DE20221678U1

DE20221678U1 - Oxaliplatin-Wirkstoff mit sehr geringem Oxalsäuregehalt

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Publication number: DE20221678U1
Application number: DE20221678U
Authority: DE
Original assignee: Debiopharm SA
Current assignee: Debiopharm SA
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2002-07-02
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2012-07-03

Abstract

Oxaliplatin-Wirkstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Oxalsäure in einem Gewichtsanteil von größer null und kleiner gleich 0,08 % enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Oxaliplatin-Wirkstoff für eine pharmazeutische Zusammensetzung, der einen sehr geringen Oxalsäuregehalt aufweist, ein Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs, dessen Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere durch Lösen des Wirkstoffs in einem wässrigen Medium, und dadurch erhaltene pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere in Form einer Lyophilisat-Formulierung, einer flüssigen Formulierung oder einer Retardformulierung zur parenteralen oder oralen Verabreichung.
Oxaliplatin (INN) oder cis-Oxalato(trans-I-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) (CAS RN: 61825-94-3) ist ein Diaminocyclohexanplatinderivat, das bei einigen Tumorarten, wie Kolorektalkarzinomen, wirksam ist.
Die Molekularstruktur dieser Verbindung und ihre pharmazeutischen Eigenschaften wurden erstmals von Kidani et al. in J. Med. Chem., 1978, 21, 1315, und in der US-PS 4,169,846 beschrieben. Die vorgeschlagene allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung ergibt die Verbindung in so niedriger Ausbeute, dass man sich eine Durchführung in technischem Maßstab nicht vorstellen konnte. Danach sind in der Patentliteratur verbesserte Methoden zur Synthese von Oxaliplatin beschrieben worden (siehe z. B. die US-Patentschriften 5,290,961, 5,298,642 und 5,338,874 und die europäischen Patentveröffentlichungen 625523 und 801070).
Bei allen diesen veröffentlichten Methoden zur Synthese von Oxaliplatin werden im letzten Schritt die beiden Aquoliganden an Pt(II) in wässriger Lösung durch aus Oxalsäure oder einem Oxalatsalz stammendes Dicarboxylat substituiert, wobei man mit einem leichten Überschuss von Oxalsäure oder Oxalatsalz arbeitet. Trotz eines beschriebenen nachfolgenden Reinigungsschritts liegen im gereinigten Oxaliplatin noch geringfügige Oxalsäurereste vor.
Die Gegenwart von geringfügigen Oxalsäureresten in dem nach derartigen Methoden erhaltenen Oxaliplatin-Wirkstoff ist jedoch nie für problematisch gehalten worden, obwohl die relative Toxizität von Oxalsäure in der Literatur gut belegt ist.
So werden beispielsweise in der US-PS 5,290,961 und der europäischen Patentveröffentlichung 801070 Verfahren zur Herstellung von Oxaliplatin, das weitgehend frei von Verunreinigungen wie Silberionen enthaltenen Nebenprodukten, Halogenatomen oder Pt(IV)-Komplexen ist, beschrieben. Oxalsäure wird als Verunreinigung nicht erwähnt.
In der PCT-Patentveröffentlichung 99/43355 wird die stabilisierende Wirkung von Oxalsäure als Puffersubstanz auf wässrige pharmazeutische Formulierungen von Oxaliplatin beschrieben.
Eine schwere dosislimitierende Nebenwirkung von Oxaliplatin ist die Neurotoxizität. F. Grolleau et al., 2001, „A possible explanation of a neurotoxic effect of anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels", The American Physiological Society, 2293–2297, haben in vitro an neuronalen spannungsabhängigen Natriumkanälen gezeigt, dass möglicherweise Oxalationen, bei denen es sich um einen Hauptmetaboliten der Biotransformation von Oxaliplatin handelt, für die Neurotoxizität dieser Verbindung verantwortlich sind.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Entdeckung, dass Oxaliplatin-Wirkstoff, der eine sehr geringe Oxalsäuremenge, z. B. einen Gewichtsgehalt von etwa 0,40 % oder 0,20 %, enthält, eine deutlich höhere in-vivo-Toxizität aufweist als Oxaliplatin-Wirkstoff ohne nachweisbare Oxalsäure oder mit einem Gewichtsgehalt an Oxalsäure von höchstens 0,08 %.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Auffindung eines Oxaliplatin-Wirkstoffs und eines Verfahrens zur Herstellung des Wirkstoffs, wobei eine diesen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung eine verringerte Toxizität aufweist.
