JPH078807B2 - エルカトニン組成物 - Google Patents
エルカトニン組成物Info
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- JPH078807B2 JPH078807B2 JP2240277A JP24027790A JPH078807B2 JP H078807 B2 JPH078807 B2 JP H078807B2 JP 2240277 A JP2240277 A JP 2240277A JP 24027790 A JP24027790 A JP 24027790A JP H078807 B2 JPH078807 B2 JP H078807B2
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- Japan
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- aqueous solution
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、エルカトニンを有効成分とする注射用水溶液
組成物の安定化法に関する。
組成物の安定化法に関する。
エルカトニンは化学名１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−ア
ミノブチル酸）−26−Ｌ−アスパラギン酸−27−Ｌ−バ
リン−29−Ｌ−アラニンカルシトニン（サケ）〔1-buty
ric acid-7-(L-2-aminobutyric acid)-26-L-aspartic a
cid-27-L-valine-29-L-alaninecalcitonin(salmon)〕
で、高カルシウム血症，骨ページェット病あるいは骨粗
鬆症における疼痛改善に用いられる医薬である。この医
薬は、水溶液製剤とした場合、激しい振盪によりエルカ
トニンの活性が低下することがあり、振盪に対する安定
性まで考慮した製剤としては、必ずしも満足の行くもの
ではなかった。
ミノブチル酸）−26−Ｌ−アスパラギン酸−27−Ｌ−バ
リン−29−Ｌ−アラニンカルシトニン（サケ）〔1-buty
ric acid-7-(L-2-aminobutyric acid)-26-L-aspartic a
cid-27-L-valine-29-L-alaninecalcitonin(salmon)〕
で、高カルシウム血症，骨ページェット病あるいは骨粗
鬆症における疼痛改善に用いられる医薬である。この医
薬は、水溶液製剤とした場合、激しい振盪によりエルカ
トニンの活性が低下することがあり、振盪に対する安定
性まで考慮した製剤としては、必ずしも満足の行くもの
ではなかった。
従来より、ペプタイド類水溶液の振盪による活性低下に
ついての機構が十分解明されていない現状にあって、本
発明者らは、上記問題点に鑑み、且つ従来克服されてい
る注射剤としての熱安定性，光安定性，人体への接種時
の疼痛の低減の現状維持又はそれ以上の改善を目指し、
また、従来ペプタイド類水溶液の振盪による活性低下に
ついて界面活性剤を添加することによる解決が報告され
ていたが、安全性の面から問題となる場合があり、界面
活性剤無添加でも上記問題点を対処すべく鋭意研究をお
こなった。
ついての機構が十分解明されていない現状にあって、本
発明者らは、上記問題点に鑑み、且つ従来克服されてい
る注射剤としての熱安定性，光安定性，人体への接種時
の疼痛の低減の現状維持又はそれ以上の改善を目指し、
また、従来ペプタイド類水溶液の振盪による活性低下に
ついて界面活性剤を添加することによる解決が報告され
ていたが、安全性の面から問題となる場合があり、界面
活性剤無添加でも上記問題点を対処すべく鋭意研究をお
こなった。
そこで、本発明者らは、エルカトニンを有効成分とする
注射用水溶液組成物において、モル濃度が0.05〜20ミリ
モルの乳酸、Ｌ−ヒスチジン又はその水可溶性塩からな
る群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含み、か
つpHを5.0〜6.5、イオン強度をμ＝0.01〜0.5に調整せ
しめることによってエルカトニンの振盪に対する安定性
良好な注射液組成物を得、しかも、従来克服されている
注射剤としての熱安定性、光安定性、人体への接種時の
疼痛の軽減についても、従来品と勝るとも劣らない組成
物を調製できることを見出した。
注射用水溶液組成物において、モル濃度が0.05〜20ミリ
モルの乳酸、Ｌ−ヒスチジン又はその水可溶性塩からな
る群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含み、か
つpHを5.0〜6.5、イオン強度をμ＝0.01〜0.5に調整せ
しめることによってエルカトニンの振盪に対する安定性
良好な注射液組成物を得、しかも、従来克服されている
注射剤としての熱安定性、光安定性、人体への接種時の
疼痛の軽減についても、従来品と勝るとも劣らない組成
物を調製できることを見出した。
本発明は係る知見に基づいてなされたもので、即ち本発
明は、エルカトニンを有効成分とし、モル濃度が0.05〜
20ミリモルの乳酸、Ｌ−ヒスチジン又はその水可溶性塩
からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含
