SK284711B6 - Farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny - Google Patents
Farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny Download PDFInfo
- Publication number
- SK284711B6 SK284711B6 SK209-2001A SK2092001A SK284711B6 SK 284711 B6 SK284711 B6 SK 284711B6 SK 2092001 A SK2092001 A SK 2092001A SK 284711 B6 SK284711 B6 SK 284711B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carboplatin
- pharmaceutical composition
- weight
- cyclobutanedicarboxylic acid
- impurities
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/0091—Complexes with metal-heteroatom-bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny, ktorú tvorí vodný roztok karboplatiny s obsahom karboplatiny 1 až 20 mg.ml-1 , pričom bezprostredne po jej príprave obsahuje menej než 0,1 % hmotnostných nečistôt spôsobujúcich nukleofilnú substitúciu karboxylátového ligandu karboplatiny, najmä kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej soli, vztiahnuté na hmotnosť prítomnej karboplatiny, pričom uvedené nečistoty sú výlučne tvorené sprievodnými nečistotami karboplatiny zabudovanými do karboplatiny prítomnej vo farmaceutickej kompozícii v priebehu výroby karboplatiny.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny tvorenej vodným roztokom karboplatiny s obsahom karboplatiny 1 až 20 mg/ml.
Doterajší stav techniky
Karboplatina (cis-diamín-1,1 -cyklobutándikarboxylatoplatnatý komplex) je účinná látka, ktorá sa uplatňuje v rámci protinádorovej liečby. Do liečebnej praxe sa toto platinové cytostatikum zaviedlo v roku 1986 a to vo forme lyofilizovanej injekcie obsahujúcej manitol ako farmakologicky prijateľnú trituračnú látku. Aj keď je lyofilizovaný produkt stabilným prípravkom, je výroba suchých injekcií lyofilizáciou veľmi časovo aj energeticky náročná. Aplikačným nedostatkom lyofilizovanej formy karboplatiny je prácnosť pri príprave roztoku karboplatiny na infúznu aplikáciu, navyše je tu určité riziko pre personál, vyplývajúce z možnej interakcie karboplatiny s DNA, ktoré vedie k chromozomálnym aberáciám. Najmä tieto nedostatky lyofilizovanej formy karboplatiny motivovali snahu pripraviť tekutú liekovú formu karboplatiny, ktorá by v dôsledku obmedzenej manipulácie viedla k zníženiu pravdepodobnosti kontaminácie prostredia a zdravotníckeho personálu.
Základný problém prípravy tekutej liekovej formy karboplatiny spočíva v tom, že roztoky karboplatiny vo vode alebo rôznych vodných roztokoch sú stále a terapeuticky použiteľné len v časovom rozsahu niekoľkých hodín až dní. Po uplynutí tohto času vznikajú v roztokoch karboplatiny vo výraznej miere nežiaduce, vysoko toxické aquakomplexy, pripadne iné toxické látky. Na komerčné využitie vodného roztoku karboplatiny je teda dôležité vyriešiť stabilitu karboplatiny vo vodnom roztoku.
V európskom patentovom dokumente EP 0 334 551 je opísaná kvapalná lieková forma karboplatiny, ktorá je stabilizovaná prídavkom manitolu a benzylalkoholu, ktoré tu majú funkciu konzervačných prísad. Nedostatkom tohto stabilizačného postupu je, že nerieši dlhodobú stabilitu vodných roztokov karboplatiny. V európskom patentovom dokumente EP 0 401 896 je opísaná vodná lieková forma karboplatiny, ktorá je stabilizovaná pufrom upravujúcim hodnotu pH vodného roztoku karboplatiny v rozsahu 2 až 6. V patentovom dokumente CZ 281 349 je opísaná vodná lieková forma karboplatiny, ktorá jc stabilizovaná prítomnosťou 0,01 až 0,5 mg/ml kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej amónnej, sodnej alebo draselnej soli. V patentovom dokumente EP 0 642 792 je opísaná vodná lieková forma karboplatiny, ktorá je stabilizovaná prítomnosťou 0,25 až 4 mg/ml kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej alebo jej alkalickej soli zaisťujúcej hodnotu pH roztoku 4 až 7. Nakoniec v patentovom dokumente PCT WO 95/20956 je opísaná vodná lieková forma karboplatiny, ktorej stabilita sa dosiahne hodnotou pH vodného roztoku karboplatiny 2,5 až 7 a prítomnosťou kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej sodnej, draselnej alebo amónnej soli v množstve 5-10'4 až 5 mg/ml, pričom obligatórnym znakom tohto riešenia je, že najmenej 1.10'4 mg/ml uvedených látok je vo forme mono- alebo bivalentného aniónu.
