KR950003493B1 - 알카토닌 수용액조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

알카토닌 수용액조성물

본 발명은 유효성분으로서 엘카토닌을 포함하는 수용액조성물에 관한 것이다.

알카토닌은 화학명 1-부티르산-7-(L-2-아미노부티르산)-26-L-아스파르트산-27-L-발린-29-L-알라닌-캘시토닌(연어)을 가지고, 고칼슘혈증, 골폐젯병, 또는 골조송증(osteoporosis)에서의 동통개선에 사용되는 의약이다.

이 의약이 수용액의 형태로 제조되는 경우에 심한 진탕(shaking)에 의해 엘카토닌의 활성이 저하되기도하며, 진탕에 대한 안정성까지 고려한 제제로서 반드시 만족할 만한 것은 못된다.

펩티드수용액의 활성이 진탕에 의하여 저하되는 기구가 분명히 밝혀지지 않은 현상황에서, 발명자들은 주사체로서의 열안정성과 광안정성의 현상유지 또는 그 이상의 개선과 게다가 주사시의 동통의 감소의 현상유지 또는 그 이상의 개선을 위한 시도로서 활발한 연구가 행하여져 왔다.

또, 진탕에 의해 야기되는 펩티드수용액의 활성저하가 계면활성제의 첨가에 의해 방지될 수 있다고 보고 되어 왔지만, 그 안정성에는 문제가 있었다.

이런 상황에서, 발명자들은 계면활성제의 첨가없이 활성저하의 문제점을 해결하기 위한 연구를 행해왔다.

그 결과, 엘카토닌을 유효성분으로 하는 수용액조성물로서, 몰농도가 0.05 내지 20mmol인 모노카르복시 화합물 및 그의 물-가용성염을 첨가하고 pH를 5.0 내지 6.5, 이온강도를 μ＝0.01 내지 0.5로 조정하여 얻어지는 진탕에 대한 엘키토닌의 양호한 안정성을 갖는 주사액 조성물을 얻을 수 있으며, 그 결과 조성물은 주사액으로서의 열안정성과 광안전성 주사 시의 동통감소의 면에서 종래의 조성물보다 더 우수하다는 것을 발견했다.

본 발명은 상기한 지견에 기초하여 이루어진 것이다.

즉, 본 발명은 엘카토닌을 유효성분으로 하는 수용액조성물로서, 몰농도가 0.05 내지 20mmol인 모노카르복시화합물 또는 그의 물-가용성염을 포함하고 5.0 내지 6.5의 pH 및 μ＝0.01 내지 0.5의 이온강도를 가진 엘카토닌 수용액조성물에 관한 것이다.

본 발명은 엘카토닌 수용액조성물의 주요 제조공정에 따라서, 몰농도가 0.05 내지 20mmol인 모노카르복시화합물 또는 물-가용성염을 함유하고 5.0 내지 6.5의 pH와 μ＝0.01 내지 0.5의 이온강도를 가진 수성매체에 유효량의 엘카토닌을 용해시켜 안정화된 엘카토닌 주사액 조성물을 얻을 수 있다.

좀 더 상세하게는, 모노카르복시산 또는 그의 물-가용성염을 함유하는 완충액으로 pH를 조정하고 이온강도를 산출하고 필요에 따라서 염화나트륨, 염화칼륨등의 비독성의 강전해질 무기염류를 첨가하여 이온강도를 조정한 수성매체를 제조하며, 더우기 유효성분인 엘카토닌의 유효량이 수성매체에 용해되어 있다. 이것은 간편하고 용이한 과정이다.

임의로 수성매체의 제조단계에서 엘카토닌의 유효량을 용해하여도 좋고, 제조순서를 반드시 정하지 않아도 된다. 또, 필요에 따라서 등장화제(isotonicity imparting agent). 무통화제, 안정제, 흡수촉진제, 방부제등의 다른 제조성분을 가할 수가 있다.

모노카르복시화합물 또는 그의 물-가용성염을 함유하는 완충액은 의료상 첨가가능한 모노카르복시화합물 또는 그의 물-가용성염을 함유하는 완충액이며 이 완충액은 최종 조성물의 pH를 5.0 내지 6.5의 범위로 유지하는 완충작용을 할 수 있어야 한다.

의료상 첨가 가능한 모노카르복시화합물 또는 그의 염은 분자내의 카르복시기 1개를 갖는 유기화합물 또는 그의 염이다. 바람직한 예로서는 초산, 유산, L-히스티딘 및 그의 염인 초산나트륨, 초산칼륨, 유산나트륨, 유산칼륨, L-히스티딘염산염등이 있다. 특히 바람직한 예로서는 초산 또는 그의 염이 있다.

