemeinen Formeln V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl bedeuten, und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0) - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Exemplarische Beispiele für Platin (IV) Komplexe der allgemeinen Formeln V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
- Die Verwendung von Platinverbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel I-V und Ia-IVa, wobei die Reste R1 und R3' 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl bedeuten, ist bevorzugt, besonders bevorzugt aber ist die Verwendung von Platinverbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel I-IV und Ia-IVa, wobei die Reste R1 und R3' deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2]
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich = 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2]
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist,
und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)2(Z)2-nX2]
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die die erfindungsgemäße Verbindung sowie einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger enthält.
- Im folgenden wird die pharmazeutische Zusammensetzung näher erläutert.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subcutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche oder pulmonale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Dabei beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung üblicherweise 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch perorale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine abgemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
- Unter "Einheitsdosis" in Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen, z. B. am Menschen, bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
- Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen vom 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
- Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der pharmazeutischen Zusammensetzung sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die pharmazeutische Zusammensetzung nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
- Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen in der Regel aus mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme in den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
- Zur peroralen Anwendung können z. B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
- Tabletten können inerte Füllmittel, z. B. Stärken, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Glucose, Calciumcarbonat oder Natriumchlorid; Bindemittel, z. B. Stärken, Polyethylenglycole (PEGe), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gelatine, Cellulosederivate, Alginate oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Stearinsäure, Silikonöle oder Talkum; Zerfallsmittel, z. B. Stärken, mikrokristalline Cellulose oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon; Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
- Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Lactose oder Mannitol, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Füllmittel enthalten.
- Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant oder Gummi arabicum; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat; Geschmacksmittel, Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup, enthalten.
- Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
- In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
- Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgatoren wie z. B. Gummi arabicum, Tragant, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
- Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyhydroxybenzoat; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup sowie Farbstoffe enthalten.
- Zur parenteralen Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung dienen steril injizierbare wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
- 20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml Wasser gewaschen. 300 mg der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-ethanolamin)platin(II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichert werden. Es wurden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz Bis(2-ethanolatoamin- κ2N,O) platin(1I), erhalten, die noch 2 Äquivalente Wasser enthielten.
- berechnet (C4H12N2O2Pt.2H2O):
C 13.68; H 4.59; N 7.98
gefunden:
C 13.86; H 4.26; N 7.69 2. NMR 1H NMR (H2O/D2O):
2.25 (m, 2H, CH2-NH2), 2.96 (m, 2H, CH2-O),
13C NMR (H2O/D2O):
50.9 (2C, CH2-NH2), 69.3 (2C, CH2-O). - Das entsprechende Platin(IV)-Derivat, Bis(2-ethanolatoamin-κ2N,O)dihydroxoplatin(IV), wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert.
- 20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml Wasser gewaschen. 325 mg der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-Amino-1-propanol)platin (II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichtert werden. Es werden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz bis(2-Amino-1- propanolato-κ2N,O) platin(II), erhalten.
Das entsprechende Platin(IV)-Derivat wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert. - Es wurde die Reaktivität der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-ethanolamin)platin(II) unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht (Abb. 1). Als pharmakodynamischer Endpunkt ist allgemein anerkannt die Bildung von Addukten der Wirksubstanz mit GMP als DNA Bestandteil (Sartori, David A.; Miller, Bernhard; Bierbach, Ulrich; Farrell, N Modulation of the chemical and biological properties of trans platinum complexes: monofunctional platinum complexes containing one nucleobase as potential antiviral chemotypes. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(5), 575-583; Sullivan, Sharon T.; Ciccarese, Antonella; Fanizzi, Francesco P.; Marzilli, Luigi G. Cisplatin-DNA Cross-link Models with an Unusual Type of Chirality-Neutral Chelate Amine Carrier Ligand, N,N'- Dimethylpiperazine (Me2ppz): Me2ppzPt(guanosine monophosphate)2 Adducts That Exhibit Novel Inorg. Chem. (2000), 39(4), 836-842; Choi, Sunhee; Mahalingaiah, Shruthi; Delaney, Sarah; Neale, Nathan R.; Masood, Syed Substitution and Reduction of Platinum(IV) Complexes by a Nucleotide, Guanosine 5'-Monophosphate. Inorg. Chem. (1999), 38(8), 1800-1805; Chen, Yu; Guo, Zijian; Parkinson, John A.; Sadler, Peter J Kinetic control of reactions of a sterically hindered platinum picoline anticancer complex with guanosine 5'- monophosphate and glutathione. J. Chem. Soc., Dalton Trans. (1998), (21), 3577-3586; Bloemink, Marieke J.; Perez, Janice M. J.; Heetebrij, Robert J.; Reedijk, Jan The new anticancer drug [(2R)-aminomethylpyrrolidine](1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II) and its toxic S enantiomer do interact differently with nucleic acids. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (1999), 4(5), 554-567.
