FI88165C - Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex Download PDFInfo
- Publication number
- FI88165C FI88165C FI875729A FI875729A FI88165C FI 88165 C FI88165 C FI 88165C FI 875729 A FI875729 A FI 875729A FI 875729 A FI875729 A FI 875729A FI 88165 C FI88165 C FI 88165C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- complex
- weight
- parts
- platinum
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- XYHZRSFKDSWLHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 XYHZRSFKDSWLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- DTYCRHCCLVCUDT-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;tetrachloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ca+2] DTYCRHCCLVCUDT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L disodium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 108010072285 growth inhibitory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Electroplating And Plating Baths Therefor (AREA)
Description
Γ' O I f', r ^ 1 o I l j
Menetelmä cis-diammiini-1,1-syklobutaanidikarboksylaatti-platina(II)-kompleksin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää sytostaattisena aineena 5 käytettävän mikrokiteisen cis-dianuniini-l,1-syklobutaani-dikarboksylaatti-platina(II)kompleksin valmistamiseksi, jonka kaava on NH, _ 00C ^ CH, \ ^ \ / 2\ 10 J^Pt ,C CH2 (I) NH3 ^OOC^ ^CHj·^
Kompleksi I kuuluu ensimmäisiin platinakoordinaa-15 tioyhdisteisiin, jotka syntetisoitiin melko pian sen jälkeen, kun oli havaittu cis-platinan (cis-DOP - cis-diam-miinidiklooriplatinakompleksi) ja sen analogien sytostaat-tinen vaikutus. Näille on ominaista cis-konfiguraationa amino(A)- ja happamat ligandit (X) eli niiden yleinen kaa-20 va on : ! ^ pt ^ 25
On suoritettu intensiivistä tutkimustyötä helppoliukoisten, hydrolyyttisesti pysyvien ja aktiivisten kompleksien kehittämiseksi tai löytämiseksi, joilla on hyvä kasvainten kasvua estävä vaikutus ja minimaalisesti sivu-: 30 vaikutuksia, eli kompleksien, jotka omaavat suuren terapeuttisen indeksin.
Kompleksi 1 ja muita malonaatti-platina(11)yhdis-teitä syntetisoitiin ensimmäisen kerran 1972 (US-patentti nro 4 140 707) ja siitä lähtien tämän sytostaatin parem-35 muus muihin testattuihin komplekseihin verrattuna on osoi- r' Q I ,· r· 2 ‘ o I C 0 tettu erilaisin sekä kokeellisin että kliinisin tutkimuksin, jotka johtivat siihen, että kompleksi I hyväksyttiin eräissä maissa 1986 käytettäväksi määrätyntyyppisten pahanlaatuisten sairauksien hoidossa.
5 Tunnettu prosessi kompleksin I syntetisoimiseksi
Dharan (Indian J. Chem. 8, 193, 1970) mukaan voidaan kuvata seuraavan reaktiokaavion avulla: NH3 Cl ΓΝΗϊ\ H20_ 10 ^Pt^ + 2AgN0, + 2H,0 -> ^Pt -* nh3^ Cl nh3 h2o
AQN
^CH2 C00' (N03)2 + 2AgCl (AQN) + CH2^^ 15 CH2 ^COO’ NH3. ^OOC. CH, \ / 2\ J.Pt ,C CH, + 2N0: NH3 00C CH2' 20
Molemmat reaktlovaiheet suoritetaan kohotetussa lämpötilassa ja kompleksi I eristetään reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen. Uudelleenkiteytetyn tuotteen puhtaus voidaan osoittaa vertaamalla teoreettisen koostumuk-25 sen ja alkuaineanalyysin antamia arvoja (ks US-patentti nro 4 140 707.
