CZ292170B6 - Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny - Google Patents

Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny Download PDF

Info

Publication number
CZ292170B6
CZ292170B6 CZ19982588A CZ258898A CZ292170B6 CZ 292170 B6 CZ292170 B6 CZ 292170B6 CZ 19982588 A CZ19982588 A CZ 19982588A CZ 258898 A CZ258898 A CZ 258898A CZ 292170 B6 CZ292170 B6 CZ 292170B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboplatin
weight
pharmaceutical composition
acid
cyclobutanedicarboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ19982588A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ258898A3 (cs
Inventor
Vladimír Rndr. Csc. Kysilka
Libuše Rndr. Zatloukalová
Miroslav Rndr. Maleček
Ronald Prof. Dr. Gust
Original Assignee
Pliva-Lachema A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva-Lachema A.S. filed Critical Pliva-Lachema A.S.
Priority to CZ19982588A priority Critical patent/CZ292170B6/cs
Priority to SI9930702T priority patent/SI1107750T1/xx
Priority to PT99934452T priority patent/PT1107750E/pt
Priority to DE69921832T priority patent/DE69921832T2/de
Priority to AT99934452T priority patent/ATE281832T1/de
Priority to HU0104304A priority patent/HUP0104304A3/hu
Priority to PL99346363A priority patent/PL346363A1/xx
Priority to AU50245/99A priority patent/AU5024599A/en
Priority to EP99934452A priority patent/EP1107750B1/en
Priority to RU2001104352/14A priority patent/RU2188640C1/ru
Priority to US09/762,458 priority patent/US6589988B1/en
Priority to SK209-2001A priority patent/SK284711B6/sk
Priority to PCT/CZ1999/000028 priority patent/WO2000009097A2/en
Priority to ES99934452T priority patent/ES2229737T3/es
Priority to UA2001021022A priority patent/UA73281C2/uk
Publication of CZ258898A3 publication Critical patent/CZ258898A3/cs
Priority to NO20010507A priority patent/NO20010507D0/no
Priority to BG105207A priority patent/BG105207A/xx
Priority to HR20010110A priority patent/HRP20010110B1/xx
Publication of CZ292170B6 publication Critical patent/CZ292170B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/0091—Complexes with metal-heteroatom-bonds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Vyn lez se t²k farmaceutick kompozice s protin dorov²m · inkem na b zi carboplatiny tvo°en vodn²m roztokem carboplatiny s obsahem carboplatiny 1 a 20 mg.ml.sup.-1.n., kter m v²choz koncentraci kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylov a ne istot ze synt zy carboplatiny zp sobuj c ch nukleofiln substituc karboxyl tov ho ligandu carboplatiny ni Ü ne 0,1 % hmotn. vzta eno na hmotnost p° tomn carboplatiny.\

Description

Vynález se týká farmaceutické kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny tvořené vodným roztokem carboplatiny s obsahem carboplatiny 1 až 20 mg/ml.
Dosavadní stav techniky
Carboplatina (cis-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylatoplatnatý komplex) je účinnou látkou, která se uplatňuje v rámci protinádorové léčby. Do léčebné praxe bylo toto platinové cytostatikum zavedeno v roce 1986, a to ve formě lyofilizované injekce obsahující mannitol jako farmakologicky přijatelnou triturační látku. I když je lyofílizovaný produkt stabilním přípravkem, je výroba suchých injekcí mrazovou sublimací velmi časově i energeticky náročná. Aplikačním nedostatkem lyofilizované formy carboplatiny je pracnost při přípravě roztoku carboplatiny k infuzní aplikaci, přičemž se zde může uplatnit i určité riziko vyplývající z vazby carboplatiny k DNA doprovázené chromozomálními aberacemi. Zejména tyto nedostatky lyofilizované formy carboplatiny motivovaly snahu připravit tekutou lékovou formu carboplatiny, která by v důsledku omezené manipulace vedla ke snížení pravděpodobnosti kontaminace prostředí a zdravotnického personálu.
Základní problém přípravy tekuté lékové formy carboplatiny spočívá vtom, že roztoky carboplatiny ve vodě nebo různých vodných roztocích jsou stálé a terapeuticky použitelné pouze v časovém rozmezí několika hodin až dnů. Po uplynutí této doby vznikají v roztocích carboplatiny výraznou měrou nežádoucí vysoce toxické aquakomplexy, případně jiné toxické látky. Pro komerční využití vodného roztoku carboplatiny bylo tedy důležité vyřešit stabilitu carboplatiny ve vodném roztoku.