최종 조성물의 pH는 모노카르복시화합물 또는 그의 염을 1종 또는 그 이상 첨가하여 5.0 내지 6.5로 조정하여, 필요에 따라서, 수산화나트륨, 염산등으로 pH의 미세조정을 할 수도 있다.

pH 완충액은 엘카토닌 수용액조성물의 pH를 5.0 내지 6.5로 완충시키는데 필요한 최저량으로 사용되어도 좋고, 이 조성물이 주사제등으로 사용되는 경우, 그 완충제의 양(몰 농도로서)은 0.05 내지 20mmol이고, 좀 더 바람직하게는 0.1 내지 5mmol이다.

다음 계산식에 의해 산출되는 이온강도는 μ＝0.01 내지 0.5가 되도록 하고, 필요에 따라서 염화나트륨, 염화칼륨등을 첨가하여 조정하고 다시 μ＝0.04 내지 0.3으로 조정하는 것이 바람직하다. 이온강도가 0.01이하일 경우, 원하는 안정성을 충분히 얻을 수가 없으며 0.5 이상일 경우, 조성물이 투여되는 조직에서 조성물이 자극을 일으킨다.

μ＝1/2∑r₁·z₁ ²

(r₁: 이온의 몰농도, z₁: 그의 이온 값)

염화나트륨, 염화칼륨 등을 첨가할 경우 그 사용량은 0.2 내지 1.2%가 바람직하다.

유효성분인 엘카토닌의 유효함유량은, 예를들어 용액 1ml당 1 내지 100㎍이고, 바람직하게는 주사제의 경우는 용액 1ml당 1 내지 10㎍이고 경비투여제의 경우는 용액 1ml당 1 내지 100㎍이면 좋다.

이와같이 얻어진 조성물은 앰푸울, 바이알등의 의약용 글라스용기나 플라스틱용기에 주입하여 통상법에 의하여 수용액주사제 또는 수용액의 경비투여제로서 사용될 수 있다.

그러나, 예를들면 봉규산유리 또는 소오다석회유리로 형성된 용기내에 물 또는 산이 작용하는 경우, 그의 표면으로부터의 알칼리성분의 용출등의 외적요인에 의해 수용액조성물의 pH에 변동이 생길 수 있다.

이런 경우에, 유리용기표면의 알칼리 성분을 선택적으로 세정, 제거하기 위해서는, 250 내지 800℃ 정도의 고온상태의 유리표면에 이산화황이나 황산암모늄의 수용성 산화유황을 접촉시켜 표면의 알칼리성분을 미세한 황산염 결정으로 변화시키고, 그후에 표면을 세정하는 것으로 이루어지는 탈알칼리처리등의 특수가공을 한 용기 또는 외적요인으로 인해 pH의 변동을 일으키지 않는 특수용기를 사용하는 것이 요망된다.

이렇게하여 얻어진 엘카토닌 수용액조성물은 엘카토닌의 진탕에 대한 안정성을 갖게되며, 그외에 주사제로서의 열안정성, 광안정성과 접종시의 동통감소면에서 종래품보다 우수하게 된다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 설명될 것이며 본 발명이 이 실시예에 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

초산나트륨(3수화물) 0.544g과 염화나트륨 1.8g을 물에 용해하여 200ml의 용액을 얻는다. 이 용액을 용액 A로 한다.

별도로, 초산 0.24g과 염화나트륨 1.8g을 물에 용해하여 200ml의 용액을 얻는다. 이것은 용액 B로 한다.

용액 A 200ml와 용액 B 25ml를 혼합하여 pH를 5.5로, 이온강도를 0.17로 조정한다. 결과용액 200ml에 엘카토닌 1.4mg을 용해시켜 엘카토닌 수용액조성물을 얻는다. 그 후에 이 엘카토닌 수용액조성물 1ml를 1cc 유리앰푸울에 충진시켜 엘카토닌 7㎍을 함유하는 주사제를 얻는다.

[실시예 2]

초산나트륨(3수화물) 0.544g과 염화나트륨 1.8g을 물에 용해시켜 200ml의 용액을 얻는다. 이 용액 1ml를 0.9%(W/V) 염화나트륨용액에 200ml가 되도록 희석한다. 이 용액에 0.002N 염산 0.7ml를 첨가하여 pH를 5.5로, 이온강도를 0.15로 조정한다. 이 결과용액 200ml에 엘카토닌 1.4mg을 용해시켜 엘카토닌 수용액조성물을 얻는다.

엘카토닌 수용액조성물의 pH 완충액은 희박하기 때문에 통상의 유리앰푸울에서 충진되었을 경우에는 pH변동을 일으키기 쉽기 때문에, 엘카토닌 수용액조성물 1ml를 탈알칼리처리한 1cc 유리앰푸울(약 600℃ 상태의 앰푸울내벽면에 0.5% 황산암모늄수용액을 접촉시키고, 그 후) 앰푸울을 초음파세정, 주사용 증류수로 세정, 250℃로 건조시킨다)에 충진시켜서 엘카토닌 7㎍을 함유한 주사제를 얻는다.

실시예 1과 2는 무균상태에서 행하여 졌다.