Yllä kuvattuun prosessiin, joskin se lienee tavallisimmin käytetty, liittyy kuitenkin useita varjopuolia. Synteesin ensimmäisessä vaiheessa on välttämätöntä pitää 30 reaktioon osallistuvien komponenttien suhteet oikeina ja valinnaisesti poistaa Ag*-ionien ylimäärä lisäämällä Cl*-ioneja, mikä edellyttää toistuvia sentrifugointi- tai ult-rasuodatusvaiheita.
Kolloidinen hopeamonokloridi ja vedellinen nitraat-35 ti-platinakompleksi ovat hyvin valoherkkiä aineita; edel- 3 "3165 linen hajoaa helposti kolloidiseksi hopeaksi, jonka sekä katalyyttinen että biologinen aktiivisuus on tässä yhteydessä haitallinen, ja jälkimmäinen (AQN) saattaa muodostaa, kuten viime vuosien NMR-tutkimukset ovat osoittaneet, 5 erittäin myrkyllisiä oligomeerejä, joilla ei kuitenkaan ole merkitystä kasvainten kasvua estävässä hoidossa (Inorg. Chem. 16, 1523 ja 1192, 1970; J. Am. Chem. Soc. 99, 777, 1977).
Nämä tekijät vaikuttavat sivureaktioiden kulkuun 10 synteesin toisessa vaiheessa ja liukenemattomien, alku-ainekoostumukseltaan hyvin läheisesti kompleksia I muistuttavien kompleksien syntyyn, jotka jäävät epäpuhtautena tuotteeseen eli kompleksiin 1. Tällaiset sivutuotteet onkin poistettava reaktioseoksesta jo kuumavaiheessa esim. 15 suodattamalla ja kiteyttämällä epäpuhdas kompleksi I uudelleen.
Tuotteen tarkka analysointi herkin kromatografisin menetelmin (TLC, HPLC) ja spektroskooppisin menetelmin (NMR, AAS) on osoittanut, että näin syntetisoidun komplek-20 sin I puhtaus 97 - 98 % on saavutettavissa vain äärimmäisen harvoin ja että kompleksi sisältää aina noin 10'3 % hopeaa eli määrän, joka on yleisten farmakopeavaatimusten rajoilla; Tsekkoslovakian farmakopea 3 sallii enimmäispi-toisuuden 10~3 % Ag lääkeaineissa.
" 25 Ammatti- ja patenttikirjallisuudesta ei ole tähän saakka löytynyt tietoja mikroklteisen kompleksin I valmis-tusmahdollisuuksista ja ominaisuuksista. Platinapohjäisten sytostaattien valmistuksen yhteydessä tunnetaan vain menetelmä mikronoidun cis-platinan valmistamiseksi saos-30 tantalla se dimetyyliformamidiliuoksesta kloorivetyhapolla.
Tunnettujen menetelmien avulla valmistetun kompleksin I fysikaaliset arvot eivät kuitenkaan ole edullisia ajatellen kompleksin edelleenprosessausta antokelpoisessa muodossa olevaksi lääkkeeksi. Aineen kiteet ovat monimuo-35 toisia ja karkearakeisia ja niiden hiukkaskokoalue on laa- ::3165 4 ja eli 50 - 2000 μπι ja hiukkaset liukenevat vain hitaasti veteen. Tällainen tuote ei sovi teknisesti liuosten valmistukseen, jotka on aiottu kylmäkuivattaviksi mikrokitei-sen lääkkeen valmistusta varten, ja tuote on täysin sopi-5 maton steriilien jauheseosten eli ns kuivaruiskeiden valmistamiseksi siitä.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhtenä tehtävänä on eliminoida tekniikan tason yllä kuvatut varjopuolet ja tarjota parannettu menetelmä kaavan 1 mukaiseen cis-diam-10 milni-1,l-syklobutaanidikarboksylaatti-platinaan(II) perustuvan sytostaatin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan sytostaatti, joka sisältää vähintään 60 % hiukkasia, joiden koko on 0 - 25 pm, vähintään 95 % hiukkasia, joiden koko 15 on 0 - 50 pm ja vähintään 99 % hiukkasia, joiden koko on 0-75 pm, jolloin sen puhtaus on vähintään 98 % ja ho-peapitoisuus on enintään 10'5 %.
