DE68903937T2

DE68903937T2 - Waessrige elcatonin-loesung enthaltende arzneizubereitung.

Info

Publication number: DE68903937T2
Application number: DE8989120254T
Authority: DE
Inventors: Ken Endo; Kikuo Kotani; Hitoshi Yamada
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-11-02
Publication date: 1993-04-22
Anticipated expiration: 2009-11-03
Also published as: AU629142B2; AU4397589A; US4977139A; ATE83380T1; EP0375885B1; KR900009089A; EP0375885A1; JPH02174726A; CA2001671C; KR950003493B1; ES2052861T3; CA2001671A1; JPH0524137B2; GR3007338T3; DE68903937D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige Lösungszusam mensetzung, die Elcatonin als einen Wirkstoff enthält.
Elcatonin ist ein Arzneimittel mit der chemischen Bezeichnung 1-Buttersäure-7-(L-2-aminobuttersäure)-26-L-asparaginsäure-27- L-valin-29-L-alanin-calcitonin (Lachs) und das bei einer Hyperkalzämie oder bei Pagets Knochenerkrankung verwendet wird oder zur Schmerzmilderung bei Osteoporose. Die Wirksamkeit von Elcatonin wird manchmal aufgrund eines heftigen Schüttelns vermindert, wenn man es in eine Zubereitung in Form einer wäßrigen Lösung überführt, und ist im Hinblick auf eine Zubereitung, die gegen Schütteln stabil sein soll, nicht unbedingt befriedigend.
Im Hinblick darauf, daß der Mechanismus der Aktivitätsver minderung der wäßrigen Lösung des Peptids infolge eines Schüttelns noch nicht aufgeklärt wurde, haben die Erfinder eine intensive Forschung betrieben, um zu versuchen, den gegebenen Status der Wärmestabilität und der Lichtstabilität des Elcatonins in Form von Injektionspräparaten beizubehalten oder diese weiter zu verbessern und außerdem den gegenwärtigen Zustand der Schmerzverminderung aufrechtzuerhalten oder den Schmerz beim Injizieren weiter zu vermindern. Außerdem wurde berichtet, daß die Aktivitätsverminderung der wäßrigen Lösung des Peptids, die durch Schütteln bewirkt wird, dadurch vermieden werden kann, daß man ein Tensid zusetzt, dabei hat es jedoch ein Sicherheitsproblem gegeben. Unter diesen Umständen haben die Erfinder ihre Forschung fortgesetzt, um zu versuchen, das Problem der Aktivitätsverminderung ohne Zusatz eines Tensids zu lösen.
Im Ergebnis haben die Erfinder gefunden, daß eine Injektions zusammensetzung, die eine wäßrige Lösungszusammensetzung umfaßt, die Elcatonin als einen Wirkstoff enthält und die bezüglich Elcatonin eine hohe Stabilität gegen Schütteln aufweist, dadurch erhalten werden kann, daß man wenigstens eine Verbindung zusetzt, die ausgewählt ist aus Essigsäure, Milchsäure und L-Histidin und/oder einem wasserlöslichen Salz davon in einer Menge von 0,05 bis 20 mmol Molarkonzentration und durch Einstellen des pH auf 5,0 bis 6,5 und der Ionenstärke auf u = 0,01 bis 0,5, und die erhaltene Zusammensetzung ist nicht weniger gut als herkömmliche Zusammensetzungen bezüglich der Wärmestabilität und der Lichtstabilität als Injektionspräparat und bezüglich der Verminderung des Schmerzes bei der Injektion.
Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis der obigen Ergebnisse verwirklicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung, die Elcatonin als einen Wirkstoff und wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Essigsäure, Milchsäure und L-Histidin und/oder einem wasserlöslichen Salz davon, in einer molaren Konzentration von 0,05 bis 20 mmol enthält, und die einen pH von 5,0 bis 6,5 und eine Ionenstärke von u = 0,01 bis 0,5 aufweist.
Gemäß dem Hauptverfahren zur Herstellung der wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein stabilisiertes Elcatonin-Injektionspräparat dadurch erhalten werden, daß man eine wirksame Menge von Elcatonin in einem wäßrigen Medium auflöst, das wenigstens eine Verbindung, ausgewählt aus Essigsäure, Milchsäure und L-Histidin und/oder wasserlöslichen Salzen davon, in einer molaren Konzentration von 0,05 bis 20 mmol enthält und das einen pH von 5,0 bis 6,5 und eine Ionenstärke von u = 0,01 bis 0,5 aufweist. In näheren Einzelheiten wird ein wäßriges Medium dadurch hergestellt, daß man den pH mit einer Pufferlösung einstellt, die die Monocarbonsäure und/oder ihr wasserlösliches Salz enthält und außerdem deren Ionenstärke berechnet, nötigenfalls unter Zugabe von nicht-toxischen anorganischen Salzen in Form starker Elektrolyte, wie beispielsweise Natriumchlorid und Kaliumchlorid, um die Ionenstärke einzustellen, und außerdem wird eine wirksame Menge an Elcatonin, das ein Wirkstoff ist, in dem wäßrigen Medium aufgelöst. Das ist ein einfaches und bequemes Verfahren. Die wirksame Menge von Elcatonin kann gegebenenfalls während der Stufe der Herstellung des wäßrigen Mediums aufgelöst werden, und die Reihenfolge der Herstellung muß nicht näher angegeben werden. Außerdem können nötigenfalls weitere Formulierungsbestandteile zugesetzt werden wie ein Mittel zur Gewährleistung isotoner Eigenschaften, ein schmerzlinderndes Mittel, ein Stabilisiermittel, ein die Absorption beschleunigendes Mittel und ein Konservierungsmittel.
