DE3720654A1

DE3720654A1 - Verfahren zur verhinderung der verfaerbung waessriger cefmenoxim-praeparate

Info

Publication number: DE3720654A1
Application number: DE19873720654
Authority: DE
Inventors: Yasushi Morita
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-06-26
Filing date: 1987-06-23
Publication date: 1988-01-14
Anticipated expiration: 2007-06-24
Also published as: IT1205182B; JPS635091A; CA1291038C; DE3720654C2; GB2192538B; IT8721041A0; FR2600534A1; GB2192538A; GB8713891D0; US4808577A; JPH0338251B2; FR2600534B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verhinderung der Verfärbung von Cefmenoxim oder eines Salzes davon (nachstehend als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet) in wäßriger Lösung oder Suspension.

Cefmenoximhemihydrochlorid, das eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung darstellt, hat die folgende Strukturformel:

Die erfindungsgemäße Verbindung weist ein breites antibakterielles Spektrum auf, das grampositive und gramnegative aerobe und anaerobe Bakterien umfaßt, ist gegenüber verschiedenen β-Lactamasen stabil und weist eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber β-Lactamase-bildenden Stämmen auf. Im Hinblick auf diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung besteht eine ständige Nachfrage nach topischen Präparaten der erfindungsgemäßen Verbindung, die auf dem Gebiet der Ophthalmologie, Otologie und Rhinologie verwendet werden können.

Wenn man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung stehenläßt, tritt schnell eine ausgeprägte Verfärbung auf und nach dem derzeitigen Stand der Technik kann ein flüssiges Präparat der erfindungsgemäßen Verbindung ohne wirksame Maßnahme zur Verhinderung dieser Verfärbung klinisch nicht verwendet werden.

Es hat sich als schwierig erwiesen, ein wäßriges Präparat herzustellen, das stabil genug ist, um eine Verabreichung als Ohrentropfen, Augentropfen oder Nasentropfen zu erlauben.

Unter diesen Umständen ist man seit langem auf der Suche nach einem Weg zur Verhinderung der Verfärbung von flüssigen Präparaten der erfindungsgemäßen Verbindung, um so stabile wäßrige Präparate der erfindungsgemäßen Verbindung entwickeln zu können. Zuerst wurde eine große Anzahl von Verbindungen, die üblicherweise als Stabilisatoren oder Verfärbungsinhibitoren für verschiedene instabile Arzneimittel verwendet werden, auf ihre Brauchbarkeit bei der Verhinderung der Verfärbung von Cefmenoxim in wäßriger Lösung hin untersucht. Dabei wurde jedoch gefunden, daß sie entweder überhaupt nicht wirksam sind in bezug auf die Verhinderung der Verfärbung von Cefmenoxim oder sogar die Verfärbung beschleunigen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß durch Zugabe von Borsäure oder eines Salzes derselben zu einer wäßrigen Lösung von Cefmenoxim die Verfärbung der Lösung deutlich inhibiert werden kann. Darauf beruht die vorliegende Erfindung.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Verfärbung von wäßrigen Präparaten der erfindungsgemäßen Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem wäßrigen Präparat der erfindungsgemäßen Verbindung Borsäure oder ein Salz derselben in einer wirksamen Menge einverleibt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist wertvoll bei der Anwendung von Cefmenoxim oder eines Salzes davon als Augen-, Ohren- oder Nasen-Präparat für die topische Verwendung.

Als obengenanntes Salz des Cefmenoxims können anorganische Säuresalze, wie z. B. das Hydrochlorid, Sulfat und dgl., und organische Säuresalze, wie z. B. das Acetat, Citrat und dgl., verwendet werden. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.

Als Borsäuresalz kann beispielsweise Borax verwendet werden.

Erfindungsgemäß wird Borsäure oder ein Salz derselben im allgemeinen in einem Mengenanteil von 0,01 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise in einer Menge in dem Bereich von 0,05 bis 8 Gew.-Teilen, insbesondere in dem Bereich von 0,1 bis 4 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet.