Tämän sytostaatin käyttömuoto muodostuu kompleksista I steriilinä, mikrokiteisenä jauheena, ja valinnai-20 sesti farmakologisesti hyväksyttävistä apuaineista kuten sakkarideista ja/tai orgaanisista hapoista ja/tai hydrok-sihapoista ja/tai näiden suoloista tai valinnaisesti alka-limetalli- ja maa-alkalimetalliklorideista.
Sytostaatin käyttömuodossa on edullisesti 1 paino-25 osa kompleksia 1 ja 0,1 - 10 paino-osaa laktoosia ja/tai glukoosia ja/tai sakkaroosia ja/tai sitruunahappoa ja/tai askorbiinihappoa tai näiden suoloja ja/tai natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumkloridia, jotka liuotetaan 100 -2000 paino-osaan ruiskevettä ja saadaan liuos, jonka pH on 30 2-7.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että reaktioseosta, jonka pH on 4 - 11 ja joka sisältää 1 paino-osan cis-diammiinidihalogeeniplatina(Il)kompleksia, jonka kaava on 35 5 f' Ο 1 f' r h3n x .Pt
H3N ^ ^ Y
5 jossa X ja Y ovat Cl, Br tai I, ja/tai kaavan II mukaisen kompleksin hydrolyysituotteita, 1-5 paino-osaa 1,1-syk-lobutaanidikarboksyylihappoa ja/tai sen suoloja, 3-30 paino-osaa vettä, joka mahdollisesti sisältää 1-10 pai-10 no-osaa veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, ja mah-dollisesi 0,01 - 2 paino-osaa sorptioainetta, sekoitetaan lämpötilassa 20 - 100 *C ja edullisesti säteilytetään ääniaalloilla, minkä jälkeen seos, haluttaessa, puhdistetaan lisäämällä 0,01 - 0,5 paino-osaa sorptioainetta, suo-15 datetaan ja jäähdytetään lämpötilaan -5 - 50 *C, edullisesti sekoittaen ja säitelyttäen ääniaalloilla, ja kaavan I mukainen kompleksi eristetään.
Orgaanisena liuottimena käytetään esim. etanolia, isopropyylialkoholia tai glyserolia. Säteilytys suorite-20 taan sopivasti 1 - 300 minuutin ajan käyttäen ääniaaltoja, joiden taajuus on edullisesti 15 - 50 kHz. Seos jäähdytetään edullisesti nopeudella 2 -25 *C/min.
Tarvittaessa voidaan keksinnön mukaisesti toimia siten, että kompleksia I käsitellään liuottamalla 1 pai-25 no-osa kompleksia 5-25 paino-osaan vettä, joka valinnaisesti sisältää 0,001 - 0,1 paino-osaa 1,1-syklobutaani-dikarboksyylihappoa ja/tai sen suolaa lämpötilassa 70 -95 °C, ja valinnaisesti lisätään 0,002 - 0,5 paino-osaa sorptioainetta, suodatetaan ja jäähdytetään liuos lämpöti-: 30 laan -5 ... 50 °C nopeudella 2-25 °C/min sekoittaen ja edullisesti säteilyttäen ääniaalloilla taajuudella esim. 15 - 20 kHz, eristetään mikrokiteinen tuote, pestään se ja valinnaisesti kuivataan ja lajitellaan.
Sorptioaine, jolla kompleksia I käsitellään, on 35 edullisesti aktiivihiili ja/tai ioninvaihdin, ja komplek- 6 π o 1 r ' vj I G sj siä 1 pestään eristämisen jälkeen edullisesti vedellä ja/tai dimetyyliformamidilla ja/tai dimetyyliasetamidilla.