Z uvedeného je zrejmé, že medzi odborníkmi v danom odbore existuje presvedčenie, že na dosiahnutie určitej prijateľnej miery stability vodného roztoku karboplatiny je prítomnosť kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej uvedených solí absolútne nevyhnutná.
Podrobným štúdiom kinetiky hydrolýzy karboplatiny vo vodnom roztoku bol však uvedený odborný predsudok prekonaný novým prekvapujúcim zistením spočívajúcim v tom, že akákoľvek kyselina uľahčuje elektrofilným atakom karboxylových ligandov karboplatiny hydrolýzu karboplatiny. Súčasne platí, že akákoľvek nukleofilná látka, ktorá je silnejší nukleofil ako voda, bude znižovať stabilitu karboplatiny substitúciou karboxylátového ligandu karboplatiny. Teda akákoľvek prítomnosť pufra, vrátane kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej konjugovanej zásady vo forme solí, bude naopak znižovať stabilitu karboplatiny vo vodnom roztoku. Najstabilnejšou vodnou liekovou formou karboplatiny takto je, v rozpore s doteraz prijatým presvedčením, vodný roztok vysoko čistej karboplatiny v sterilnej vode pre injekcie bez akýchkoľvek ďalších látok, najmä nukleofilných látok alebo kyselín.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny, tvorená vodným roztokom karboplatiny s obsahom karboplatiny 1 až 20 mg.mľ1, ktorej podstata spočíva v tom, že bezprostredne po jej príprave obsahuje menej než 0,1 % hmotnostných nečistôt spôsobujúcich nukleofílnú substitúciu karboxylátového ligandu karboplatiny, najmä kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej soli, vztiahnuté na hmotnosť prítomnej karboplatiny, pričom uvedené nečistoty sú výlučne tvorené sprievodnými nečistotami karboplatiny zabudovanými do karboplatiny prítomnej vo farmaceutickej kompozícii v priebehu výroby karboplatiny.
Predpokladaným mechanizmom rozkladu karboplatiny, ktorý je analogický s opísaným mechanizmom hydratácie cisplatiny (Cheung Y. W., Cradock J.C., Vishnuvajjaia B. B., Flóra K. P., Am. J. Hosp. Pharm., 1987, 44, 124), je dvojstupňová hydrolýza na mono- a diakvakomplexy platiny vzorcov (I) a (Π):
karboplatina monoakvakomplex diakvakomplex
Prvý stupeň rozkladu karboplatiny vo vodnom roztoku podľa rovnice [1-0], ktorý je príčinou nestability, je možné zovšeobecniť rovnicou [ 1 -1 ]:
Z rovníc [1-0] a [1-1] vyplýva, že každá kyselina alebo nukleofilná látka, ktorá je silnejším nukleofilom ako voda, bude znižovať stabilitu karboplatiny mechanizmom substitúcie karboxylátového ligandu karboplatiny. Aj keď je tento predpoklad z rovnice [1-1] logický, je v rozpore so všetkými doteraz publikovanými údajmi. S cieľom podporiť prekonanie uvedeného odborného predsudku dôkazmi, spracovali sa dáta zo štúdii stability kvapalných injekcií karboplatiny, líšiacich sa rádovo v obsahu kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej soli.
Predpokladá sa, že rýchlosť hydrolýzy karboplatiny na monoakvakomplex všeobecného vzorca (I) ku koncentrácii vody je 1. rádu aje nezávislá od koncentrácie vody:
rCP = - Ccp— _ ίςθ Cf^o Ccp - ki. Cc [1-2] d C
- —— = kj. dt integráciou je možné dospieť k: '-'CP c
ln cp = -k] . t úpravou je možné dospieť k: CCP U ln(l-x)=- k]. t [1-3]
Koncentračné závislosti podľa rovníc [1-2] a [1-3] sa vyhodnotili lineárnou regresiou a vypočítala sa rýchlostná konštanta, prípadne reakčná rýchlosť rozkladu karboplatiny· .