Die obige Aufgabe wird durch die Erfindung gemäß dem beigefügten Anspruchssatz gelöst.
Die Erfindung betrifft somit einen Oxaliplatin-Wirkstoff für eine pharmazeutische Zusammensetzung, deren Gewichtsgehalt an Oxalsäure höchstens 0,08 %, insbesondere höchstens 0,05 % und ganz besonders bevorzugt weniger als 0,02 % beträgt.
Dieser Oxaliplatin-Wirkstoff kann in Anlehnung an das Verfahren gemäß der US-PS 5,290,961 hergestellt werden, bei dem man ferner im Vergleich zu jedem dieser Verfahren die nach der Reaktion mit Alkalimetallsalz von Oxalsäure abfiltrierten Oxaliplatin-Kristalle 2- bis 5mal mit Wasser mit einem pH-Wert von 4,5–7,0 wäscht und die umkristallisierten Kristalle 2- bis 5mal mit Wasser mit einem pH-Wert von 4,5–7,0 wäscht, wobei die bei diesen Waschvorgängen verwendete Wassermenge zur Erzielung des gewünschten Gewichtsgehalts an Oxalsäure ausreicht.
Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung des oben definierten Wirkstoffs, bei dem man

(a) in wässriger Lösung Kaliumtetrachloroplatinat K₂PtCl₄ mit trans-I-1,2-Cyclohexandiamin umsetzt, wobei man Dichloro(trans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) erhält,
(b) 1,6 Äguivalente, bezogen auf die in (a) erhaltene Verbindung, Silbernitrat zugibt, wobei man Diaquo(trans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) erhält,
(c) gegebenenfalls die erhaltene Lösung mit Kaliumiodid oder Natriumiodid versetzt, rührt und unter Rühren Aktivkohle zugibt,
(d) filtriert und das erhaltene Filtrat mit Alkalimetallsalz von Oxalsäure, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, vorzugsweise Kaliumsalz, versetzt, die gebildeten Oxaliplatin-Kristalle abfiltriert und diese Kristalle bis zu 5mal mit Wasser mit einem pH-Wert von 4,5–7,0 wäscht, und
(e) Oxaliplatin durch Umkristallisation reinigt, wobei man die Kristalle auf einem Filter sammelt und bis zu 5mal mit Wasser mit einem pH-Wert von 4,5–7,0 wäscht, wobei die beim Waschen in den Schritten (d) und (e) verwendete Wassermenge zur Erzielung eines Gewichtsgehalts an Oxalsäure von größer null und kleiner gleich 0,08 % ausreicht.

Der Fachmann wird ohne Weiteres das geeignete Volumen von Wasser mit einem pH-Wert von 4,5–7,0, das bei jedem Waschen in Schritt (d) oder (e) verwendet wird, im Hinblick auf den gewünschten Oxalsäuregehalt in dem Oxaliplatin-Wirkstoff und die annehmbare Ausbeute an Oxaliplatin wählen. Dieses Volumen beträgt im Allgemeinen höchstens 10 ml pro Gramm Wirkstoff. Der jeweilige Gehalt an Oxalsäureresten in jeder Fraktion wird anhand eines geeigneten Hochleistungsflüssigkeitschromatographieverfahrens quantitativ bestimmt.
Der oben definierte Oxaliplatin-Wirkstoff kann zur Herstellung einer zur Verwendung bei der Krebsbehandlung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, die eine im Vergleich zu mit einem Oxaliplatin-Wirkstoff des Standes der Technik hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen eine verringerte Toxizität aufweisen.