Platinasytostaatilla, joka pohjautuu mikrokitei-seen kompleksiin I, on useita edullisia ominaisuuksia. Se 5 liukenee hyvin nopeasti veteen, glukoosivesiliuoksiin, dekstroosivesiliuoksiin tai Ringerin liuokseen. Steriilin, mikrokiteisen kompleksin I tavanomaisen terapeuttisen annoksen eli 800 mg:n liukeneminen tapahtuu vähemmässä kuin kolmessa minuutissa eli suunnilleen samassa ajassa 10 tähän saakka käytetty kylmäkuivattu ruiskevalmiste liuke-| nee, jonka valmistusprosessi on suoritustavan ja ajan- ja energiankulutuksen kannalta kehnohko.
Kompleksin I mikrokiteinen muoto on välttämätön valmistettaessa tämän sytostaatin terapeuttinen muoto (eli 15 kuivarulske). Kompleksihiukkasten suhteellisen kapea koko-jakauma 5 - 50 pm on edullinen ei vain teknisistä syistä, vaan myös liukenemisnopeuden vuoksi ennen antoa, koska tällaisen jauheaineksen fysikaaliset ominaisuudet mahdollistavat aineksen toistettavissa olevan määräannospakkauk-20 sen.
Mikrokiteisen kompleksin I lrtonaisuutta voidaan myös säädellä sopivasti farmakologisesti hyväksyttävillä apuaineilla, jotka voivat parantaa kompleksin pysyvyyttä tai fysiologisten parametrien ylläpitoa annettaessa komp-25 leksi potilaalle liuoksen muodossa.
Kompleksin 1 terapeuttinen kuivamuoto valmistetaan joko täysin aseptisissa olosuhteissa, jotka käsittävät myös farmakologisesti hyväksyttävien apuaineiden asianmukaisen puhtauden ja rakeisuuden, tai olosuhteissa, joissa 30 terapeuttinen muoto lopuksi steriloidaan esim. ionisätei lytyksellä.
Keksinnön mukaisesti valmistetun platinasytostaatin rakeinen koostumus ja muut ominaisuudet ovat myös eduksi valmistettaessa muita terapeuttisia muotoja, esim. neste-35 mäisiä tai kylmäkuivattuja muotoja eli muotoja, jotka vai- 7 "3165 mistetaan sublimoimalla vakuumissa kompleksin I ja valinnaisesti apuaineiden pakastettuja liuoksia.
Keksinnön mukaisesti valmistetun kompleksin 1 äärimmäisen tärkeä ominaisuus on sen suuri puhtaus, joka 5 määritettynä kromatografisin menetelmin (TLC ja HPLC) on 98 - 99,8 % laskettuna vedettömästä aineesta.
Kompleksin I hopeapitoisuus on käytännöllisesti katsoen alle toteamisrajan määritettäessä liekittömällä atomiabsorptiospektrometrillä, mutta tämä pitoisuus on 10 aina tasolla 10*s % eli kaksi potenssia pienempi kuin kompleksin I näytteillä, jotka valmistettiin tähän saakka tunnetun menetelmän avulla.
On huomattava, että kompleksin I biologinen aktiivisuus, erityisesti sen kasvainten kasvua estävä valku-15 tus, tai toisin sanoen terapeuttinen indeksi (Neoplasma 31, 641 - 647, 1984), pieni toksisuus, erityisesti nefro-toksisuus ja gastrointestinaalitoksisuus eläinkokeissa (14th International Cancer Congress, Budapest, 1986, Abstr. nro 2585, 4553, 4561, 4569), jotka tulokset on myös 20 varmennettu Ihmisellä 1. ja 2. kliinisten testien avulla (sama lähde, abstr. nro 1746), vastaavat kompleksin I suurta puhtautta.
Keksinnön mukaisen valmistusmenetelmän edut eivät joudu pelkästään kompleksin yllä kuvatuista ominaisuuksis-:25 ta, vaan myös raaka-aineiden suhteellisen pienestä tarpeesta, vähäisestä työmäärästä ja tuotannon hygienisistä olosuhteista.