Die Pufferlösung, die die Monocarbonsäureverbindung und/oder deren wasserlösliches Salz enthält, ist eine Pufferlösung, die die Monocarbonsäureverbindung und/oder ihr wasserlösliches Salz enthält, das für die medizinische Behandlung zugesetzt werden kann, und die Pufferlösung sollte eine solche Pufferwirkung aufweisen, daß der pH der Endzusammensetzung im Bereich von 5,0 bis 6,5 gehalten wird. Die Monocarbonsäureverbindung oder deren Salz, die für die medizinische Behandlung zugesetzt werden können, stellt eine organische Verbindung mit einer Carboxylgruppe in ihrem Molekül dar oder ein Salz davon. Beispiele sind Essigsäure, Milchsäure und L-Histidin und Salze davon wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumlactat, Kaliumlactat und L-Histidinhydrochlorid. Besonders bevorzugt sind Essigsäure und deren Salze. Der pH der Endzusammensetzung wird durch Zugabe von einer oder mehreren der Monocarbonsäureverbindungen und/oder deren Salzen auf 5,0 bis 6,5 eingestellt, und erforderlichenfalls kann eine Feineinstellung des pH mit Natriumhydroxid, Salzsäure usw. erfolgen. Der pH-Puffer kann in einer Minimalmenge verwendet werden, die in der Lage ist, den pH der wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzung auf 5,0 bis 6,5 abzupuffern, und wenn diese Zusammensetzung für Injektionszwecke usw. verwendet wird, beträgt die Menge (in molarer Konzentration) des Puffers 0,05 bis 20 mmol, stärker bevorzugt 0,1 bis 5 mmol.
Die Ionenstärke, die nach der nachfolgenden Berechnungsformel errechnet wird, wird auf u = 0,01 bis 0,5 eingestellt, erforderlichenfalls unter Zugabe von Natriumchlorid, Kaliumchlorid usw. und wird vorzugsweise auf u = 0,04 bis 0,3 eingestellt. Wenn die Ionenstärke unter 0,01 liegt, kann die gewünschte Stabilität nicht ausreichend erhalten werden, und wenn sie über 0,5 beträgt, führt die Zusammensetzung zu einer Reizung des Gewebes, wenn die Zusammensetzung verabreicht wird.
u = 1/2 Σri.zi² (ri : molare Konzentration eines Ions und zi : der Wert seiner Ionenladung).
Wenn Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder dergleichen zugesetzt werden, liegt deren Menge vorzugsweise bei 0,2 bis 1,2 %. Die wirksame Menge an Elcatonin, das einen Wirkstoff darstellt, beträgt beispielsweise 1 bis 100 ug pro 1 ml der Lösung, vorzugsweise 1 bis 10 ug pro 1 ml Lösung im Falle von Injektionspräparaten und 1 bis 100 ug pro 1 ml Lösung im Falle einer Zubereitung, die durch die Nase verabreicht wird.
Die auf diese Weise erhaltene Zusammensetzung kann als wäßrige Zubereitung für Injektionen oder zur intranasalen Verabreichung auf herkömmliche Weise formuliert werden, indem man sie in einen Glas- oder Kunststoffbehälter für Arzneimittel wie eine Ampulle, ein Fläschchen oder dergleichen eingießt. Wenn jedoch Wasser oder die Säure auf die Innenoberfläche eines Behälters einwirkt, der beispielsweise aus einem Borsilikat- oder Natronkalkglas hergestellt ist, kann der pH einer wäßrigen Lösungszusammensetzung aufgrund äußerer Faktoren variieren, zu denen das Herauslösen der Alkalikomponente aus der Innenoberfläche gehört. In diesem Fall, um die Alkalikomponente in dem Oberflächenbereich des Glasbehälters selektiv aus zuwaschen und zu entfernen, ist es erwünscht, einen Behälter zu verwenden, der einer speziellen Vorbehandlung unterzogen wurde, beispielsweise einer Behandlung zur Entfernung von Alkali, die das Umsetzen der Glasoberfläche, die auf einer hohen Temperatur von etwa 250 bis 800ºC gehalten wird, mit einem wasserlöslichen Schwefeloxid wie Schwefeldioxid oder mit einem Ammoniumsulfat umfaßt, um die Alkalikomponente der Oberfläche in feine Sulfatkristalle zu überführen, und dann das Auswaschen der Oberfläche, oder einen Spezialbehälter zu verwenden, bei dem es zu keiner Veränderung des pH aufgrund externer Faktoren kommt.
Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung weist eine Stabilität des Elcatonins gegen Schütteln auf und ist außerdem nicht schlechter als herkömmliche Produkte bezüglich der Wärmestabilität und der Lichtstabilität als Injektionspräparat und im Hinblick auf die Verminderung des durch die Injektion verursachten Schmerzes.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, die die vorliegende Erfindung nicht einschränken.