- Im linken Diagramm ist eine rasche Reaktion mit dem biologischen Target zu erkennen, während rechts, unter physiologischen Bedingungen, die Reaktion deutlich verlangsamt abläuft. Damit ist eine Selektivität gegeben. Abb. 1
- Ähnlich zu Beispiel 3 wurde die Reaktivität der Verbindung Bis(2-ethanolatoamin-κ2N,O) platin(II) (Synthese siehe Beipiel 1) untersucht. Gemessen wurde hierbei der Anteil des nicht durch den Wirkstoff veränderten Nukleotids. In Abb. 2 ist die unter pathophysiologischen Bedingungen (pH 6) beobachtete, stark erhöhte Geschwindigkeit dieser Reaktion, und damit eine starke Erhöhung der Reaktivität im Vergleich zu erkrankungsfreiem Gewebe (pH 7.4) dargestellt. Abb. 2
- DE 4,041,353 Keppler, BK (6/1992) New complexes of platinum and crown ether carboxylic acid cpds.-with higher antitumour activity than cis-platin, lower toxicity and high.
- EP 0,367,974 Kolak, C et al (5/1990) Cis-complexes with a 1,3-diaminopropane derivative as a ligand, methods for their preparation and pharmaceutical agents containing such compounds.
- EP 0,167,071 Kolak, C et al (1/1986) Derivatives of cis-platin(II) complexes with diamino sugars as ligands, method for their preparation and the pharmaceutical compositions.
- US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH (7/1995) Diamine platinum complexes as antitumor agents.
- US 4,607,114 Nakayama, Y et al (8/1986) Novel platinum complexes.
- US 4,704,464 Brunner, H et al (11/1987) Tumor retarding (1-benzyl-ethylenediamin)-platin (II) complexes. Patentanmeldungen WO 01/36431 Al Uckun et al (11/2000) Diamino Platinum (II) antitumour complexes
- Zenker, A.; Galanski, M.; Bereuter, T. L.; Keppler, B. K.; Lindner, W. (2000) Timedependent interactions of platinum(II) complexes with 5'-GMP under simulated physiological conditions studied by capillary electrophoresis. J. Biol, Inorg. Chem., 5(4), 498-504.
- Kuroda, R., Neidle, S., Ismail, LM., Sadler, P. J. (1983) X-ray crystal and molecular structure of cis(NN),trans(OO)bis(2-aminoethanolato)-cis-dichloroplatinum(IV)dihydrate. The relationship of antitumour activity to ring closure.
Claims (21)
1. Die Verwendung von Platin(II) Komplexen der allgemeinen Formeln I bis IV zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört.
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört.
2. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen,
Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder
Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder
Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
3. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen,
Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat
substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle
protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
4. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei insbesondere
R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-
CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H,
-CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H
bedeuten und R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH,
-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-
CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
5. Die Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten
intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ia bis IVa zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
sowie a und c zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören.
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
sowie a und c zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören.
6. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 5, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen,
Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder
Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder
Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
7. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 5, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen,
Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat
substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle
protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
8. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 5 bis 7, insbesondere
R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-
CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H,
-CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H
bedeuten und R1 und R3' = -CHr-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH,
-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-
CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
9. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 1 bis 8, wobei jedoch die Reste
R1 und R3' bevorzugt substituierte und nicht-substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und
wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
10. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 1 bis 9, wobei jedoch die Reste
R1 und R3' bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders
bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
11. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich = 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
[PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich = 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
12. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2]
wobei
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist,
und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein können.
[PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2]
wobei
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist,
und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein können.
13. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)2(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
[PtII(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)2(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
14. Verwendung einer Substanz nach Anspruch 11 bis 14 zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
15. Die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen Formel V zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen.
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl bedeuten,
und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0)
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl bedeuten,
und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0)
16. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 15, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und wobei die Carboxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und wobei die Carboxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
17. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 15, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen,
Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat
substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle und -alkenyle protoniert
oder deprotoniert vorliegen können.
18. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 15 bis 17, insbesondere
R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-
CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H,
-CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H
bedeuten und R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH,
-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-
CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
19. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 15 bis 18, wobei jedoch die
Reste R1 und R3' bevorzugt substituierte und nicht-substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und
wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
20. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 15 bis 19, wobei jedoch die
Reste R1 und R3' bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders
bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
21. Arzneimittel enthaltende Verbindungen der Ansprüche 1-20.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10141528A DE10141528B4 (de) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
| AU2002350437A AU2002350437A1 (en) | 2001-08-24 | 2002-08-23 | Platinum(ii)- and platinum(iv)-complexes and their use |
| PCT/EP2002/009471 WO2003018593A2 (de) | 2001-08-24 | 2002-08-23 | Platin(ii)-und platin(iv)-komplexe und ihre verwendung |
| EP02785109A EP1419166A2 (de) | 2001-08-24 | 2002-08-23 | Platin(ii)-und platin(iv)-komplexe und ihre verwendung |
| US10/786,924 US20050026896A1 (en) | 2001-08-24 | 2004-02-24 | Platinum(II) and platinum(IV) complexes and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10141528A DE10141528B4 (de) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10141528A1 true DE10141528A1 (de) | 2003-03-13 |
| DE10141528B4 DE10141528B4 (de) | 2006-08-10 |
Family
ID=7696492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE10141528A Expired - Fee Related DE10141528B4 (de) | 2001-08-24 | 2001-08-24 | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050026896A1 (de) |
| EP (1) | EP1419166A2 (de) |
| AU (1) | AU2002350437A1 (de) |
| DE (1) | DE10141528B4 (de) |
| WO (1) | WO2003018593A2 (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168661B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| WO2008097661A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| WO2009011861A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
| WO2009099634A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Picoplatin and amrubicin to treat lung cancer |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2715492A1 (de) * | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Gemisch aus platin enthaltenden stoffen, anwendung des gemisches fuer die behandlung boesartiger geschwulste sowie verfahren zur herstellung des gemisches |
| DE2916143A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Johnson Matthey Co Ltd | Stoffzusammensetzung mit platin |
| DE2916144A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Johnson Matthey Co Ltd | Stoffzusammensetzung mit platin |
| DE3128144A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | "cis-dichloro-aminosaeure-platin(ii)-komplexe" |
| GB2131020A (en) * | 1982-11-25 | 1984-06-13 | Gerald Edward Adams | Bis(nitro-1-imidazolyl alkylamine) platinum complexes useful in radiotherapy or chemotherapy |
| WO2001036431A1 (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Parker Hughes Institute | Diamino platinum (ii) antitumor complexes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4182724A (en) * | 1976-04-06 | 1980-01-08 | Rustenburg Platinum Mines Limited | Compositions containing platinum |