Kompleksin I synteesi tapahtuu yksivaiheisesti ilman hopeanitraattia tai muuta hopeayhdistettä, mikä tekee : 30 platinan talteenoton ja uudelleenkierrätyksen helposti kontrolloitaviksi.
Cis-diammiinidihalogeeniplatina(II)kompleksin (eli kompleksin II) reaktiossa saanto ei ole reaktanttien määrätyllä suhteella liian herkkä 1,1-syklobutaanidikarboksy-35 laattiligandilähteen stoikiometrisen määrän ylittäville 8 esi 65 määrille, joten synteesissä on mahdollista käyttää kompleksia II ei vain määrätyt ominaisuudet omaavan jauheen muodossa, vaan myös liuoksena, suspensiona, kosteana suo-datuskakkuna tai hydrolyysituotteiden seoksena tarvitse-5 matta tarkoin tietää kokonaispitoisuutta tai erittelemättä kompleksin II yksittäisiä tasapainossa olevia komponentteja.
Ääniaaltoenergian, erityisesti ultraäänen käyttö heterogeenin reaktioseoksen sekoittamiseksi ja sekä ke-10 miallisen että fysikaalisen tasapainon positiivisten arvojen saamiseksi on erityisen edullista tämän tyyppisissä systeemeissä, joissa syntetisoidaan erittäin harvinaisia, biologisen aktiivisuuden omaavia aineita suhteellisen pienissä reaktlotilavuuksissa käyttäen helposti tarjolla ole-15 via ultraäänilähteitä.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan myös käyttää kompleksin I puhdistamiseksi, joka on syntetisoitu eri tavoin, esim. akvakompleksien hopeapitoisuuden vähentämiseksi ja kompleksin I valmistamiseksi mikronoidussa muo-20 dossa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1
Liuotettiin 200 g 1,1-syklobutaanidikarboksyyli-happoa 500 mitään vettä ja liuoksen pH säädettiin sekoit-25 taen ja jäähdyttäen arvoon 5,9 lisäämällä 710 g 15-pro-senttista natriumhydroksidiliuosta. Panos kuumennettiin sekoittaen vesihauteessa 88 °C:seen ja liuokseen lisättiin 100 g cis-diamraiinidiklooriplatina(II)kompleksia suspen-doituna 170 g:aan vettä. Reaktioseosta sekoitettiin tässä 30 lämpötilassa 15 minuuttia, lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin aktlivihiilikerroksen ja kalvon läpi, jonka huokoskoko oli 0,2 pm.
Suodos jäähdytettiin 10 minuutin aikana 23 °C:seen samalla sekoittaen ja säitelyttäen ääniaalloilla, taajuus 35 20 kHz. Sitten kiteytynyt tuote eristettiin suodattamalla 9 o 81 6 5 saatu suspensio, pestiin annoksittain 80 g:11a vettä, di-metyyliformamidilla ja uudelleen vedellä, eristettiin imu-suodattamalla ja kuivattiin vakuumikuivaimessa lämpötilassa 50 °C:seen saakka.
5 Saatiin 73 g mikrokiteistä tuotetta eli kompleksia I, jonka kromatogra£isesti määritetty puhtaus oli 98,5 % ja jossa oli 90 % hiukkasia, joiden koko oli 25 mikrometriin saakka, ja 99 % hiukkasia, joiden koko oli 50 mikro-metriin saakka.
10 Kun 50 mg tuotetta ravisteltiin 10 ml:ssa vettä, liukeneminen tapahtui yhdessä minuutissa.
Esimerkki 2 a) Suspendoitiin 20 g cis-[(NH3)2PtBr2] :ta 400 g:aan dinatriumsyklobutaanidikarboksylaattiliuosta (pH 6,5), 15 jossa oli (laskennollisesti) 14,9 g 1,1-syklobutaanidi-karboksyylihappoa, 40 g glyserolia, 20 g anioninvaihdinta 0H-muodossa ja 2 g aktiivihiiltä. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 50 °C:ssa, sitten suodatettiin kalvon läpi (huokoskoko 0,2 pm) ja kirkas liuos jäähdytettiin ultra- 20 äänikentässä 20 °C:seen samalla sekoittaen. Kiteytynyt tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin annoksittain 30 ml:lla vettä, dimetyyliformamidilla ja uudelleen vedellä.