V evropském patentovém dokumentu EP 0 334 551 je popsána kapalná léková forma carboplatiny, která je stabilizována přídavkem mannitolu a benzylalkoholu, které zde mají funkci konzervačních přísad. Nedostatkem tohoto stabilizačního postupu je, že neřeší dlouhodobou stabilitu vodných roztoků carboplatiny. V evropském patentovém dokumentu EP 0 401 896 je popsána vodná léková forma carboplatiny, která je stabilizována pufřem upravujícím hodnotu pH vodného roztoku carboplatiny v rozmezí 2 až 6. V patentovém dokumentu CZ 281 349 je popsána vodná léková forma carboplatiny, která je stabilizována přítomností 0,01 až 0,5 mg/ml kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a/nebo její amonné, sodné nebo draselné soli. V patentovém, dokumentu EP 0 642 792 je popsána vodná léková forma carboplatiny, která je stabilizována přítomností 0,25 až 4 mg/ml kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové nebo její alkalické soli zajišťující hodnotu pH roztoku 4 až 7. Konečně v patentovém dokumentu PCT WO 95/20 956 je popsána vodná léková forma carboplatiny, jejíž stability je dosaženo hodnotou pH vodného roztoku carboplatiny 2,5 až 7 a přítomností kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a/nebo její sodné, draselné nebo amonné soli v množství 5.ΚΓ* až 5 mg/ml, přičemž obligatomím znakem tohoto řešení je, že nejméně 1.10-4 mg/ml uvedených látek je ve formě mono- nebo bivalentního aniontu.
Z výše uvedeného je zřejmé, že mezi odborníky v daném oboru existuje přesvědčení, že k dosažení určité přijatelné míry stability vodného roztoku carboplatiny je přítomnost kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové a/nebo jejích uvedených solí nezbytná.
Zevrubným studiem kinetiky hydrolýzy carboplatiny ve vodném roztoku však byl nyní výše uvedený odborný předsudek překonán novým překvapivým zjištěním spočívajícím vtom, že jakákoliv kyselina usnadňuje elektrofilním atakem karboxylových ligandů carboplatiny hydrolýzu carboplatiny. Současně platí, že jakákoliv nukleofílní látka, která je silnější nukleofil než
-1 CZ 292170 B6 voda, bude snižovat stabilitu carboplatiny substancí karboxylátového ligandu carboplatiny a že tedy jakákoliv přítomnost pufru včetně kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a/nebo její konjugované báze ve formě solí bude naopak snižovat stabilitu carboplatiny ve vodném roztoku. Nej stabilnější vodnou lékovou formou carboplatiny takto je v rozporu s dosud přijatelným přesvědčením vodný roztok vysoce čisté carboplatiny ve sterilní vodě pro injekce bez jakýchkoliv dalších látek, zejména nukleofilních látek nebo kyselin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je proto farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny tvořená vodným roztokem carboplatiny s obsahem carboplatiny 1 až 20 mg-mF1, jejíž podstata spočívá vtom, že bezprostředně po její přípravě obsahuje méně než 0,1 % hmotnostního nečistot způsobujících nukleofilní substituci karboxylátového ligandu carboplatiny, zejména kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a/nebo její soli vztaženo na hmotnost přítomné carboplatiny.
Předpokládaným mechanismem rozkladu carboplatiny, který je analogický s popsaným, mechanismem hydratace cisplatiny (Cheung Y.W., Cradock J.C., Vishnuvajjala B.B., Flora K.P., Am.J.Hosp.Pharm., 1987, 44,124), je dvoustupňová hydrolýza na mono- a diakvakomplexy platiny vzorců I a Π:
carboplatina monoakvakomplex
[1-0J diakvakomplex
První stupeň rozkladu carboplatiny ve vodném roztoku podle rovnice [1-0], který je příčinou nestability, lze zobecnit rovnicí [1-1]:
[M]
Z rovnic [1-0] a [1-1] plyne, že každá kyselina nebo nukleofilní látka, která je silnějším nukleofilem než voda, bude snižovat stabilitu carboplatiny mechanismem substituce karboxylátového ligandu carboplatiny. I když je tento předpoklad z rovnice [1-1] logický, je v rozporu se všemi dosud publikovanými údaji. Za účelem podpoření překonání výše uvedeného odborového předsudku důkazy byla zpracována data ze stabilitních studií kapalných injekcí carboplatiny, lišících se řádově v obsahu kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a/nebo její soli.