Beispiel 1

0,544 g Natriumacetat (Trihydrat) und 1,8 g Natriumchlorid wurden in Wasser aufgelöst, um 200 ml einer Lösung herzustellen. Diese Lösung wurde als Lösung A bezeichnet. Getrennt wurden 0,24 g Essigsäure und 1,8 g Natriumchlorid in Wasser aufgelöst, um 200 ml einer Lösung herzustellen. Diese wurde als Lösung B bezeichnet. 200 ml von Lösung A wurden mit 25 ml der Lösung B vermischt, um den pH auf 5,5 und die Ionenstärke auf 0,17 einzustellen. In 200 ml der erhaltenen Lösung wurden 1,4 mg Elcatonin aufgelöst, um eine wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung zu erhalten. Danach wurde 1 ml dieser wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzung in eine 1 cm³ Glasampulle eingefüllt, um ein Injektionspräparat zu erhalten, das 7 ug Elcatonin enthält.

Beispiel 2

0,544 g Natriumacetat (Trihydrat) und 1,8 g Natriumchlorid wurden in Wasser aufgelöst, um 200 ml einer Lösung zu erhalten. 1 ml dieser Lösung wurde mit einer 0,9 %igen (Gewicht/Volumen) Natriumchloridlösung auf 200 ml verdünnt. Diese Lösung wurde auf pH 5,5 und eine Ionenstärke von 0,15 eingestellt, indem man ihr 0,7 ml 0,002 N Salzsäure zusetzte. In 200 ml der erhaltenen Lösung wurden 1,4 mg Elcatonin aufgelöst, um eine wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung zu erhalten. Da die pH-Pufferlösung der wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzung verdünnt war und mit einer pH-Veränderung gerechnet werden muß, wenn man sie in eine normale Glasampulle einfüllt, wurden 1 ml der wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzung in eine 1 cm³-Glasampulle gefüllt, die einer Behandlung zur Entfernung von Alkali unterzogen worden war (indem man mit der inneren Wandoberfläche der Ampulle, die auf etwa 600ºC gehalten wurde, eine 0,5 %ige wäßrige Ammoniumsulfatlösung in Kontakt brachte, anschließend die Ampulle einer Ultraschallreinigung unterzog, mit destilliertem Wasser für die Injektion wusch und bei 250ºC trocknete), wodurch ein Injektionspräparat erhalten wurde, das 7 ug Elcatonin enthielt. Die einzelnen Schritte wurden in beiden Beispielen 1 und 2 unter sterilen Bedingungen durchgeführt.

Beispiele 3 bis 5

Wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzungen, wie sie in Tabelle 1 gezeigt sind, wurden unter Anwendung verschiedener Monocarbonsäureverbindungen und/oder deren Salzen hergestellt und Injektionspräparate, die 7 ug Elcatonin enthielten, wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 hergestellt.

Kontrollbeispiele A - D

Wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzungen außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung wurden als Kontrollen herstellt, und Injektionspräparate, die 7 ug Elcatonin enthielten, wurden auf die gleiche Weise wie oben hergestellt. Die Zusammensetzungen und weitere Einzelheiten sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Beispiel, Kontrollbeispiel Zusammensetzung Konzentration der Zusammensetzung Ionenstärke Anmerkung Elcatonin Natriumacetat Essigsäure Natriumchlorid Salzsäure Natrium-DL-Lactat L-Histidinhydrochlorid NaOH Natriumsuccinat Natriumtartrat Zitronensäure geringe Menge Ampulle wurde einer Behandlung zur Alkalientfernung unterzogen Tabelle 1 (Fortsetzung) Elcatonin Natriumcitrat Salzsäure Natriumchlorid geringe Menge Ampulle wurde einer Behandlung zur Alkalientfernung unterzogen

Testbeispiel 1

Elcatonin-Injektionspräparate, die die gemäß den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen erfindungsgemäßen wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzungen enthielten, sowie Elcatonin- Injektionspräparate, die die wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzungen außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung enthielten, die gemäß den Kontrollbeispielen A bis D erhalten worden waren, wurden in eine aus Papier hergestellte Schachtel gegeben und in einer Schüttelmaschine bei konstanter Temperatur geschüttelt. Die Stabilität wurde durch Hochleistungs-Flüssig keitschromatographie bestimmt, um die Restmenge an Elcatonin zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Die Schüttelbedingungen waren wie folgt:

Schüttelweite : 10 cm
Schüttelgeschwindigkeit : 120/min
Temperatur : 25ºC

Bedingungen für die Messung durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie:

Säule : ODS Säule 4,6 x 150 mm
Nachweis : UV 220 nm
Mobile Phase : CH&sub3;CN-0,1 % TFA (34:66) Tabelle 2 Beispiel, Kontrollbeispiel Restmenge nach jeder Schüttelzeit (%) Tage
Aus den obigen Ergebnissen ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzungen sehr stabil gegen Schütteln waren.

Testbeispiel 2

Aus einer Zubereitung des 0,1 mM Natriumacetat-pH-Puffers von pH 5,5 gemäß Beispiel 2 wurden vier Arten von Lösungen hergestellt, so daß die Konzentration des Natriumchlorids 3 mM, 10 mM, 154 mM und 500 mM betrug. Darin wurde Elcatonin so aufgelöst, daß die Elcatoninkonzentration 7 ug/ml betrug. Jede der Zusammensetzungen wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 in eine Ampulle abgefüllt, um Elcatonin-Injektionspräparate herzustellen, die vier unterschiedliche Ionenstärken aufwiesen. Die erhaltenen Elcatonin-Injektionspräparate wurden bei 45ºC drei Monate gelagert, und die Restmenge wurde unter den gleichen Bedingungen wie im Testbeispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind nachfolgend gezeigt. NaCl-Konzentration Ionenstärke Restmenge (%)
Wie bei der obigen Tabelle ergab der Belastungstest gegen Wärmeeinwirkung, daß Elcatonin-Ijnjektionspräparate mit einer Ionenstärke von 0,01 bis 0,500 wärmestabil waren.

Beispiel 6

Eine wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die 10 ug/ml Elcatonin, 0,1 mM Natriumacetat und 100 mM Kaliumchlorid enthielt, wurde hergestellt, und dieser wurde in einer Menge von 1 % Methylparaben als Konservierungsmittel zugesetzt. 3 ml dieser Zusammensetzung wurden in eine kleine Flasche für die nasale Verabreichung gefüllt.
Diese wurde auf die gleiche Weise wie in Testbeispiel 1 auf ihre Stabilität gegen Schütteln getestet, um festzustellen, daß sie 7 Tage gegen Schütteln stabil war und auch unter dem Wärmebelastungstest wie in Beispiel 2 stabil war.
Wie oben erläutert ist, liefert die vorliegende Erfindung eine gute wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung, die stabil gegen Schütteln und auch stabil gegenüber Wärme und Licht ist.

Claims

1. Eine wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung, die eine wirksame Menge von Elcatonin als Wirkstoff sowie wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Essigsäure, Milchsäure und L-Histidin und/oder wasserlöslichen Salzen davon, in einer molaren Konzentration von 0,05 bis 20 mmol enthält, und die einen pH von 5,0 bis 6,5 und eine Ionenstärke von u = 0,01 bis 0,5 aufweist.

2. Eine wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Salz der Carboxylverbindung Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumlactat, Kaliumlactat oder L-Histidinhydrochlorid ist.

3. Eine wäßrige Elcatonin-Lösungszusammensetzung nach Anspruch 1, bei der der Gehalt des Elcatonins 1 bis 100 ug pro 1 ml Lösung beträgt.

4. Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Elcatonin-Lösungszusammensetzung, die das Auflösen einer wirksamen Menge von Elcatonin in einem wäßrigen Medium umfaßt, das wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Essigsäure, Milchsäure und L-Histidin und/oder einem Salz davon, in einer molaren Konzentration von 0,05 bis 20 mmol enthält und das einen pH von 5,0 bis 6,5 und eine Ionenstärke von u = 0,01 bis 0,5 aufweist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Salz der Essigsäure, Milchsäure und des L-Histidins Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumlactat, Kaliumlactat oder L-Histidinhydrochlo rid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem Elcatonin in dem genannten wäßrigen Medium in einer Menge von 1 bis 100 ug pro 1 ml Lösung aufgelöst wird.

7. Eine pharmazeutische Verabreichungsform, die als Injektionspräparat geeignet ist und die die wäßrige Elcatonin- Lösungszusammensetzung gemäß Anspruch 1 umfaßt.