Die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung in dem wäßrigen Medium, bei der sich die Zugabe von Borsäure oder eines Salzes derselben gemäß der vorliegenden Erfindung als wirksam erweisen kann in bezug auf die Verhinderung der Verfärbung, liegt in dem Bereich von 0,01 bis 10 Gew./Vol.%, vorzugsweise in dem Bereich von 0,05 bis 5 Gew./Vol.% und insbesondere in dem Bereich von 0,1 bis 2 Gew./Vol.%.

Die Zugabemenge der Borsäure oder eines Salzes derselben liegt im allgemeinen in dem Bereich von 0,01 bis 5 Gew./Vol.%, vorzugsweise von 0,05 bis 3 Gew./Vol.% und insbesondere von 0,1 bis 2 Gew./Vol.%.

Der pH-Wert des erfindungsgemäß hergestellten wäßrigen Präparats kann innerhalb des Bereiches von etwa 4 bis etwa 8 liegen, im Hinblick auf die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindung liegt er jedoch vorzugsweise in dem Bereich von etwa 5 bis etwa 7.

Wenn dies den Zielen der vorliegenden Erfindung nicht entgegensteht, kann das erfindungsgemäße wäßrige Präparat auch noch weitere verschiedene Zusätze enthalten, wie sie allgemein in wäßrigen pharmazeutischen Produkten verwendet werden, wie z. B. Puffer zur pH-Wert-Einstellung (Phosphatpuffer, Borsäurepuffer, Zitronensäurepuffer, Weinsäurepuffer, Essigsäurepuffer und dgl.), Isotonisierungsmittel (wie z. B. Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glucose, Natriumchlorid und dgl.), antiseptische Mittel (wie z. B. Benzalkoniumchlorid, p-Hydroxybenzoate, Benzylalkohol, p-Chloromethoxyphenol, Chlorocresol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure und ihre Salze, Thimerosal, Chlorbutanol und dgl.), Chelatbildner (wie z. B. Natriumedetat, [Kurzbezeichnung für Natriumethylendiamintetraacetat] Natriumcitrat, Natriumpolyphosphat und dgl.) und Rheologie-Modifizierungsmittel (wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol, Natriumpolyacrylat und dgl.) in den üblicherweise angewendeten Konzentrationen. Diese Zusätze können vorher einer wäßrigen Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben werden oder sie können im Gemisch mit Borsäure oder einem Salz derselben verwendet werden. Es ist auch möglich, zuerst diese Zusätze und Borsäure oder ein Salz derselben in einem wäßrigen Medium aufzulösen und dann die erfindungsgemäße Verbindung in der Lösung aufzulösen. In allen Fällen ist es jedoch wesentlich, daß Borsäure oder ein Salz derselben schließlich in dem fertigen wäßrigen Präparat der erfindungsgemäßen Verbindung vorhanden ist.

Wenn dies den Zielen der vorliegenden Erfindung nicht entgegensteht, kann auch irgendeine beliebige medizinisch aktive Substanz zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung dem erfindungsgemäßen wäßrigen Präparat einverleibt werden.

Erfindungsgemäß kann somit die Verfärbung von Cefmenoxim und seiner Salze in wäßrigen Medien deutlich unterdrückt werden durch Einarbeitung von Borsäure oder eines Salzes derselben.

Cefmenoxim und seine Salze können daher jetzt als Augen-, Ohren- und Nasenarzneimittel für den topischen Auftrag verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden experimentellen Beispiele und Formulierungsbeispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Experimentelles Beispiel 1 Stabilitätstest

Um die Verfärbungsinhibierungswirkung von Borsäure auf eine wäßrige Lösung von Cefmenoximhydrochlorid zu demonstrieren, wurde ein Vergleichsstabilitätstest unter Verwendung von Borsäure und unter Verwendung verschiedener anderer Verfärbungsinhibitoren oder -stabilisatoren als Kontrollmaterialien durchgeführt. Die als Kontrollmaterialien verwendeten Verfärbungsinhibitoren oder -stabilisatoren waren Natriumphosphat, Natriumacetat, Lysin, Glycerin, Trinatriumcitrat, Taurin, Natriumthiosulfat, Natrium-L-glutamat, Natriumedetat, Nikotinamid und Methionin.