| JPS6087295A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| ZA86704B (en) * | 1985-02-23 | 1986-10-29 | Asta Werke Ag Chem Fab | Tumor retarding(1-benzyl-ethylenediamine9-platin(ii)-complexes |
| US5434256A (en) * | 1988-11-22 | 1995-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
-
2001
- 2001-08-24 DE DE10141528A patent/DE10141528B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-23 AU AU2002350437A patent/AU2002350437A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-23 WO PCT/EP2002/009471 patent/WO2003018593A2/de not_active Application Discontinuation
- 2002-08-23 EP EP02785109A patent/EP1419166A2/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-02-24 US US10/786,924 patent/US20050026896A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2715492A1 (de) * | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Gemisch aus platin enthaltenden stoffen, anwendung des gemisches fuer die behandlung boesartiger geschwulste sowie verfahren zur herstellung des gemisches |
| DE2916143A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Johnson Matthey Co Ltd | Stoffzusammensetzung mit platin |
| DE2916144A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Johnson Matthey Co Ltd | Stoffzusammensetzung mit platin |
| DE3128144A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | "cis-dichloro-aminosaeure-platin(ii)-komplexe" |
| GB2131020A (en) * | 1982-11-25 | 1984-06-13 | Gerald Edward Adams | Bis(nitro-1-imidazolyl alkylamine) platinum complexes useful in radiotherapy or chemotherapy |
| WO2001036431A1 (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Parker Hughes Institute | Diamino platinum (ii) antitumor complexes |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A. Zenker, M. Galanski, T.L. Bereuter, B.K. Keppler, W. Lindner, "Time-dependent interactions of platinum(II) comlexes with 5'-GMP under simulated physiological conditions studied by capillary electrophoresis" JIBC, 2000, 5, 498-405 * |
| B.A.J. Jansen et al. "Sterically hindered cisplatin derivates with multiple carboxylate auxiliary arms: synthesis and reactions with guanosine-5'-monophosphate and plasmid DNA, JIPC, 2001, 85(2-3), 229-235, (Abstract) HCAPLUS (online) (recherchiert am 22.4.2002), in: STN, Accession No. 2001:431413 * |
| W.T. Bradner, W.C. Rose, J.B. Huftalen, "Cisplatin: Curr. Status New Dev., (Pap. Sym.) (1980), Meeting Date 1979, 171-82, Editor(s): W. A. Prestayko, S.T. Crooke, S.K. Carter, Publisher: Academic Press New York, N.Y., (abstract) HCAPLUS (online) (recherchiert am 15.4.2002), in: STN, Accession No. 1980:525662 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1419166A2 (de) | 2004-05-19 |
| WO2003018593A2 (de) | 2003-03-06 |
| AU2002350437A1 (en) | 2003-03-10 |
| WO2003018593A3 (de) | 2003-11-27 |
| US20050026896A1 (en) | 2005-02-03 |
| DE10141528B4 (de) | 2006-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE10103565B4 (de) | Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus | |
| DE10141528B4 (de) | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung | |
| DE68921084T2 (de) | Platinkoordinationsverbindungen. | |
| EP1984005B1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von melanomen | |
| EP0202673B1 (de) | Cytostatisch wirksame Titanocen-Komplexe | |
| EP0835112B1 (de) | Arzneimittelzubereitungen enthaltend tumorhemmend wirkende ruthenium(iii)-komplexe | |
| AT505367A1 (de) | Tumorhemmende ruthenium und osmium- thiosemicarbazonatokomplexe | |
| DE10113185A1 (de) | Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex | |
| DE10138561B4 (de) | Tumorhemmende Cerverbindungen sowie deren Verwendung | |
| DE10114222C1 (de) | Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| WO2006110931A1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber | |
| DE10138538C2 (de) | Tumorhemmende Lanthanverbindungen | |
| DE10114106C1 (de) | Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE10116527C2 (de) | Tumorhemmende Galliumverbindungen, deren Verwendung als Arzneimittel sowie ein Arzneimittel, diese enthaltend | |
| DE3782831T2 (de) | (gem-heterocyclodimethanamin-n,n')platin komplexe. | |
| EP1517911A1 (de) | Tumorhemmende platin(ii)-oxalato-komplexe | |
| DE10218312C1 (de) | Tumorhemmende Siliziumverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| DE3400435A1 (de) | Antineoplastisch wirkende platin-kronenether-komplexe und diese enthaltende arzneimittel | |
| AT503592A1 (de) | Tumorhemmende galliumverbindungen | |
| DE19701692A1 (de) | Antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel | |
| WO2006077166A1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes | |
| DE20221678U1 (de) | Oxaliplatin-Wirkstoff mit sehr geringem Oxalsäuregehalt | |
| DE10351021A1 (de) | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |