DE69921832T2

DE69921832T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit antitumoraler wirkung auf basis von carboplatin

Info

Publication number: DE69921832T2
Application number: DE69921832T
Authority: DE
Inventors: Vladimir Kysilka; Libuse Zatloukalova; Miroslav Malecek; Ronald Gust
Original assignee: Pliva Lachema AS
Current assignee: Pliva Lachema AS
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-10
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2019-08-11
Also published as: SK2092001A3; PT1107750E; CZ258898A3; SK284711B6; HUP0104304A3; EP1107750B1; CZ292170B6; EP1107750A2; PL346363A1; WO2000009097A2; NO20010507D0; DE69921832D1; HRP20010110B1; WO2000009097A3; HRP20010110A2; US6589988B1; RU2188640C1; NO20010507L; BG105207A; ES2229737T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antitumoraler Wirkung auf der Basis von Carboplatin, die eine wässrige Lösung von Carboplatin mit einem Carboplatingehalt von 1 bis 20 mg/ml umfasst.
Bisherige Technik
Carboplatin (cis-Diammin-1,1-Zyklobutandicarboxylatplatin(II) Komplex) ist eine wirksame Substanz, die sich zur Behandlung von Tumoren eignet. Dieses Platin-Zytostatikum wurde im Jahr 1986 in Form eines gefriergetrockneten Pulvers für Injektionszwecke, das Mannitol als pharmazeutisch akzeptables Triturieragens enthielt, in die medizinische Praxis eingeführt. Obwohl das gefriergetrocknete Produkt stabil ist, erfordert die Herstellung trockener Injektionen durch Gefriertrocknung viel Zeit und Energie. Der Nachteil in der Anwendung der Lyophilisationsform des Carboplatins besteht in der mühevollen Zubereitung der Carboplatinlösung für die Infusionsapplikation. Zudem besteht ein gewisses Risiko für das Personal wegen der möglichen Wechselwirkung des Carboplatins mit der DNS, die zu Chromosomenaberrationen führt. Hauptsächlich diese Nachteile motivierten Bestrebungen, eine flüssige medizinische Form des Carboplatins zuzubereiten, die dank geringerer Handhabung das Risiko der Kontamination des Umfeldes und medizinischen Personals senken würde.
Das grundlegende Problem bei der Produktion einer flüssigen Arzneimittelform des Carboplatins beruht auf der Tatsache, dass Lösungen von Carboplatin in Wasser oder gewissen Wasserlösungen nur während eines zeitlichen Intervalls von mehreren Stunden oder Tagen stabil und therapeutisch brauchbar sind. Danach werden unerwünschte hochtoxische Aquakomplexe und/oder andere toxische Substanzen in großem Ausmaße in Carboplatinlösungen gebildet. Die Lösungsstabilität des Carboplatins in wässrigen Lösungen ist daher für die kommerzielle Applikation wässriger Carboplatinlösungen von entscheidender Bedeutung.
Das europäische Patentdokument EP 334 551 beschreibt eine flüssige Arzneimittelform des Carboplatins, welche durch Hinzufügung von Mannitol und Benzylalkohol, die als Konservierungsmittel dienen, stabilisiert ist. Der Nachteil dieser Art der Stabilisierung besteht darin, dass das Problem der langfristigen Stabilität der wässrigen Lösungen des Carboplatins damit nicht gelöst ist. Das europäische Patentdokument EP 401 896 beschreibt eine wässrige Arzneimittelform des Carboplatins, die durch einen Puffer stabilisiert ist, der den pH-Wert der wässrigen Carboplatinlösung im Bereich von 2 bis 6 aufrecht hält.
Im Patentdokument CZ 281 349 wird eine wässrige Arzneimittelform des Carboplatins beschrieben, die durch die Anwesenheit von 0,01 bis 0,5 mg/ml 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder deren Ammonium-, Natrium- oder Kaliumsalzes stabilisiert wird. Das Patentdokument EP 642 792 beschreibt eine wässrige Arzneimittelform des Carboplatins, die durch das Vorhandensein von 0,25 bis 4 mg/ml 1,1-Zyklobutandicarbonsäure oder deren alkalischen Metallsalzes, die den pH-Wert der Lösung im Bereich von 4 bis 7 aufrecht hält, stabilisiert wird. Schließlich beschreibt das Patentdokument PCT WO95-20956 eine wässrige Arzneimittelform des Carboplatins, deren Stabilität durch den pH-Wert der Carboplatinlösung im Bereich von 2,5 bis 7 und durch die Anwesenheit von 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder ihres Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes gewährleistet wird, wobei der obligatorische Aspekt dieser Lösung ist, dass mindestens 1.10 mg/ml dieser Verbindungen in Form eines mono- oder bivalenten Anions vorhanden sind.
Aus dem Obengeschilderten wird offenbar, dass unter Fachleuten die Überzeugung herrscht, dass die Anwesenheit von 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder ihrer oben zitierter Salze absolut notwendig ist, um eine gewisse akzeptable Stabilität der wässrigen Lösungen des Carboplatins zu erzielen.
Nach gründlicher Prüfung der Kinetik der Carboplatinhydrolyse in wässrigen Lösungen wurde nun dieser oben beschriebene professionelle Nachteil durch neue und überraschende Ergebnisse überwunden, die zusammengefasst werden können in der Feststellung, dass das Vorhandensein jeder beliebigen Säure die Hydrolyse des Carboplatins durch einen elektrophilen Angriff auf die Carboxylliganden des Carboplatins begünstigt. Desgleichen kann jede nucleophile Verbindung, die eine stärkere Nucleophilizität als Wasser besitzt, die Stabilität von Carboplatin verringern auf Grund einer Substitution des Carboxylatliganden des Carboplatins. So wird jede Anwesenheit eines Puffers, einschließlich der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder ihrer konjugierten Base in Form eines Salzes, entgegen den Erwartungen, die Stabilität des Carboplatins in einer wässrigen Lösung verringern. Im Unterschied zur bisher akzeptierten Überzeugung ist die stabilste wässrige Arzneimittelform des Carboplatins eine wässrige Lösung eines hochgradig reinen Carboplatins in sterilem Wasser für Injektionszwecke, ohne jede andere Komponente, insbesondere ohne nucleophile Verbindungen oder Säuren.
Beschreibung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antitumoraler Wirkung auf der Basis von Carboplatin, die eine wässrige Lösung des Carboplatins mit dem Gehalt an Carboplatin von 1 bis 20 mg·ml^-1 umfasst, gekennzeichnet dadurch, dass sie unmittelbar nach ihrer Zubereitung weniger als 0,1 Massenanteile, basierend auf dem Gewicht des vorhandenen Carboplatins, an Unreinheiten enthält, insbesondere 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder eines ihrer Salze, die eine nucleophile Substitution der Carboxylatliganden des Carboplatins verursachen, wobei die Unreinheiten ausschließlich begleitende Unreinheiten sind, die während der Herstellung des Carboplatins in das Carboplatin, wie es in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, integriert wurden.
Der angenommene Mechanismus der Zersetzung des Carboplatins, der analog zum offen gelegten Mechanismus der Hydratation des Cisplatins ist (Cheung Y.W., Cradock J.C., Vishnuvajjala B.B., Flora K.P., Am.J.Hosp.Pharm., 1987, 44, 124), ist eine Zweischritte-Hydrolyse zu Mono- und Diaquakomplexen des Platins der Formeln I und II:
Der erste Schritt der Zersetzung des Carboplatins in einer wässrigen Lösung nach der Gleichung /1-0/, der die Instabilität verursacht, kann weiter generalisiert werden durch die Gleichung /1-1/:
Aus den Gleichungen /1-0/ und /1-1/ wird klar, dass jede Säure oder nucleophile Verbindung, die ein stärkeres nucleophiles Teilchen als Wasser ist, die Stabilität des Carboplatins durch einen Mechanismus der Substitution des Carboxylatliganden des Carboplatins verringert. Obwohl diese Annahme aus der Gleichung /1-1/ logisch erscheint, steht sie im Gegensatz zu allen bisher veröffentlichten Feststellungen. Um die Überwindung der oben formulierten professionellen Nachteile durch Nachweise zu untermauern, wurden Daten aus Stabilitätsprüfungen von flüssigen Carboplatininjektionen gesammelt und ausgearbeitet, die sich im Gehalt der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder deren Salze unterschieden.
Es wird angenommen, dass die Rate der Hydrolyse des Carboplatins in einen Monoaquakomplex der Formel (I) hauptsächlich mit der Carboplatinkonzentration zusammen hängt und unabhängig von der Wasserkonzentration ist:
ln (l – x) = –k1·t /1-3/
Die Abhängigkeiten von der Konzentration gemäß den Gleichungen /1-2/ und /1-3/ wurden durch lineare Regression ausgewertet und die Ratenkonstante und/oder Reaktionsrate der Carboplatinzersetzung wurden errechnet.
Prüfung der Rate der Carboplatinzersetzung in Abhängigkeit von der Konzentration der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure.
Die durchschnittliche Ausgangskonzentration des Carboplatins betrug 10,0 mg·ml^-1. Die Ausgangskonzentrationen der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure betrugen 0,017, 0,129, 1,189 und 14,804 mg·ml^-1. Die Temperatur und relative Feuchtigkeit während der Lagerung betrugen 25°C/60 % und 35°C/60 %. Die Glasfläschchen mit den Proben wurden mit dem Stopfen nach oben gelagert.
Die Abnahme des Carboplatingehalts wurde errechnet als Carboplatingehaltsunterschied zwischen einer Vergleichs- und einer gemessenen Probe. Die Konzentrationsdaten wurden gemäß der Gleichung /1-2/ ausgewertet, wobei dank einer guten linearen Relation die Daten durch lineare Regression ausgewertet wurden.
Die errechneten Zersetzungsraten des Carboplatins (r, /mol·m^-3·s^-1/) sind in folgender Tabelle zusammengefasst:
Folgende Konzentrationsabhängigkeiten der Reaktionsraten wurden bei Lagerungstemperaturen von 25°C und 35°C erzielt: r₂₅ = 5·2·10^-9 + 1·7·10^-10·C_CBDCA/mol·m^-3·s^-1 / /1-4/ r₃₅ = 5·4·10^-8 + 1·2·10^-9·C_CBDCA/mol·m^-3·s^-1 / /1-5/(CBDCA = 1,1-Zyklobutandicarbonsäure)
Nach Auswertung der Arrheniusgleichung wurde die Aktivationsenergie E_A errechnet: E_A = 190 000 J·mol^-1 /1-6/
Der errechnete Wert weist eine starke Abhängigkeit der Zersetzungsrate des Carboplatins von der Temperatur aus. Für die Vergleichstemperatur von 35°C, bei welcher der beste Bestimmungskoeffizient erzielt wurde (R² = 0,99) kann folgende Abhängigkeit der Zersetzungsrate des Carboplatins von der Konzentration der anwesenden 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und von der Temperatur aus den Gleichungen /1-5/ und /1-6/ ermittelt werden:
wobei r in mol·m^-3·s^-1 und C_CBDCA in mol·m^-3 ausgedrückt werden.
Auf Grund der Gleichung /1-7/ ist es möglich, die Zersetzungsraten von Carboplatin bei der Temperatur von 25°C und für verschiedene Konzentrationen der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure zu errechnen:

a) die Konzentration der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure beträgt 0,005 mg/ml (Konzentration im Bereich gemäß vorliegender Erfindung): r = 4·48·10^-9 mol·m^-3·s^-1,
b) die Konzentration der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure beträgt 0,150 mg/ml (Konzentration der kommerziell hergestellten Carboplatinarzneimittelform Ribocarbo L): r = 4·58·10^-9 mol·m^-3·s^-1, (Rate um 2,2 % erhöht),
c) die Konzentration der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure beträgt 0,250 mg/ml (eine niedrigere Konzentrationsgrenze in einer wässrigen Carboplatinarzneimittelform nach EP 642 792 ): r = 4·65·10^-9 mol·m^-3·s^-1, (Rate um 4 % erhöht).