Wäßrige Präparate (pH 7), die 1,0 Gew/Vol.-% Cefmenoximhydrochlorid, 0,24 Gew./Mol.-% Natriumcarbonat als Solubilisator und 0,1 Gew./Vol.-% eines der genannten Verfärbungsinhibitoren oder -stabilisatoren enthielten, wurden 7 Tage lang bei 15°C stehengelassen und es wurde der Grad der Verfärbungspräparate bewertet. Wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht, verfärbten sich die Präparate, die andere Verfärbungsinhibitoren oder -stabilisatoren als Borsäure enthielten, deutlich. Die Bewertung der Verfärbung wurde von einem Testgremium von 5 Prüfern unter Anwendung des folgenden Bewertungsschemas des Bureau of Pharmaceutical Affairs, Japanese Ministry of Health and Welfare Bulletin No. 338 vom 1. April 1981, Notifikation 35-37, vorgenommen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

FarbeBewertung

Farblos0 Blaßgelb1 Hellgelb2 Gelb3 Tiefgelb4 Orangegelb5 Orange6

Je höher die Bewertung ist, um so höher ist die Intensität der Farbe.

Tabelle I

Experimentelles Beispiel 2

Der Verfärbungsinhibierungseffekt von Borsäure wurde weiter untersucht unter Verwendung von Cefmenoximhydrochlorid in einer Konzentration von 1,0 Gew./Vol.-% und unter Variieren der Borsäurekonzentration. Der pH-Wert der Präparate wurde auf 7 eingestellt. Unter Verwendung der in der folgenden Tabelle II angegebenen Formulierungen wurden Testpräparate hergestellt und 7 Tage lang bei 15°C stehengelassen und es wurde der Grad der Verfärbung untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III angegeben.

Tabelle II

Tabelle III

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die Verfärbungsinhibierungswirkung von Borsäure bei einer Konzentration von 0,01 Gew./Vol.-% beginnt und bei 0,05 Gew./Vol.-% offenkundig und bei 0,1 Gew./Vol.-% und höheren Konzentrationen ausgeprägt ist.

Experimentelles Beispiel 3

Es wurde der Verfärbungsinhibierungseffekt von Borsäure weiter untersucht unter Verwendung von Cefmenoximhydrochlorid in einer Konzentration von 1,0 Gew./Vol.-% und unter Variieren des pH-Wertes wie in der folgenden Tabelle IV angegeben. Auch in diesem Versuch wurden Testpräparate 7 Tage lang bei 15°C stehengelassen und es wurde der Grad der Verfärbung bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V angegeben.

Tabelle IV

Tabelle V

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die Verfärbungsinhibierungswirkung der Borsäure am ausgeprägtesten war bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 7. Bei pH-Werten unter 4 oder über 8 war die erfindungsgemäße Verbindung zu instabil für die praktische Verwendung.

Die nachstehend angegebenen Formulierungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Formulierungsbeispiel 1 (Ohrpräparat)

Cefmenoximhemihydrochlorid 1,0 g Natriumcarbonat 0,24 g Borsäure 0,1 g Natriumchlorid 0,5 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g Natriumhydroxidausreichende Menge (pH 6,0) Steriles reines Wasser ad100 ml

In etwa 80 ml erwärmtem sterilem reinem Wasser wurden 0,02 g Methyl-p-hydroxybenzoat gelöst und nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurden 0,1 g Borsäure, 0,24 g Natriumcarbonat, 0,5 g Natriumchlorid und 1,0 g Cefmenoximhemihydrochlorid nacheinander zugegeben und darin gelöst. Dann wurde die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 6,0 eingestellt, danach wurde steriles reines Wasser zugegeben zum Auffüllen auf 100 ml. Diese Lösung wurde durch Filtrieren (0,45 µm) sterilisiert und aseptisch in Kunststofftropfflaschen für die Verwendung als Ohrpräparat abgefüllt.