Rychlost hydrolýzy carboplatiny na monoakvakomplex vzorce I se předpokládá l.řádu ke koncentraci carboplatiny a nezávislá na koncentraci vody:
dCCP řep —--— Ko . Ch2o · Cep = ki. Cep dt [1-2] dCCP
-------------= ki. d t
CCP integrací lze dospět k:
CCP
In-------------= ki. t
CCPO úpravou lze dospět k:
In (1-x) = - ki. t [1-3]
Koncentrační závislost podle rovnic [1-2] a [1-3] byly vyhodnoceny lineární regresí a ze směrnice byla spočtena rychlostní konstanta, popřípadě reakční rychlost rozkladu carboplatiny.
Studium rychlosti rozkladu carboplatiny v závislosti na koncentraci kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové
Průměrná výchozí koncentrace carboplatiny činí 10,0 mg.ml-1. Výchozí koncentrace kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové činí 0,017, 0,129, 1,189 a 14,804 mg.ml“1. Teplotní a relativní vlhkost skladování činí 25 °C-60 % a 35 °C-60 %. Skladování bylo provedeno systémem stopper upright. Pokles obsahu carboplatiny se počítá jako rozdíl obsahu carboplatiny ve standardním a měřeném vzorku. Při výpočtu se vyhodnotí koncentrační data podle rovnice [1-2], přičemž vzhledem k dobré lineární závislosti se data vyhodnotí lineární regresí.
Výsledky vypočtených rychlostí rozkladu karboplatiny v (mol.m~3.s_1)
Koncentrace kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové (mg.ml“1) Teplota 25 °C skladování 35 °C
0,017 4,0.10“’ 4,9.10-8
0,129 4,0.10’9 5,1.10“8
1,189 9,4.10’9 7,3.10-8
14,804 2,2.10-8 1,7.10-7
Vyhodnocením závislosti pro teploty skladování 25 °C a 35 °C se dostane:
r25 = 5,2.10“’ + 1,7.10“10. cCBdca (mol.m“3.s-1)[1-4] r35 = 5,4.10-8 + 1,2.10“’. Ccbdca (mol.m“3.s-1)[1-5] (CBDCA = kyselina 1,1-cyklobutandikarboxylová).
Vyhodnocení Arrheniovy závislosti se vypočte aktivační energie EA:
Ea = 190 000 J.mol“1.[1-6]
Vypočtená hodnota ukazuje na výraznou závislost rychlosti rozkladu carboplatiny na teplotě. Pro referenční teplotu 35 °C, u které bylo dosaženo nej lepšího determinačního koeficientu (R2 = 0,99) se z rovnic [1-5] a [1-6] získá hledaná závislost rychlosti rozkladu carboplatiny na koncentraci přítomné kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a na teplotě:
-3CZ 292170 B6
T-308 r = (5,4.ΙΟ*8 + 1,2.10*9.cCbdca)· exp [74,2.-------------------] [1,7]
T kde r je vyjádřena v mol.m*3.s_1 a cCbdca je vyjádřena v mol.m3. Z rovnice [1-7] lze pro teplotu 25 °C a různé koncentrace kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové pro rychlost rozkladu carboplatiny dostat:
a) koncentrace kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové 0,005 mg.ml*1 (koncentrace v rozmezí podle vynálezu):
r = 4,48.10*9mol.m*3.s~1,
b) koncentrace kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové 0,150 mg.ml*1 (koncentrace komerčně vyráběné vodné lékové formy carboplatin Ribocarbol L):
r = 4,58.10“9mol.m3.s*1 (nárůst o 2,2 %),
c) koncentrace kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové 0,250 mg.ml*1 (dolní mez koncentrace vodné lékové formy carboplatiny podle EP 0 642 792):
r = 4,65.10*9mol.m’3.s*1 (nárůst o 4 %).