b) Liuotettiin 10 g näin valmistettua kompleksia I sekoittaen ja säteilyttäen ääniaalloilla, taajuus 20 kHz, 25 120 g:aan vettä, jossa oli 1 g 1,1-syklobutaanidikarbok- syylihappoa 80 °C:ssa. Liuos ultrasuodatettiin ja jäähdytettiin 10 °C:seen viiden minuutin aikana sekoittaen voimakkaasti ultraäänikentässä. Sitten kompleksi I eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja otettiin talteen : 30 imusuodattamalla, kompleksin I suspensio asetonissa seulottiin (silmäkoko 40 pm) ja hienojae eristettiin suodattamalla, otettiin talteen imusuodattamalla ja kuivattiin.
Saatiin 6 g tuotetta, jonka kromatografisesti määritetty puhtaus oli 99,3 % ja jossa oli 99 % hiukkasia, 35 joiden koko oli alle 40 pm. Liuotettiin 50 mg ainetta 10 ml:aan vettä 30 sekunnissa.
10 03165
Esimerkki 3 150 g:aan vettä (pH 7,5) lisättiin 20 g cis-diam-miinidiklooriplatina(II)kompleksia ja 45 °C:ssa lisättiin 15,6 g 1,1-syklobutaanidikarboksyylihapon etyyliesteriä ja 5 10 g anioninvaihdinta OH-muodossa, jonka jälkeen reaktio- seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ultraäänikentässä. Sitten lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja seos ultrasuodatettiin. Liuos jäähdytettiin kahdessa minuutissa 20 °C:seen samalla sekoittaen 20 kHz:n ultraäänikentässä ja sitten kompleksi 10 I eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja dimetyyli-formamidilla ja puhdistettiin esimerkissä 2b kuvatulla tavalla.
Saatiin 6 g mikrokiteistä kompleksia I, jonka kro-matografisesti määritetty puhtaus oli 98,8 %.
15 Esimerkki 4
Liuotettiin 115 g dinatrium-1,1-s-klobutaanidikar-boksylaattia 600 g:aan vettä ja lisättiin 635 g cis-diam-miinidiakvadinitraatti-platina(II)kompleksin vesiliuosta (platinapitoisuus 80 mg/ml). Seosta sekoitettiin ja kuu-20 mennettiin 40 kHz:n ultraäänikentässä 35 °C:seen seitsemäksi minuutiksi. Liuos jäähdytettiin viidessä minuutissa sekoittaen ultraäänikentässä 0 °C:seen ja sitten tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin 2 x 50 ml:11a vettä. Tuote puhdistettiin lopuksi kiteyttämällä uudelleen asep-25 tisissa olosuhteissa esimerkissä 2b kuvatulla tavalla.
Näin saatiin 52 g mikrokiteistä kompleksia I (kro-matografisesti määritetty puhtaus 99,2 %).
Tuote annosteltiin 1000 ± 50 mg:n annoksina ste-riileihin 100 ml:n pulloihin, jotka suljettiin steriilil-' 30 lä kumitulpalla ja sinetöitiin alumiinihatulla.
Saatiin 50 lääkeainetta sisältävää pulloa, joista jokainen sisälsi 1000 mg kompleksia I steriilin, mikro-noidun jauheen muodossa, joka voitiin ennen antoa liuottaa 100 ml:aan steriiliä 5-prosenttista glukoosilluosta.