Formulierungsbeispiel 2 (Augenpräparat)

Cefmenoximhemihydrochlorid 0,5 g Borax 0,9 g Natriumdihydrogenphosphat 0,8 g Natriumchlorid 0,2 g Chlorbutanol 0,2 g Natriumhydroxidausreichende Menge (pH 7,0) steriles reines Wasser ad100 ml

In etwa 80 ml sterilem reinem Wasser wurden nacheinander 0,5 g Cefmenoximhemihydrochlorid, 0, 9 g Borax, 0,8 g Natriumdihydrogenphosphat, 0,2 g Natriumchlorid und 0,2 g Chlorbutanol gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 7,0 eingestellt und es wurde eine weitere Menge an sterilem reinem Wasser zugegeben zum Auffüllen auf 100 ml. Diese Lösung wurde durch Filtrieren (auf 0,45 µm) sterilisiert und aseptisch in Kunststoffauftragsflaschen für die Verwendung in der Augenheilkunde abgefüllt.

Formulierungsbeispiel 3 (Augenpräparat)

In 100 ml reinem Wasser wurden 0,8 g Borsäure, 0,7 g Borax, 0,1 g Natriumchlorid und 0,04 g Butyl-p-hydroxybenzoat gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Tablette zugegeben, die 1,2 g Cefmenoxim als aktiven Bestandteil enthielt, die durch gründliches Rühren aufgelöst wurde, wobei man eine ophthalmologische Lösung erhielt.

Formulierungsbeispiel 4 (Augenpräparat)

Ein Pulver, das 0,5 g Cefmenoxim, 0,1 g Natriumcarbonat und 0,6 g Natriumchlorid enthielt, wurde zu einer Lösung von 1,2 g Borsäure, 0,2 g Dinatriumphosphat und 0,02 g Natriumedetat in 100 ml sterilem reinem Wasser zugegeben, dann wurde gründlich gerührt, wobei man ein Augenpräparat erhielt.

Claims

1. Verfahren zur Verhinderung der Verfärbung eines wäßrigen Cefmenoxim-Präparats, dadurch gekennzeichnet, daß einem wäßrigen Präparat, das Cefmenoxim oder ein Salz davon enthält, Borsäure oder ein Salz derselben in einer wirksamen Menge einverleibt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Borsäure oder ein Salz derselben dem Präparat in einem Mengenanteil von 0,01 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Cefmenoxim oder Salz davon einverleibt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dem Präparat Borsäure oder ein Salz derselben in einem Mengenanteil von 0,05 bis 8 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Cefmenoxim oder eines Salzes davon einverleibt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß dem Präparat Borsäure oder ein Salz derselben in einem Mengenanteil von 0,1 bis 4 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Cefmenoxim oder eines Salzes davon einverleibt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein wäßriges Cefmenoxim-Präparat verwendet wird, das 0,01 bis 10 Gew./Vol.% Cefmenoxim oder eines Salzes davon enthält.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein wäßriges Cefmenoxim-Präparat verwendet wird, das 0,05 bis 5 Gew./Vol.% Cefmenoxim oder eines Salzes davon enthält.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein wäßriges Cefmenoxim-Präparat verwendet wird, das 0,1 bis 2 Gew./Vol.% Cefmenoxim oder eines Salzes davon enthält.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des wäßrigen Cefmenoxim- Präparats in dem Bereich von 4 bis 8 liegt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des wäßrigen Cefmenoxim-Präparats in dem Bereich von 5 bis 7 liegt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem wäßrigen Cefmenoxim- Präparat um ein Augenpräparat handelt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem wäßrigen Cefmenoxim- Präparat um ein Ohrpräparat handelt.