Z výše uvedeného je zřejmé, že rychlost rozkladu carboplatiny ve vodném roztoku závisí podle získané rovnice [1-7] negativně na přítomnosti kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a/nebo jejích solí a výrazně negativně na teplotě skladování. Rychlostní konstanta k v 0,lM fosfátovém pufru při teplotě 37 °C je přibližně 200 krát vyšší než v l,4.10**M CBDCA-pufru při teplotě 40 °C. Zvýšení teploty o 10 °C způsobuje řádové zvýšení rychlosti rozkladu carboplatiny, což ukazuje na silnou závislost stability carboplatiny ve vodném roztoku na teplotě. Na základě dat získaných z dlouhodobých stabilních studií vyplývá, že nej stabilnější kapalnou lékovou formou carboplatiny je roztok čisté carboplatiny ve vodě s minimálním obsahem dalších nečistot, zejména kyselin nebo nukleofilů. Obsah kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a jejích solí, popřípadě jiných pufrů nebo nukleofilních látek, ve vodné lékové formě carboplatiny by měl být nižší než 0,1 % hmotnostního, vztaženo na přítomnou carboplatinu, tj. menší než 0,01 mg-ml*1 pro koncentraci carboplatiny 10 mg.ml*1. Při delších dobách skladování (až několik let) nebo při vyšších teplotách vzniká v kapalné lékové formě carboplatiny žluté zbarvení, pravděpodobně vlivem disproporcionace carboplatiny na komplex Pt(IV) a na Pt(0). Za účelem zamezení této disproporcionace by měla být kapalná léková forma carboplatiny skladována za nepřístupu světla, popřípadě v lahvičkách z hnědého skla potřebné hydrolytické třídy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Za podmínek GMP byl ze substance carboplatiny o čistotě 99,85 %, obsahující 0,05 % hmotnosti kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a 0,05 % hmotnosti vody, připraven sterilní vodný roztok carboplatiny s obsahem carboplatiny 10,03 mg.ml*1. Roztok mající pH 6,3 byl za aseptických podmínek ultrafiltrován přes filtr o pórozitě 0,2 jim a potom rozplněn po 5 ml do skleněných lahviček první hydrolytické třídy, které byly uzavřeny poteflovanými pryžovými zátkami s hliníkovým uzávěrem. Plynným prostředím nad roztokem byl vzduch. S připravenou farmaceutickou kompozicí byla provedena za nepřístupu světla stabilní studie pro teplotu 25 °C a relativní vlhkost 60%. Lahvičky byly skladovány zátkou vzhůru. Obsah carboplatiny a kyseliny 1,1cyklobutandikarboxylové byl sledován vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií a vyhodno
-4CZ 292170 B6 cován na externí standard. Po 36 měsících bylo ve farmaceutické kompozici nalezeno 9,85 mg.mr1 carboplatiny, tj. úbytek účinné látky rovný 1,8 %.
Příklad 2
Za podmínek GMP byl ze substance carboplatiny o čistotě 99,82 %, obsahující 0,08 % hmotnosti kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a 0,07 % hmotnosti vody, připraven sterilní vodný roztok carboplatiny s koncentrací carboplatiny 9,99 mg-ml-1. Výsledná farmaceutická kompozice mající pH roztoku 6,2 byla rozplněna po 15 ml. Další postup byl stejný jako v příkladu 1. Po 36 měsících bylo ve farmaceutické kompozici nalezeno 9,80 mg-ml-1 carboplatiny, tj. úbytek účinné látky rovný 1,9 %.
Příklad 3
Za podmínek GMP byl ze substance carboplatiny o čistotě 99,86 %, obsahující 0,03 % hmotnostního kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a 0,10 % hmotnosti vody, připraven sterilní vodný roztok carboplatiny s koncentrací carboplatiny 10,02 mg-ml-1. Výsledná farmaceutická kompozice mající pH roztoku 6,3 byla rozplněna po 45 ml. Další postup byl stejný jako v příkladu 1. Po 36 měsících bylo ve farmaceutické kompozici nalezeno 9,84mg.ml-1 carboplatiny, tj. úbytek účinné látky rovný 1,8 %.
Příklad 4 (srovnávací)
Za podmínek GMP byl ze substance carboplatiny o čistotě 99,85 %, obsahující 0,05 % hmotnosti kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a 0,05 % hmotnosti vody, a ze substance kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové o čistotě 99,7 %, obsahující 0,12 % hmotnosti vody, připraven sterilní vodný roztok carboplatiny s obsahem carboplatiny 10,03 mg.ml-1 a obsahem kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové 0,25 mg.ml-1 (tj. minimální stabilizující koncentrace kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové podle EP 0 642 792). Pomocí NaOH bylo pH roztoku nastaveno na hodnotu 6,0. Další postup byl shodný s příkladem 1. Po 36 měsících bylo ve farmaceutické kompozici nalezeno 9,83 mg.ml-1 carboplatiny, tj. úbytek účinné látky rovný 2,0 %.