Štúdium rýchlosti rozkladu karboplatiny v závislosti od koncentrácie kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej
Priemerná východisková koncentrácia karboplatiny bola 10,0 mg.mľ1. Východiskové koncentrácie kyseliny
1,1-cyklobutándikarboxylovej boli 0,017, 0,129, 1,189 a 14,804 mg.mľ1. Teplota a relatívna vlhkosť počas skladovania bola 25 °C/60 % a 35 °C/60 %. Fiolky so vzorkami sa skladovali so zátkami vertikálne (stopper upright). Pokles obsahu karboplatiny sa vypočítal ako rozdiel obsahu karboplatiny v štandardnej a meranej vzorke. Pri výpočte sa vyhodnotili údaje o koncentrácii podľa rovnice [1-2], pričom vzhľadom na dobrú lineárnu závislosť sa údaje vyhodnotili lineárnou regresiou.
Výsledky vypočítaných rýchlostí rozkladu karboplatiny (r [mol.m’3.s·’])
| Koncentrácia kyseliny 1,1 -cyklobutándikarboxylovej (mg.mľ1) | Teplota 25 °C | Skladovanie 35 °C |
| 0,017 | 4,0.10-9 | 4,9.10-8 |
| 0,129 | 4,0.10-9 | 5,1.10-8 |
| 1,189 | 9,4.10-9 | 7,3.10-8 |
| 14,804 | 2,2.10-8 | 1,7.10-7 |
Získali sa nasledovné závislosti reakčných rýchlostí od koncentrácie pri teplotách skladovania 25 °C a 35 °C:
r25 = 5,2.10-9 + 1,7.10-10. cCbdca (mol.m-3.s-1) [1-4] r35 = 5,4.10-8 + 1,2.10-9. cCBDCA(mol.m-3.s-1) [1-5] (CBDCA = kyselina 1,1-cyklobutándikarboxylová).
Vyhodnotením Arrheinovej závislosti sa vypočíta aktivačná energia EA:
Ea= 190 000J.moľl [1-6].
Vypočítaná hodnota ukazuje na výraznú závislosť rýchlosti rozkladu karboplatiny od teploty. Pre referenčnú teplotu 35 °C, pri ktorej sa dosiahol najlepší determinačný koeficient (R2=0,99) sa z rovníc [1-5] a [1-6] získa hľadaná závislosť rýchlosti rozkladu karboplatiny od koncentrácie prítomnej kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a od teploty:
T r = (5,4.10-s+l,2.10-9CcBDCA)-exp[74,2 . ----] [1-7], kde r je vyjadrená v mol.m-3.s-1 a cCbdca je vyjadrená v mol. m-3. Z rovnice [1-7] je možné vypočítať rýchlosti rozkladu karboplatiny pri teplote 25 °C a pre rôzne koncentrácie kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej:
a) koncentrácia kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej je
0,005 mg.mľ1 (koncentrácia v rozsahu podľa vynálezu): r = 4,48.10-9 mol.m’.s1,
b) koncentrácia kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej je 0,150 mg.mľ1 (koncentrácia v komerčne vyrábanej liekovej formy karboplatiny Ribocarbol L):
r = 4,58.109 mol .m-3, s 1 (nárast o 2,2 %),
c) koncentrácia kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej je 0,250 mg.mľ1 (dolná medza koncentrácie vodnej liekovej formy karboplatiny podľa EP 0 642 792):
r = 4,65.10-9 mol.m-3.s-1 (nárast o 4 %).