Claims (9)
1. Menetelmä sy tostaa tt .isona aineen.i käy to Itävän mikrokiteisen cis-diammiini-1,1-syklobutaanidiknrboksy- 5 laatti-platina(II)kompleksin valmistamiseksi, jonka kaava on NH3. ^OOC. Pt ^CH2 (I) io mi3'^ ^ooc' ^cof tunnettu siitä, että reaktioseosta, jonka pH on 4 - 11 ja joka sisältää 1 paino-osan cis-diammiinidihalo-geeniplatina(II)kompleksia, jonka kaava on 15 H3N-. X Pt^ (II) H3N Y 20 jossa X ja Y ovat Cl, Br tai I, ja/tai kaavan II mukaisen kompleksin hydrolyysituotteita, 1-5 paino-osaa 1,1-syk-lobutaanidikarboksyylihappoa ja/tai sen suoloja, 3-30 paino-osaa vettä, joka mahdollisesti sisältää 1-10 paino-osaa veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, ja mah- 25 dollisesti 0,01-2 paino-osaa sorptioainetta, sekoitetaan lämpötilassa 20 - 100 °C ja edullisesti säteilytetään ääniaalloilla, minkä jälkeen seos, haluttaessa, puhdistetaan lisäämällä 0,01 - 0,5 paino-osaa sorptioainetta, suodatetaan ja jäähdytetään lämpötilaan -5 - 50 eC, edulli- 30 sesti sekoittaen ja säitelyttäen ääniaalloilla, ja kaavan I mukainen kompleksi eristetään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään etanolia, isopropanolia ja/tai glyserolia. 12 881 65
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään ääniaaltoja, joiden taajuus on 15 - 50 kHz.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että säteilytetään ääniaalloilla 1 - 300 minuutin ajan.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sorptioaineena käytetään aktiivihiiltä ja/tai ioninvaihdinta.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että seos jäähdytetään jäähdytysnopeudella 2-25 °C/min.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu tuote pestään, 15 lajitellaan ja luokitellaan.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaista pla-tinakompleksia käsitellään liuottamalla 1 paino-osa kompleksia 5-25 paino-osaan vettä, joka mahdollisesti si- 20 sältää 0,001 - 0,1 paino-osaa 1,1-syklobutaanidikarboksyy-lihappoa ja/tai sen suolaa, lämpötilassa 70 - 95 eC ja, haluttaessa, lisäämällä 0,002 - 0,5 paino-osaa sorptioai-netta, liuos suodatetaan ja jäähdytetään lämpötilaan -5 -50 °C nopeudella 2-25 °C/min sekoittaen ja edullisesti 25 säitelyttäen ääniaalloilla, joiden taajuus on edullisesti 15-20 kHz, minkä jälkeen mikrokiteinen tuote eristetään, pestään ja, haluttaessa, kuivataan ja lajitellaan.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote pestään vedellä ·.! 30 ja/tai dimetyyliformamidilla ja/tai dimetyyliasetamidilla. l3 88165
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610074A CS269719B1 (en) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Platinum cytostatic |
| CS1007486 | 1986-12-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875729A0 FI875729A0 (fi) | 1987-12-28 |
| FI875729A FI875729A (fi) | 1988-06-30 |
| FI88165B FI88165B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88165C true FI88165C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=5447844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875729A FI88165C (fi) | 1986-12-29 | 1987-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275559B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63239292A (fi) |
| AT (1) | ATE64740T1 (fi) |
| BG (1) | BG50995A1 (fi) |
| CS (1) | CS269719B1 (fi) |
| DE (1) | DE3771057D1 (fi) |
| ES (1) | ES2040240T3 (fi) |
| FI (1) | FI88165C (fi) |
| IL (1) | IL85029A (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8901433A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Carboplatinpreparaat. |
| JPH06287021A (ja) * | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| ES2160117T3 (es) * | 1994-02-07 | 2001-11-01 | Pliva Pharmaceutical Industry | Composicion farmaceutica antitumoral a base de carboplatino, y su procedimiento de produccion. |