Příklad 5 (srovnávací)
Za podmínek GMP byl ze substance carboplatiny o čistotě 99,85 %, obsahující 0,05 % hmotnosti kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a 0,05 % hmotnosti vody, a ze substance kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové o čistotě 99,7 %, obsahující 0,12 % hmotnosti vody, připraven sterilní vodný roztok carboplatiny s obsahem carboplatiny 9,95 mg.ml-1 a obsahem kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové 1,19 mg.ml-1 (tj. hodnota ze středu rozmezí stabilizující koncentrace kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové podle EP 0 642 792). Hodnota pH roztoku činila 5,7. Další postup byl stejný jako v příkladu 1. Po 36 měsících bylo ve farmaceutické kompozici nalezeno 9,73 mg.ml-1 carboplatiny, tj. úbytek účinné látky rovný 2,2 %.
Příklad 6 (srovnávací)
Za podmínek GMP byl ze substance carboplatiny o čistotě 99,85 %, obsahující 0,05 % hmotnosti kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a 0,05 % hmotnosti vody, a ze substance kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové o čistotě 99,7 %, obsahující 0,12 % hmotnosti vody, připraven sterilní vodný roztok carboplatiny s obsahem carboplatiny 9,73 mg.ml-1 a obsahem kyseliny
1,1-cyklobutandikarboxylové 14,80 mg.ml-1. Hodnota pH roztoku činila 5,5. Další postup byl
-5CZ 292170 B6 shodný s postupem popsaným v příkladu 1. Po 36 měsících bylo ve farmaceutické kompozici nalezeno 8,94 mg.mF1 carboplatiny, tj. úbytek účinné látky rovný 8,1 %.
Zkratka GMP, použitá v příkladech provedení, je zkráceným symbolem vžitého technického termínu „správná výrobní praxe“, který charakterizuje dodržování podmínek požadovaných pro farmaceutickou praxi.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

1. Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem, tvořená vodným roztokem carboplatiny obsahujícím carboplatinu v koncentraci 1 až 20 mg.mF1, kyselinu 1,1-cykIobutandikarboxylovou a stopové nečistoty ze syntézy carboplatiny, vyznačená tím, že má výchozí koncentraci kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a nečistot ze syntézy carboplatiny způsobujících nukleofílní substituci karboxylátového ligandu carboplatiny nižší než 0,1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost carboplatiny.
CZ19982588A 1998-08-14 1998-08-14 Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny CZ292170B6 (cs)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19982588A CZ292170B6 (cs) 1998-08-14 1998-08-14 Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny
RU2001104352/14A RU2188640C1 (ru) 1998-08-14 1999-08-10 Фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью на основе карбоплатина
US09/762,458 US6589988B1 (en) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin
DE69921832T DE69921832T2 (de) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmazeutische zusammensetzungen mit antitumoraler wirkung auf basis von carboplatin
AT99934452T ATE281832T1 (de) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmazeutische zusammensetzungen mit antitumoraler wirkung auf basis von carboplatin
HU0104304A HUP0104304A3 (en) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin
PL99346363A PL346363A1 (en) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin
AU50245/99A AU5024599A (en) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin
EP99934452A EP1107750B1 (en) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin
SI9930702T SI1107750T1 (en) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin
PT99934452T PT1107750E (pt) 1998-08-14 1999-08-10 Composicao farmaceutica, a base de carboplatina, com actividade anti-tumor
SK209-2001A SK284711B6 (sk) 1998-08-14 1999-08-10 Farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny
PCT/CZ1999/000028 WO2000009097A2 (en) 1998-08-14 1999-08-10 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin
ES99934452T ES2229737T3 (es) 1998-08-14 1999-08-10 Composicion farmaceutica con actividad antitumoral a base de carboplatino.