Z uvedených údajov je zrejmé, že rýchlosť rozkladu karboplatiny vo vodnom roztoku závisí, podľa získanej rovnice [1-7], negatívne od prítomnosti kyseliny 1,1-cyklobutánkarboxylovej a/alebo jej solí a výrazne negatívne od teploty skladovania. Rýchlostná konštanta k v 0,1 M fosfátovom pufri pri teplote 37 °C je asi 200-krát vyššia ako v l,4.10-4M CBDCA-pufŕi pri teplote 40 °C. Zvýšenie teploty o 10 °C spôsobuje rádovo zvýšenie rýchlosti rozkladu karboplatiny, čo ukazuje na silnú závislosť stability karboplatiny vo vodnom roztoku od teploty. Na základe dát získaných z dlhodobých štúdií stability vyplýva, že najstabilnejšou kvapalnou liekovou formou karboplatiny je roztok čistej karboplatiny vo vode s minimálnym obsahom ďalších nečistôt, najmä kyselín alebo nukleofilov. Obsah kyseliny
1,1-cyklobutándikarboxylovej a jej solí, prípadne iných pufrov alebo nukleofílných látok, vo vodnej liekovej forme karboplatiny by mal byť nižší ako 0,1 % hmotnostných, vztiahnuté na prítomnú karboplatinu, to znamená menší ako 0,01 mg.mľ1 pre koncentráciu karboplatiny 10 mg.mľ1. Pri dlhších časoch skladovania (až niekoľko rokov) alebo pri vyšších teplotách vzniká v kvapalnej liekovej forme karboplatiny žlté sfarbenie, pravdepodobne vplyvom disproporcionácie karboplatiny na komplexy Pt(IV) a na Pt(O). S cieľom zamedziť disproporcionácii by sa mala kvapalná lieková forma karboplatiny skladovať bez prístupu svetla, prípadne vo fľaštičkách z hnedého skla vhodnej hydrolytickej triedy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Za podmienok SVP sa zo substancie karboplatiny s čistotou 99,85 %, obsahujúcej 0,05 % hmotnostných kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a 0,05 % hmotnostných vody, pripravil sterilný vodný roztok karboplatiny s obsahom karboplatiny 10,03 mg.mľ1. Roztok, ktorý má pH 6,3, sa za aseptických podmienok ultrafiltroval cez filter s pórovitosťou 0,2 pm a potom naplnil po 5 ml do sklenených fľaštičiek prvej hydrolytickej triedy, ktoré sa uzatvorili gumovými zátkami potiahnutými teflonom s hliníkovým uzáverom. Plynným prostredím nad roztokom je vzduch. S pripravenou farmaceutickou kompozíciou sa uskutočnila bez prístupu svetla štúdia stability pre teplotu 25 °C a relatívnu vlhkosť 60 %. Fľaštičky sa skladovali vertikálne, zátkou hore. Obsah karboplatiny a kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej sa sledoval vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou a vyhodnotil na externý štandard. Po 36 mesiacoch sa vo farmaceutickej kompozícii našlo 9,85 mg.mľ1 karboplatiny, to znamená úbytok účinnej látky rovnajúci sa 1,8%.
Príklad 2
Za podmienok SVP sa zo substancie karboplatiny s čistotou 99,82 %, obsahujúcej 0,08 % hmotnostných kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a 0,07 % hmotnostných
SK 284711 Β6 vody, pripravil sterilný vodný roztok karboplatiny s koncentráciou karboplatiny 9,99 rngml'1. Výsledná farmaceutická kompozícia, ktorá má pH roztoku 6,2, sa naplnila po 15 ml. Ďalší postup je rovnaký ako v príklade 1. Po 36 mesiacoch sa vo farmaceutickej kompozícii našlo 9,80 mg.mľ1 karboplatiny, to znamená úbytok účinnej látky rovnajúci sa 1,9%.
Príklad 3
Za podmienok SVP sa zo substancie karboplatiny s čistotou 99,86 %, obsahujúcej 0,03 % hmotnostných kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a 0,10 % hmotnostných vody, pripravil sterilný vodný roztok karboplatiny s koncentráciou karboplatiny 10,02 mg.mľ1. Výsledná farmaceutická kompozícia, ktorá má pH roztoku 6,3, sa naplnila po 45 ml. Ďalší postup je rovnaký ako v príklade 1. Po 36 mesiacoch sa vo farmaceutickej kompozícii našlo 9,84 mg.mľ1 karboplatiny, to znamená úbytok účinnej látky rovnajúci sa 1,8%.
Príklad 4 (porovnávací)
Za podmienok SVP sa zo substancie karboplatiny s čistotou 99,85 %, obsahujúcej 0,05 % hmotnostných kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a 0,05 % hmotnostných vody, a zo substancie kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej s čistotou 99,7 %, obsahujúcej 0,12 % hmotnostných vody, pripravil sterilný vodný roztok karboplatiny s obsahom karboplatiny 10,03 mg.mľ1 s obsahom kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej 0,25 mg.mľ1 (to znamená minimálna stabilizujúca koncentrácia kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej podľa EP 0 642 792). Pomocou NaOH sa pH roztoku nastavilo na hodnotu 6,0. Ďalší postup je zhodný s príkladom 1. Po 36 mesiacoch sa vo farmaceutickej kompozícii našlo 9,83 mg.mľ1 karboplatiny, to znamená úbytok účinnej látky rovnajúci sa 2,0 %.