Aus oben offen gelegten Daten geht hervor, dass die Zersetzungsrate von Carboplatin in einer wässrigen Lösung gemäß der erhaltenen Gleichung /1-7/ negativ vom Anteil der vorhandenen 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder ihrer Salze und stark negativ von der Lagerungstemperatur abhängt. Die Konstante k der Rate ist in 0,1 M Phosphatpuffer bei der Temperatur von 37°C ist um etwa 200 Mal höher als in 1,4·10^-4 M CBDCA-Puffer bei der Temperatur von 40°C. Ein Temperaturanstieg um 10°C verursacht etwa den zehnfachen Anstieg der Zersetzungsrate des Carboplatins und beweist somit eine starke Abhängigkeit der Carboplatinstabilität in einer wässrigen Lösung von der Temperatur. Aus den Daten, die in Langzeitstabilitätsprüfungen ermittelt worden sind, geht eindeutig hervor, dass die stabilste flüssige Arzneimittelform von Carboplatin die Lösung eines reinen Carboplatins in Wasser mit minimalem Gehalt an anderen Unreinheiten, namentlich Säuren oder nucleophilen Teilchen, ist. Der Gehalt an 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und ihrer Salze, eventuell anderer Pufferagenzien oder nucleophiler Komponenten in der wässrigen Arzneimittelform des Carboplatins sollte niedriger als 0,1 Massenanteile des vorhandenen Carboplatins sein, d.h. niedriger als 0,01 mg/ml bei einer Carboplatinkonzentration von 10 mg/ml. Bei längeren Lagerzeiten (bis zu mehreren Jahren) oder bei höheren Temperaturen tritt eine gelbe Färbung der flüssigen Arzneimittelform des Carboplatins auf, wahrscheinlich auf Grund der Disproportionierung des Carboplatins in Pt(IV) und Pt(0) Komplexe. Um diese Disproportionierung zu vermeiden, sollte die flüssige Arzneimittelform des Carboplatins unter Lichtabschluss, eventuell in Glasfläschchen, die aus Bernsteinglas der sauberen hydrolytischen Klasse hergestellt sind, gelagert werden.
Beispiele
Beispiel 1
Unter GMP-Bedingungen wurde eine sterile wässrige Lösung des Carboplatins mit der Carboplatinkonzentration von 10,03 mg/ml aus der Carboplatinsubstanz, welche die Reinheit von 99,85 % besaß und 0,05 Massenanteile 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und 0,05 Massenanteile Wasser enthielt, zubereitet. Die Lösung, die einen pH-Wert von 6,3 aufwies, wurde unter aseptischen Bedingungen durch einen Filter mit der Porosität von 0,2 μm ultragefiltert und dann in 5 ml Portionen in Glasfläschchen aus Glas der ersten hydrolytischen Klasse umgefüllt, die durch mit Teflon überzogene Gummistopfen mit Aluminiumkappen verschlossen wurden. Atmosphärische Luft bildete die gasförmige Umgebung über der Lösung. Die zubereiteten Zusammensetzungen wurden einer Stabilitätsprüfung bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit unter Lichtabschluss unterzogen. Die Glasflächen wurden mit den Stopfen nach oben gelagert. Der jeweilige Gehalt an Carboplatin und 1,1-Zyklobutandicarbonsäure wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie kontrolliert und im Vergleich mit externen Bezugsstandards ausgewertet. Nach 36 Monaten wies die pharmazeutische Zusammensetzung 9,85 mg/ml Carboplatin auf, d.h. die Abnahme des Gehalts an aktiver Substanz betrug 1,8 %.
Beispiel 2
Unter GMP-Bedingungen wurde eine sterile wässrige Carboplatinlösung mit der Carboplatinkonzentration von 9,99 mg/ml aus der Carboplatinsubstanz, welche die Reinheit von 99,82 % besaß und 0,08 Massenanteile 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und 0,07 Massenanteile Wasser enthielt, zubereitet. Die resultierende pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pH-Wert von 6,2 aufwies, wurde in 15 ml Portionen umgefüllt. Das nachfolgende Verfahren war identisch mit dem des Beispiels 1. Nach 36 Monaten wies die pharmazeutische Zusammensetzung 9,80 mg/ml Carboplatin auf, d.h. die Abnahme des Gehalts an aktiver Substanz betrug 1,9 %.
Beispiel 3
Unter GMP-Bedingungen wurde eine sterile wässrige Carboplatinlösung mit der Carboplatinkonzentration von 10,02 mg/ml aus der Carboplatinsubstanz, welche die Reinheit von 99,86 % besaß und 0,03 Massenanteile 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und 0,10 Massenanteile Wasser enthielt, zubereitet. Die resultierende pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pH-Wert von 6,3 aufwies, wurde in 45 ml Portionen umgefüllt. Das nachfolgende Verfahren war identisch mit dem des Beispiels 1. Nach 36 Monaten wies die pharmazeutische Zusammensetzung 9,84 mg/ml Carboplatin auf, d.h. die Abnahme des Gehalts an aktiver Substanz betrug 1,8 %.