UA2001021022A UA73281C2 (en) 1998-08-14 1999-10-08 Antitumor pharmaceutical composition based on carboplatin
NO20010507A NO20010507D0 (no) 1998-08-14 2001-01-30 Farmasöytisk sammensetning med antitumoraktivitet på basis av karboplatin
BG105207A BG105207A (en) 1998-08-14 2001-01-31 Pharmaceutical composition with antitumour activity on the basis of carboplatin
HR20010110A HRP20010110B1 (en) 1998-08-14 2001-02-13 Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19982588A CZ292170B6 (cs) 1998-08-14 1998-08-14 Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ258898A3 CZ258898A3 (cs) 2000-02-16
CZ292170B6 true CZ292170B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=5465233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982588A CZ292170B6 (cs) 1998-08-14 1998-08-14 Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6589988B1 (cs)
EP (1) EP1107750B1 (cs)
AT (1) ATE281832T1 (cs)
AU (1) AU5024599A (cs)
BG (1) BG105207A (cs)
CZ (1) CZ292170B6 (cs)
DE (1) DE69921832T2 (cs)
ES (1) ES2229737T3 (cs)
HR (1) HRP20010110B1 (cs)
HU (1) HUP0104304A3 (cs)
NO (1) NO20010507D0 (cs)
PL (1) PL346363A1 (cs)
PT (1) PT1107750E (cs)
RU (1) RU2188640C1 (cs)
SK (1) SK284711B6 (cs)
UA (1) UA73281C2 (cs)
WO (1) WO2000009097A2 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1068870E (pt) 1998-04-03 2006-10-31 Ajinomoto Kk Agentes antitumorais
AU2005329764B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-12 Dabur Pharma Ltd. Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents
KR101127159B1 (ko) * 2009-11-02 2012-03-20 한국생명공학연구원 식물병원성 그람음성 세균의 분비체계를 저해하는 카보프라틴 화합물을 유효성분으로 함유하는 식물병 방제제
EP3826613A4 (en) * 2018-08-31 2022-05-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited PARENTERAL DOSAGE FORM OF CARBOPLATIN

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS269719B1 (en) * 1986-12-29 1990-05-14 Kiss Frantisek Platinum cytostatic
JPH01146826A (ja) * 1987-12-03 1989-06-08 Nippon Kayaku Co Ltd 白金化合物の凍結乾燥製剤
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
ES2160117T3 (es) * 1994-02-07 2001-11-01 Pliva Pharmaceutical Industry Composicion farmaceutica antitumoral a base de carboplatino, y su procedimiento de produccion.

Also Published As

Publication number Publication date
AU5024599A (en) 2000-03-06
UA73281C2 (en) 2005-07-15
EP1107750A2 (en) 2001-06-20
EP1107750B1 (en) 2004-11-10
SK284711B6 (sk) 2005-09-08
DE69921832T2 (de) 2005-11-03
CZ258898A3 (cs) 2000-02-16
WO2000009097A2 (en) 2000-02-24
SK2092001A3 (en) 2001-07-10
BG105207A (en) 2001-07-31
WO2000009097A3 (en) 2000-05-18
HRP20010110A2 (en) 2002-02-28
DE69921832D1 (de) 2004-12-16
NO20010507L (no) 2001-01-30
HRP20010110B1 (en) 2005-10-31
RU2188640C1 (ru) 2002-09-10
NO20010507D0 (no) 2001-01-30
ATE281832T1 (de) 2004-11-15
HUP0104304A3 (en) 2004-04-28
HUP0104304A2 (hu) 2002-03-28
PT1107750E (pt) 2005-02-28
US6589988B1 (en) 2003-07-08
ES2229737T3 (es) 2005-04-16
PL346363A1 (en) 2002-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4929352B2 (ja) 注入可能なパラセタモール液剤
JP3629044B2 (ja) 白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液
US4889724A (en) Stable aqueous cisplatin solutions
US20120245230A1 (en) Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
NO336427B1 (no) Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav
RU2519764C1 (ru) Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций
CZ292170B6 (cs) Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny
DK2277546T3 (en) Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation
CN103142509B (zh) 一种注射用硼替佐米药物组合物
CN1047076C (zh) 稳定的注射剂及注射剂的稳定方法
DK169972B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af præparater indeholdende vincristin- og vinblastin-metalion-complexer, samt sådanne præparater
EA039525B1 (ru) Фосфаплатиновые жидкие составы
KR20160115827A (ko) 인돌 화합물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법
EP0743854B1 (en) Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production
CA2486571C (en) Pharmaceutical composition
CZ300664B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
EP2918291A2 (en) Pharmaceutical composition of stabilized paracetamol, plastic bags and use of the pharmaceutical composition
CN116115571A (zh) 高浓度阿莫西林可溶性粉剂及其制备方法
WO2022179490A1 (en) Pharmaceutical compositions and preparation methods thereof
CZ228896A3 (cs) Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby
CN116869932A (zh) 一种盐酸拉贝洛尔注射液及其制备方法
WO2016059238A1 (en) Pemetrexed formulations
SK280192B6 (sk) Protinádorový liečivý prípravok carboplatiny a spô

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100814