Príklad 5 (porovnávací)
Za podmienok SVP sa zo substancie karboplatiny s čistotou 99,85 %, obsahujúcej 0,05 % hmotnostných kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a 0,05 % hmotnostných vody, a zo substancie kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej s čistotou 99,7 %, obsahujúcej 0,12 % hmotnostných vody, pripravil sterilný vodný roztok karboplatiny s obsahom karboplatiny 9,95 mg.mľ1 a obsahom kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej 1,19 mg.mľ1 (to znamená hodnota zo stredu rozsahu stabilizujúcej koncentrácie kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej podľa EP 0 642 792). Hodnota pH roztoku predstavovala 5,7. Ďalší postup je rovnaký ako v príklade 1. Po 36 mesiacoch sa vo farmaceutickej kompozícii našlo 9,73 mg.mľ1 karboplatiny, to znamená úbytok účinnej látky rovnajúci sa 2,2 %.
Príklad 6 (porovnávací)
Za podmienok SVP sa zo substancie karboplatiny s čistotou 99,85 %, obsahujúcej 0,05 % hmotnostných kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a 0,05 % hmotnostných vody, a zo substancie kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej s čistotou 99,7 %, obsahujúcej 0,12 % hmotnostných vody, pripravil sterilný vodný roztok karboplatiny s obsahom karboplatiny 9,73 mg.mľ1 a obsahom kyseliny
1,1-cyklobutándikarboxylovej 14,80 mg.mľ1 . Hodnota pH roztoku predstavovala 5,5. Ďalší postup je zhodný s postupom opísaným v príklade 1. Po 36 mesiacoch sa vo farmaceutickej kompozícii našlo 8,94 mg.mľ1 karboplatiny, to znamená úbytok účinnej látky rovnajúci sa 8,1 %.
Skratka SVP, použitá v príkladoch uskutočnenia, je skráteným symbolom zaužívaného technického termínu „správna výrobná prax“, ktorý charakterizuje dodržiavanie podmienok požadovaných pre farmaceutickú prax.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny tvorená vodným roztokom karboplatiny s obsahom karboplatiny 1 až 20 mg.mľ1, vyznačujúca sa tým, že bezprostredne po jej príprave obsahuje menej než 0,1 % hmotnostných nečistôt spôsobujúcich nukleofilnú substitúciu karboxylátového ligandu karboplatiny, najmä kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej soli, vztiahnuté na hmotnosť prítomnej karboplatiny, pričom uvedené nečistoty sú výlučne tvorené sprievodnými nečistotami karboplatiny zabudovanými do karboplatiny prítomnej vo farmaceutickej kompozícii v priebehu výroby karboplatiny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19982588A CZ292170B6 (cs) | 1998-08-14 | 1998-08-14 | Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny |
| PCT/CZ1999/000028 WO2000009097A2 (en) | 1998-08-14 | 1999-08-10 | Pharmaceutical composition with antitumor activity on the basis of carboplatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2092001A3 SK2092001A3 (en) | 2001-07-10 |
| SK284711B6 true SK284711B6 (sk) | 2005-09-08 |
Family
ID=5465233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK209-2001A SK284711B6 (sk) | 1998-08-14 | 1999-08-10 | Farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589988B1 (sk) |
| EP (1) | EP1107750B1 (sk) |
| AT (1) | ATE281832T1 (sk) |
| AU (1) | AU5024599A (sk) |
| BG (1) | BG105207A (sk) |
| CZ (1) | CZ292170B6 (sk) |
| DE (1) | DE69921832T2 (sk) |
| ES (1) | ES2229737T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20010110B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0104304A3 (sk) |
| NO (1) | NO20010507L (sk) |
| PL (1) | PL346363A1 (sk) |
| PT (1) | PT1107750E (sk) |
| RU (1) | RU2188640C1 (sk) |
| SK (1) | SK284711B6 (sk) |
| UA (1) | UA73281C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000009097A2 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU747599C (en) | 1998-04-03 | 2003-06-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Antitumor agents |
| WO2006103691A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| KR101127159B1 (ko) * | 2009-11-02 | 2012-03-20 | 한국생명공학연구원 | 식물병원성 그람음성 세균의 분비체계를 저해하는 카보프라틴 화합물을 유효성분으로 함유하는 식물병 방제제 |
| EP3826613A4 (en) * | 2018-08-31 | 2022-05-04 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | PARENTERAL DOSAGE FORM OF CARBOPLATIN |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS269719B1 (en) * | 1986-12-29 | 1990-05-14 | Kiss Frantisek | Platinum cytostatic |