Bei der Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung wird im Allgemeinen der Wirkstoff in einem wässrigen Medium gelöst.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung des obigen Oxaliplatin-Wirkstoffs zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, ein Herstellungsverfahren dafür, bei dem man den Wirkstoff in einem wässrigen Medium löst, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die nach diesem Verfahren erhältlich ist, und eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die diesen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen enthält. Infolge der komplexen physikalisch-chemischen Wechselwirkungen, die in dem wässrigen Medium stattfinden, wozu u. a. die geringfügige Dissoziation von Oxaliplatin zu Oxalsäure und Diaquotrans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) gehören kann, kann der Oxalsäure-Gewichtsgehalt bei Vorliegen des Oxaliplatin-Wirkstoffs in wässrigem Medium höher sein als bei Vorliegen in wasserfreiem Zustand.
Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich um eine pharmazeutische Lyophilisatformulierung zur parenteralen oder oralen Verabreichung handeln. Eine derartige Formulierung wird zweckmäßigerweise dadurch erhalten, dass man Oxaliplatin bei einer Temperatur von etwa 40°C und unter Rühren in einer Lösung eines Trägerstoffs, wie Lactosemonohydrat in sterilem Wasser, vollständig löst, dann einmal zur Klärung und ein- oder mehrmals zur Sterilisierung filtriert, die Filtratlösung in Fläschchen abfüllt und unter Verwendung von Zyklen aus Gefrieren, Primärtrocknung (Sublimation) und Sekundärtrocknung nach an sich gut bekannten Methoden gefriertrocknet.
Der Gewichtsgehalt an Oxalsäure in der pharmazeutischen Lyophilisatformulierung beträgt vorzugsweise höchstens 0,60 %, besonders bevorzugt höchstens 0,30 % und ganz besonders bevorzugt höchstens 0,20 %.
Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich auch um eine flüssige pharmazeutische Formulierung zur parenteralen Verabreichung handeln. Eine derartige Formulierung wird im Allgemeinen dadurch erhalten, dass man Oxaliplatin bei einer Temperatur von etwa 40°C und unter Rühren in sterilem Wasser vollständig löst und dann einmal zur Klärung und ein- oder mehrmals zur Sterilisierung filtriert, wie in der PCT-Patentveröffentlichung 96/04904 beschrieben.
Der Gewichtsgehalt an Oxalsäure in der flüssigen pharmazeutischen Formulierung beträgt vorzugsweise höchstens 0,60 %, besonders bevorzugt höchstens 0,30 % und ganz besonders bevorzugt höchstens 0,20 %.
Bei der pharmazeutischen Formulierung kann es sich auch um eine biologisch abbaubare, Polymermaterial enthaltende Retardformulierung, insbesondere in Form von Mikroteilchen, Mikrokügelchen, Mikrogranulaten, Implantaten oder Gelen, handeln. Die Herstellung einer derartigen Oxaliplatin-Retardformulierung kann nach an sich gut bekannten Methoden durchgeführt werden, jedoch mit der Maßgabe, dass alle Schritte bei einem pH-Wert durchgeführt werden müssen, bei dem der Oxaliplatin-Wirkstoff stabil ist, vorzugsweise zwischen 4,5 und 7,0. Ein Beispiel für eine geeignete Methode zur Herstellung einer Retardformulierung von Mikrokügelchen ist das Verfahren zur Herstellung von Oxaliplatin verkapselnden Mikrokügelchen aus Poly(D,L-lactid-co-glykolid)/Poly(D,L-lactid) (PLGA/PLA) gemäß der PCT-Patentveröffentlichung 02/28386.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, aber in keiner Weise eingeschränkt.
BEISPIEL 1: Herstellung eines Oxaliplatin-Wirkstoffs mit sehr geringem Oxalsäuregehalt durch Abwandlung des Verfahrens gemäß der US-PS 5,290,961
562,5 g Kaliumchloroplatinat und 154,8 g trans-I-1,2-Cyclohexandiamin wurden in 3,5 Liter Wasser gelöst und vermischt, was ohne Umkristallisation kuchenartiges cis-Dichloro(trans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) ergab.