[실시예 3 내지 5]

실시예 1, 2와 마찬가지로. 각종 모노카르복시화합물 및 그들의 염을 사용하여 제 1 표에 표시하는 엘카토닌 수용액조성물과 엘카토닌 7㎍을 함유하는 주사제를 제조하였다.

[대조예 A 내지 D]

본 발명이외의 엘카토닌 수용액조성물을 대조로서 제조하고, 상기한 방법과 마찬가지로 엘카토닌 7㎍을 함유하는 주사제를 제조하였다.

그의 조성물을 제 1 표에 나타내었다.

[제 1 표]

[시험예 1]

실시예 1 내지 5에서 얻어진 본 발명의 엘카토닌 수용액조성물을 함유하는 엘카토닌 주사제와 대조예 A 내지 D에서 얻어진 본 발명이외의 엘카토닌 수용액조성물을 함유하는 엘카토닌 주사제를 종이박스에 넣고 항온진탕기에 진탕시켰다.

고속액체크로마토그래피로 안정성을 측정하여 엘카토닌 잔존율을 얻었다.

결과는 제 2 표에 나타내었다.

진탕조건은 다음과 같다.

진폭 : 10cm

진탕횟수 : 120회/분

온도 : 25℃

고속액체크로마토그래피의 측정조건

컬럼 : ODS 컬럼 4.6×150mm

검출 : UV 220mm

이동상 : CH₃CN－0.1% TFA(34 : 66)

[제 2 표]

이상의 결과로부터, 본 발명의 엘카토닌 수용액조성물은 진탕에 대해 매우 안정하다는 것을 알 수 있다.

[시험예 2]

실시예 2에서 pH 5.5의 0.1mM 초산나트륨 pH 완충제의 제조에 있어서, 염화나트륨농도를 3mM, 10mM, 154mM, 및 500mM이 되도록 하여 4종류의 용액를 제조하였다. 이것에 엘카토닌을 용해하여 엘카토닌 농도가 7㎍/ml가 되도록 하였다.

각 조성물들을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 앰푸울에 충진시켜 4종류의 이온강도를 가진 엘카토닌 주사제를 제조하였다. 얻어진 엘카토닌 주사제를 45℃로 3개월동안 보존하여 시험예 1과 같은 조건에서 잔존율을 얻었다.

그 결과는 아래에 나타내었다.

상기 표에 나타난 바와같이, 0.01 내지 0.500의 이온강도를 가진 엘카토닌 주사제는 열에 대해 가혹한 시험의 결과 열에 안정하다는 것을 보여준다.

[실시예 6]

엘카토닌 10㎍/ml, 초산나트륨 0.1mM, 및 염화칼륨 100mM을 함유한 본 발명의 엘카토닌 수용액조성물을 제조하고 거기에 방부제로서 메틸파라벤을 1% 함량으로 첨가하였다. 이 조성물 3ml를 경비투여용으로 작은 병에 충진시킨다.

이것은 시험예 1과 마찬가지로 진탕에 대한 안정성을 측정한 결과 7일동안 진탕에 대하여 안정하고 시험예 2와 마찬가지로 열에 대한 가혹한 시험에 대해서도 안정하다는 것을 알아냈다.

이상 설명한 바와같이, 본 발명은 진탕에 대하여 안정하고 열과 빛에 대해서도 안정하고 양호한 엘카토닌 수용액조성물을 제공한다.

Claims (8)

1. 유효성분으로서 엘카토닌 유효량과 몰농도가 0.05 내지 20mmol인 모노카르복시화합물 또는 수용성염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하고 pH가 5.0 내지 6.5이고 이온강도 μ＝0.01 내지 0.5인 것을 특징으로 하는 엘카토닌 수용액조성물.
2. 제1항에 있어서, 모노카르복시화합물이 초산인 것을 특징으로 하는 엘카토닌 수용액조성물.
3. 제1항에 있어서, 모노카르복시화합물이 유산인 것을 특징으로 하는 엘카토닌 수용액조성물.
4. 제1항에 있어서, 모노카르복시화합물이 L-히스티딘인 것을 특징으로 하는 엘카토닌 수용액조성물.
5. 제1항에 있어서, 카르복시화합물 염이 초산나트륨, 초산칼륨, 유산나트륨, 유산칼륨, 또는 L-히스티딘 염산염인 것을 특징으로 하는 엘카토닌 수용액조성물.
6. 제1항에 있어서, 앨카토닌함량이 용액 1ml당 1 내지 100㎍인 것을 특징으로 하는 엘카토닌 수용액조성물.
7. 몰농도가 0.05 내지 200mmol인 모노카르복시화합물과 그것의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하고, 5.0 내지 6.5의 pH와 μ＝0.01－0.5의 이온강도를 가진 수성매체에 유효량의 엘카토닌을 용해하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 엘카토닌 수용액조성물의 제조공정.
8. 제1항에 있어서, 엘카토닌 수용액조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 주사제.