Beispiel 4 (vergleichendes Beispiel)
Unter GMP-Bedingungen wurde eine sterile wässrige Lösung des Carboplatins mit der Carboplatinkonzentration von 10,03 mg/ml und der Konzentration an 1,1-Zyklobutandicarbonsäure von 0,25 mg/ml (d.h. einer minimalen stabilisierenden Konzentration gemäß EP 642 792 ) aus der Carboplatinsubstanz, die die Reinheit von 99,85 % aufwies und 0,05 Massenanteile 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und 0,05 Massenanteile Wasser enthielt, und aus der Substanz der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure, welche die Reinheit von 99,7 % aufwies und 0,12 Massenanteile Wasser enthielt, zubereitet. Der pH-Wert wurde mit Hilfe von NaOH auf 6,0 angepasst. Das nachfolgende Verfahren war identisch mit dem des Beispiels 1. Nach 36 Monaten wies die pharmazeutische Zusammensetzung 9,83 mg/ml Carboplatin auf, d.h. die Abnahme des Gehalts an aktiver Substanz betrug 2,0 %.
Beispiel 5 (vergleichendes Beispiel)
Unter GMP-Bedingungen wurde eine sterile wässrige Lösung des Carboplatins mit der Carboplatinkonzentration von 9,95 mg/ml und der Konzentration an 1,1-Zyklobutandicarbonsäure von 1,19 mg/ml (d.h. dem durchschnittlichen Wert des Bereichs der stabilisierenden Konzentrationen gemäß EP 642 792 ) aus der Carboplatinsubstanz, die die Reinheit von 99,85 aufwies und 0,05 Massenanteile 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und 0,05 Massenanteile Wasser enthielt, und aus der Substanz der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure, welche die Reinheit von 99,7 % aufwies und 0,12 Massenanteile Wasser enthielt, zubereitet. Der pH-Wert der Lösung betrug 5,7. Das nachfolgende Verfahren war identisch mit dem des Beispiels 1. Nach 36 Monaten wies die pharmazeutische Zusammensetzung 9,73 mg/ml Carboplatin auf, d.h. die Abnahme des Gehalts an aktiver Substanz betrug 2,2 %.
Beispiel 6 (vergleichendes Beispiel)
Unter GMP-Bedingungen wurde eine sterile wässrige Lösung des Carboplatins mit der Carboplatinkonzentration von 9,73 mg/ml und der Konzentration von 1,1-Zyklobutandicarbonsäure von 14,80 mg/ml aus der Carboplatinsubstanz, die die Reinheit von 99,85 % aufwies und 0,05 Massenanteile 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und 0,05 Massenanteile Wasser enthielt, und aus der Substanz der 1,1-Zyklobutandicarbonsäure, welche die Reinheit von 99,7 % aufwies und 0,12 Massenanteile Wasser enthielt, zubereitet. Der pH-Wert der Lösung betrug 5,5. Das nachfolgende Verfahren war identisch mit dem des Beispiels 1. Nach 36 Monaten wies die pharmazeutische Zusammensetzung 8,94 mg/ml Carboplatin auf, d.h. die Abnahme des Gehalts an aktiver Substanz betrug 8,1 %.
Die Abkürzung GMP, wie sie in den Beispielen verwandt wurde, ist ein abgekürzter Ausdruck des allgemein benutzten technischen Begriffs "Good Manufacturing Practice" [Gute Herstellungspraktiken], der beinhaltet, dass eine Anzahl spezifischer Regeln und Bedingungen, die in der pharmazeutischen Praxis vorgeschrieben sind, eingehalten worden sind.
P-TRAPLOVA-004

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung mit antitumoraler Wirkung auf der Basis von Carboplatin, welche eine wässrige Lösung des Carboplatins mit einem Carboplatingehalt von 1 bis 20 mg·ml^-1 umfasst, gekennzeichnet dadurch, dass sie unmittelbar nach ihrer Zubereitung weniger als 0,1 Massenanteile, basierend auf dem Gewicht des vorhandenen Carboplatins, an Unreinheiten enthält, welche eine nucleophile Substitution des Carboxylatliganden des Carboplatins verursachen, insbesondere 1,1-Zyklobutandicarbonsäure und/oder ein Salz von dieser, wobei die Unreinheiten ausschließlich begleitende Unreinheiten sind, die während der Herstellung des Carboplatins in das Carboplatin, wie es in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, integriert wurden.