| JPH01146826A (ja) * | 1987-12-03 | 1989-06-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | 白金化合物の凍結乾燥製剤 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| AU5878294A (en) * | 1994-02-07 | 1995-08-21 | Kiss Laboratories S.R.O. | Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production |
-
1998
- 1998-08-14 CZ CZ19982588A patent/CZ292170B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-10 WO PCT/CZ1999/000028 patent/WO2000009097A2/en active IP Right Grant
- 1999-08-10 DE DE69921832T patent/DE69921832T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 PL PL99346363A patent/PL346363A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 HU HU0104304A patent/HUP0104304A3/hu unknown
- 1999-08-10 RU RU2001104352/14A patent/RU2188640C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 SK SK209-2001A patent/SK284711B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 ES ES99934452T patent/ES2229737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-10 AT AT99934452T patent/ATE281832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 AU AU50245/99A patent/AU5024599A/en not_active Abandoned
- 1999-08-10 US US09/762,458 patent/US6589988B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-10 PT PT99934452T patent/PT1107750E/pt unknown
- 1999-08-10 EP EP99934452A patent/EP1107750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 UA UA2001021022A patent/UA73281C2/uk unknown
-
2001
- 2001-01-30 NO NO20010507A patent/NO20010507L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-31 BG BG105207A patent/BG105207A/xx unknown
- 2001-02-13 HR HR20010110A patent/HRP20010110B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1107750A2 (en) | 2001-06-20 |
| ATE281832T1 (de) | 2004-11-15 |
| US6589988B1 (en) | 2003-07-08 |
| HUP0104304A2 (hu) | 2002-03-28 |
| AU5024599A (en) | 2000-03-06 |
| HUP0104304A3 (en) | 2004-04-28 |
| HRP20010110B1 (en) | 2005-10-31 |
| EP1107750B1 (en) | 2004-11-10 |
| NO20010507D0 (no) | 2001-01-30 |
| PL346363A1 (en) | 2002-02-11 |
| WO2000009097A3 (en) | 2000-05-18 |
| CZ292170B6 (cs) | 2003-08-13 |
| SK2092001A3 (en) | 2001-07-10 |
| WO2000009097A2 (en) | 2000-02-24 |
| RU2188640C1 (ru) | 2002-09-10 |
| HRP20010110A2 (en) | 2002-02-28 |
| ES2229737T3 (es) | 2005-04-16 |
| CZ258898A3 (cs) | 2000-02-16 |
| UA73281C2 (en) | 2005-07-15 |
| PT1107750E (pt) | 2005-02-28 |
| DE69921832D1 (de) | 2004-12-16 |
| NO20010507L (no) | 2001-01-30 |
| DE69921832T2 (de) | 2005-11-03 |
| BG105207A (en) | 2001-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002216042B2 (en) | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
| US4889724A (en) | Stable aqueous cisplatin solutions | |
| JP3629044B2 (ja) | 白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液 | |
| ZA200206688B (en) | Esmolol formulation. | |
| RU2519764C1 (ru) | Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций | |
| CZ298581B6 (cs) | Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci | |
| AU2004314154B2 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
| SK284711B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia s protinádorovým účinkom na báze karboplatiny | |
| DK2277546T3 (en) | Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation | |
| KR100364466B1 (ko) | 주사용메스나용액,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| CN1047076C (zh) | 稳定的注射剂及注射剂的稳定方法 | |
| WO2023072714A1 (en) | Phytonadione for parenteral administration | |
| RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| EP0743854B1 (en) | Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production | |
| AU613810B2 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby | |
| BR102014005885B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso | |
| SK280192B6 (sk) | Protinádorový liečivý prípravok carboplatiny a spô | |
| AU2006235847B2 (en) | Lyophilized pantoprazole preparation | |
| JPH05262644A (ja) | アミノ酸含有輸液の安定化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100810 |