| CZ292170B6 (cs) * | 1998-08-14 | 2003-08-13 | Pliva-Lachema A.S. | Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny |
| CN1121380C (zh) | 2000-03-03 | 2003-09-17 | 北京兴大豪斯科技有限公司 | 一种抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物及其药物组合物 |
| DE10306761B9 (de) * | 2003-02-17 | 2004-12-23 | Völkl, Klaus Peter, Dr. | Verfahren zur Herstellung von sterilen pharmazeutischen Wirkstoffen |
| PL3386997T3 (pl) | 2015-12-09 | 2021-12-13 | Medizinische Universität Wien | Funkcjonalizowane monomaleimidem związki platyny do terapii nowotworowej |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588505A5 (fi) * | 1972-06-08 | 1977-06-15 | Research Corp | |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| IL76889A0 (en) * | 1984-11-02 | 1986-02-28 | Johnson Matthey Plc | Solubilised platinum compound,method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1986
- 1986-12-29 CS CS8610074A patent/CS269719B1/cs unknown
-
1987
- 1987-12-28 FI FI875729A patent/FI88165C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 ES ES198787119339T patent/ES2040240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-29 DE DE8787119339T patent/DE3771057D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-29 EP EP87119339A patent/EP0275559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-29 AT AT87119339T patent/ATE64740T1/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-04 JP JP63000051A patent/JPS63239292A/ja active Pending
- 1988-01-04 BG BG82504A patent/BG50995A1/xx unknown
- 1988-01-05 IL IL85029A patent/IL85029A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG50995A1 (en) | 1993-01-15 |
| EP0275559B1 (en) | 1991-06-26 |
| JPS63239292A (ja) | 1988-10-05 |
| FI875729A0 (fi) | 1987-12-28 |
| ES2040240T3 (es) | 1993-10-16 |
| FI88165B (fi) | 1992-12-31 |
| EP0275559A1 (en) | 1988-07-27 |
| IL85029A (en) | 1992-06-21 |
| IL85029A0 (en) | 1988-06-30 |
| DE3771057D1 (de) | 1991-08-01 |
| CS1007486A1 (en) | 1989-10-13 |
| FI875729A (fi) | 1988-06-30 |
| ATE64740T1 (de) | 1991-07-15 |
| CS269719B1 (en) | 1990-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8211940B2 (en) | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid | |
| JP2710654B2 (ja) | １、２−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する薬剤およびその製造方法 | |
| WO2021139395A1 (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| FI120493B (fi) | Parannuksia platinakomplekseihin | |
| CN108570046B (zh) | 一种黄连素-白杨素药物共晶及其制备方法 | |
| FI88165C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex | |
| DE4415263C1 (de) | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung | |
| US4843161A (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
| JP3647748B2 (ja) | 白金錯体、その製造および治療適用 | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| US4739087A (en) | Antineoplastic platinum complexes | |
| EP1043316B1 (en) | Nitroimidazole derivatives as sensitivity enhancers for chemotherapy and radiotherapy | |
| CN112076149B (zh) | 香豆素靶向控释纳米凝胶及其制备方法 | |
| RU2054286C1 (ru) | Платиновый цитостатик и способ его получения | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| GB2304712A (en) | Complex | |
| KR100344099B1 (ko) | 신규한비페닐디카르복실산유도체와이의제조방법 | |
| JP2002538116A (ja) | 抗ガン活性を伴う水溶性トランスプラチナ錯体およびその使用の方法 | |
| CN118078995A (zh) | 一种双重靶向高水溶性小分子硼药及其制备方法和应用 | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| EP0603412A1 (en) | Compounds based on palladium and on derivatives of aromatic amines and method of obtaining them | |
| GB2303627A (en) | Anti-tumour platinum complex | |
| KR20190042960A (ko) | 미토콘드리아에 표적화되는 수용성 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JPS63238079A (ja) | キノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤 | |
| DE20221678U1 (de) | Oxaliplatin-Wirkstoff mit sehr geringem Oxalsäuregehalt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LACHEMA O.P. |