Letztere Verbindung wurde in 5,7 Liter Wasser suspendiert, wonach eine durch Lösen von 386,4 g Silbernitrat in 2,8 Liter Wasser hergestellte Lösung zugegeben wurde. Nach drei Tagen Rühren dieser Lösung im Dunkeln wurde der größte Teil des Silberchloridniederschlags abfiltriert. Nach Aufkonzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck wurde eine Lösung aus 45 ml Wasser und 3,85 g darin gelöstem Kaliumiodid zugegeben, wonach eine Stunde gerührt und dann mit Aktivkohle versetzt wurde. Dann bildeten sich Silberiodid- und Iodverbindungen, und die Aktivkohle wurde vollständig abfiltriert. Das verbleibende Filtrat wurde mit 299,4 g Kaliumoxalatmonohydrat versetzt und zwei Stunden stehen gelassen, was rohe Kristalle des gewünschten cis-Oxalato(trans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) ergab, die abfiltriert und zweimal mit 200 ml sterilem Wasser mit einem pH-Wert von 5,9 gewaschen wurden. Dann wurden 65 g dieser rohen Kristalle unter Erhitzen in 2,7 Liter Wasser gelöst, filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Platinkristalle wurden abfiltriert und viermal mit 150 ml Wasser mit einem pH-Wert von 6,5 gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden getrocknet, was 30 g Oxaliplatin-Wirkstoff ergab.
Der Gewichtsgehalt an Oxalsäure in dem Oxaliplatin-Wirkstoff wurde anhand eines im folgenden kurz beschriebenen spezifischen Ionenpaar-Umkehrphasen-HPLC-Tests, der eine Nachweisgrenze von 0,02 Gew.-% für Oxalsäure hat, bestimmt.
Die Testlösung besteht aus mittels Ultraschallbehandlung in einer Konzentration von 2 mg/ml in Wasser gelöstem Oxaliplatin. Der spezifische Ionenpaar-Umkehrphasen-HPLC-Test wird bei pH 6,0 ± 0,05 und einer Temperatur von 40°C an einer Glassäule mit einem Durchmesser von 4,6 mm und einer Länge von 25 cm, die ein basendesaktiviertes Octadecylkieselgel für die Chromatographie enthält, mit einer mobilen Phase aus 20 Volumina Acetonitril und 80 ml einer durch Zugabe von 1,36 g Kaliumdihydrogenphosphat zu 10 ml 0,4 M Tetrabutylammoniumhydroxid und Einstellen des pH-Werts auf 6,0 ± 0,05 mit Phosphorsäure hergestellten Lösung, einer Durchflussrate von 2 ml/Minute und UV-Detektion bei 205 nm durchgeführt.
Es wurde keine Oxalsäure nachgewiesen, was einem Gewichtsgehalt an Oxalsäure unter 0,02 Gew.-% für den Oxaliplatin-Wirkstoff entspricht.
BEISPIEL 2 (Vergleichsbeispiel): Herstellung eines Oxaliplatin-Wirkstoffs nach einem der Verfahren gemäß der EP-Patentanmeldung 625523
Kaliumtetrachloroplatinat (3,40 g) wurde bei Raumtemperatur in wässriger Lösung (80 ml) mit trans-I-1,2-Cyclohexandiamin (0,94 g) gerührt. Die zu Beginn der Reaktion vorliegende klare orangefarbene Lösung schlug schnell nach gelb um, wobei sich nach 30 Minuten ein Niederschlag zu bilden begann. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht (14 Stunden) gerührt und filtriert. Der gelbe Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (2,98 g) wurde aus 6 Liter siedendem 0,1 N HCl umkristallisiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Kristalle von Dichloro(trans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) (2,33 g) abfiltriert. Parallel dazu wurde eine wäßrige Lösung von Oxalsäure (1,29 g, in 10 ml Wasser) zu einer wässrigen Suspension von Silbercarbonat (2,64 g, in 10 ml Wasser) getropft. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur hörte die Kohlendioxidentwicklung auf, was auf die quantitative Bildung von Silberoxalat schließen ließ. Der gebrochen weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gründlich mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Eine wässrige Suspension von wie oben erhaltenem Dichloro(trans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) (1,5 g, in 120 ml Wasser) wurde mit festem Silberoxalat (1,199 g) versetzt und im Dunkeln 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Mit der Zeit wurde die gelbe Suspension blasser. Das ausgefallene Silberchlorid wurde abfiltriert. Die erhaltene klare Lösung wurde auf 15 ml eingeengt, was einen gelben Niederschlag ergab. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur wurde der blaßgelbe Niederschlag abfiltriert, was cis-Oxalato(trans-I-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) ergab.
Eine Probe wurde anhand der oben beschriebenen HPLC-Methode analysiert. Dabei wurde Oxalsäure nachgewiesen, was einem Gewichtsgehalt an Oxalsäure von 0,19 Gew.-% für den Oxaliplatin-Wirkstoff entspricht.
BEISPIEL 3: Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer flüssigen Formulierung zur parenteralen Verabreichung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Oxaliplatin-Wirkstoffs
In einem Glas- oder Edelstahlbehälter mit Thermostat werden etwa 80 % des gewünschten sterilen Wassers vorgelegt, wonach die Temperatur unter Rühren (800 bis 1200 U/min) auf 40 ± 5°C gebracht wird.
Die zum Erhalt einer Endkonzentration von beispielsweise 5 mg/ml benötigte Menge an Oxaliplatin-Wirkstoff (wie in Beispiel 1 erhalten) wird separat abgewogen und dann in vorerhitztem sterilem Wasser zu dem sterilen Wasser in dem Glas- oder Edelstahlbehälter gegeben. Dieser Wägebehälter wird dreimal mit sterilem Wasser gespült, wobei die Spüllösung zu der obigen Mischung gegeben wird. Letztere wird 30 bis 60 Minuten bei der obigen Temperatur gerührt, bis sich das Oxaliplatin vollständig gelöst hat. Gegebenenfalls wird zur Herabsetzung des Sauerstoffgehalts Stickstoff durch das Wasser geleitet.
Das Volumen oder Gewicht der Lösung wird durch Zugabe von sterilem Wasser auf den gewünschten Wert eingestellt. Die Lösung wird etwa 10 Minten bei 40 ± 5°C gerührt und dann unter Rühren auf 30°C abgekühlt. Dann werden Proben der Lösung für die üblichen Kontrolltests entnommen. Dann wird die Lösung auf einer 0,2-μm-Membran aseptisch filtriert oder alternativ dazu unter ähnlichen Bedingungen wie in European Pharmacopeia, Auflage 1997, Seite 283–284, autoklaviert (mindestens 121°C über einen Zeitraum von 15 Minuten). Die Lösung wird bei 15–30°C gehalten und dann abgefüllt.
Die Oxaliplatinlösung, beispielsweise mit einer Konzentration von 5 mg/ml, wird dann aseptisch und vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre in zylindrische 5-ml-Fläschchen (Volumen der zugegebenen Lösung etwa 4 ml, was 20 mg verfügbarem Oxaliplatin entspricht), zylindrische 15-ml-Fläschchen (Volumen der zugegebenen Lösung etwa 10 ml, was 50 mg verfügbarem Oxaliplatin entspricht) und zylindrische 25-ml-Fläschchen (Volumen der zugegebenen Lösung etwa 20 ml, was 100 mg verfügbarem Oxaliplatin entspricht) abgefüllt.
Diese Fläschchen werden über einen Zeitraum von 12 Monaten teils in einem Inkubator bei 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 60 % und teils in einem Inkubator bei 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % aufbewahrt.
BEISPIEL 4: Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines Lyophilisats zur parenteralen Verabreichung unter Verwendung des erfindungsgemäßen Oxaliplatin-Wirkstoffs
In einem Glas- oder Edelstahlbehälter mit Thermostat werden etwa 80 % des gewünschten sterilen Wassers vorgelegt, wonach die Temperatur unter Rühren (800 bis 1200 U/min) auf 38 ± 5°C gebracht wird. Unter Rühren wird Lactosemonohydrat bis zu einer Endkonzentration von 45 mg/ml zugegeben.
Die zum Erhalt einer Endkonzentration von beispielsweise 5 mg/ml benötigte Menge an Oxaliplatin-Wirkstoff (wie in Beispiel 1 erhalten) wird separat abgewogen und dann in vorerhitztem sterilem Wasser zu dem sterilen Wasser in dem Glas- oder Edelstahlbehälter gegeben. Dieser Wägebehälter wird dreimal mit sterilem Wasser gespült, wobei die Spüllösung zu der obigen Mischung gegeben wird. Letztere wird 30 bis 60 Minuten bei der obigen Temperatur gerührt, bis sich das Oxaliplatin vollständig gelöst hat. Gegebenenfalls wird zur Herabsetzung des Sauerstoffgehalts Stickstoff durch das Wasser geleitet.
Das Volumen oder Gewicht der Lösung wird durch Zugabe von sterilem Wasser auf den gewünschten Wert eingestellt. Die Lösung wird etwa 10 Minuten bei 40 ± 5°C gerührt und dann unter Rühren auf 15–30°C abgekühlt. Dann werden Proben der Lösung für die üblichen Kontrolltests entnommen. Dann wird die Lösung auf einer 0,2-μm-Membran aseptisch filtriert und dann aseptisch in zylindrische 50-ml-Fläschchen gefüllt, was 100 mg Oxaliplatin pro Fläschchen ergibt. Die Gefriertrocknung erfolgt unter Verwendung von Zyklen aus Gefrieren, Primärtrocknung (Sublimation) und Sekundärtrocknung nach an sich gut bekannten Methoden. Die die pharmazeutische Lyophilisatformulierung enthaltenden Fläschchen werden mit einem Stopfen versehen und verschlossen.
BEISPIEL 5: Evaluierung der relativen Toxizität aufgrund der Gegenwart von Oxalsäure in Oxaliplatin-Wirkstoff-Bestimmung von letalen Dosen LD₁₀
An Mäusen bestimmte letale Dosen LD₁₀ eines Zytostatikums werden im Allgemeinen als signifikante Korrelation mit den maximalen tolerierten Dosen (MTD) beim Menschen erachtet.
Demgemäß erhielt eine erste Gruppe von CD-1-Mäusen eine Lösung des wie in Beispiel 1 erhaltenen Oxaliplatin-Wirkstoffs, und der LD₁₀-Wert beträgt etwa 18,0 mg/kg.
Eine zweite Gruppe von Tieren erhielt die gleiche Lösung wie die erste Gruppe, aber unter Zusatz von Oxalsäure in einer Endkonzentration von 0,2 mM, und der LD₁₀-Wert beträgt etwa 14,4.
Schließlich erhielt eine Kontrollgruppe nur eine Lösung von Oxalsäure in einer Konzentration von 0,2 mM, und es wurde keine signifikante Toxizität festgestellt.
Die LD₁₀-Werte im Verein mit klinischen Symptomen demonstrieren, dass der wie in Beispiel 4 erhaltene Oxaliplatin-Wirkstoff bei Verabreichung in Lösung weniger toxisch ist als der gleiche Wirkstoff bei Verabreichung mit Oxalsäure.

Claims

Oxaliplatin-Wirkstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Oxalsäure in einem Gewichtsanteil von größer null und kleiner gleich 0,08 % enthält.
Oxaliplatin-Wirkstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Oxalsäure in einem Gewichtsanteil von größer 0 und kleiner gleich 0,05 % enthält.
Oxaliplatin-Wirkstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Oxalsäure in einem Gewichtsanteil von größer 0 und kleiner gleich 0,02 % enthält.