み、pHを5.0〜6.5且つイオン強度をμ＝0.01〜0.5に調
整することを特徴とするエルカトニン注射用水溶液組成
物の振盪に対する安定化法に関する。
明は、エルカトニンを有効成分とし、モル濃度が0.05〜
20ミリモルの乳酸、Ｌ−ヒスチジン又はその水可溶性塩
からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含
み、pHを5.0〜6.5且つイオン強度をμ＝0.01〜0.5に調
整することを特徴とするエルカトニン注射用水溶液組成
物の振盪に対する安定化法に関する。
本発明のエルカトニン注射用水溶液組成物の主な製法
は、例えばエルカトニンを有効成分とする注射用水溶液
組成物において、モル濃度が0.05〜20ミリモルの乳酸、
Ｌ−ヒスチジン又はその水可溶性塩からなる群より選ば
れた１種又は２種以上の化合物を含み、pHが5.0〜6.5且
つイオン強度がμ＝0.01〜0.5である水性媒体に有効量
のエルカトニンを溶解してエルカトニン注射液組成物を
調製することにより安定化されたものが得られるもの
で、さらに詳しくは、乳酸又はＬ−ヒスチジン及び／又
はその水可溶性塩を含む緩衝液にて、pHを調整し、且つ
このイオン強度を算出し、必要に応じて塩化ナトリウ
ム，塩化カリウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加
し、イオン強度を調整した水性媒体を得、さらに有効成
分であるエルカトニンの有効量を溶解することが簡便で
あり、適宜目的とする水性媒体の調製の段階にてエルカ
トニンの有効量を溶解してもよく、必ずしもその調製順
序を特定するものではなく、また必要に応じて注射用と
しての他の製剤成分である等張化剤、無痛化剤、安定化
剤、吸収促進剤、防腐剤等を加えることができる。
は、例えばエルカトニンを有効成分とする注射用水溶液
組成物において、モル濃度が0.05〜20ミリモルの乳酸、
Ｌ−ヒスチジン又はその水可溶性塩からなる群より選ば
れた１種又は２種以上の化合物を含み、pHが5.0〜6.5且
つイオン強度がμ＝0.01〜0.5である水性媒体に有効量
のエルカトニンを溶解してエルカトニン注射液組成物を
調製することにより安定化されたものが得られるもの
で、さらに詳しくは、乳酸又はＬ−ヒスチジン及び／又
はその水可溶性塩を含む緩衝液にて、pHを調整し、且つ
このイオン強度を算出し、必要に応じて塩化ナトリウ
ム，塩化カリウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加
し、イオン強度を調整した水性媒体を得、さらに有効成
分であるエルカトニンの有効量を溶解することが簡便で
あり、適宜目的とする水性媒体の調製の段階にてエルカ
トニンの有効量を溶解してもよく、必ずしもその調製順
序を特定するものではなく、また必要に応じて注射用と
しての他の製剤成分である等張化剤、無痛化剤、安定化
剤、吸収促進剤、防腐剤等を加えることができる。
乳酸又はＬ−ヒスチジン及び／又はその水可溶性塩を含
む緩衝液は、医療上添加が可能なものを含む緩衝液で最
終組成物のpHを5.0〜6.5の範囲に保つことが可能な緩衝
作用を有すればよい。また、医療上添加が可能な、例え
ば乳酸,L−ヒスチジン又はその塩である乳酸ナトリウ
ム，乳酸カリウム,L−ヒスチジン塩酸塩等を好ましい態
様として挙げられる。これらの乳酸又はＬ−ヒスチジン
及び／又はその水可溶性塩において、これらの１種また
は２種以上、または酢酸及び／又はその水可溶性塩であ
るナトリウム塩、カリウム塩と適宜混合して用いてもよ
く、これをpH5.0〜6.5に調整するもので、適宜必要に応
じて水酸化ナトリウム，塩酸等でpHの微調整を行っても
よい。pH緩衝剤の使用量は、エルカトニン注射用水溶液
組成物のpHを5.0〜6.5に緩衝しえる最低量でよく、本組
成物が注射剤に使用される場合、その使用量（モル濃度
として）は0.05〜20ミリモルであり、更に好ましくは、
0.1〜５ミリモルである。
む緩衝液は、医療上添加が可能なものを含む緩衝液で最
終組成物のpHを5.0〜6.5の範囲に保つことが可能な緩衝
作用を有すればよい。また、医療上添加が可能な、例え
ば乳酸,L−ヒスチジン又はその塩である乳酸ナトリウ
ム，乳酸カリウム,L−ヒスチジン塩酸塩等を好ましい態
様として挙げられる。これらの乳酸又はＬ−ヒスチジン
及び／又はその水可溶性塩において、これらの１種また
は２種以上、または酢酸及び／又はその水可溶性塩であ
るナトリウム塩、カリウム塩と適宜混合して用いてもよ
く、これをpH5.0〜6.5に調整するもので、適宜必要に応
じて水酸化ナトリウム，塩酸等でpHの微調整を行っても
よい。pH緩衝剤の使用量は、エルカトニン注射用水溶液
組成物のpHを5.0〜6.5に緩衝しえる最低量でよく、本組
成物が注射剤に使用される場合、その使用量（モル濃度
として）は0.05〜20ミリモルであり、更に好ましくは、
0.1〜５ミリモルである。
イオン強度は、下記の計算式に従い、算出し、イオン強
度が、μ＝0.01〜0.5になるように、必要に応じて、塩
化ナトリウム，塩化カリウム等を添加して調整すること
が挙げられ、更にμ＝0.04〜0.3に調整することが好ま
しい態様として挙げられる。
度が、μ＝0.01〜0.5になるように、必要に応じて、塩
化ナトリウム，塩化カリウム等を添加して調整すること
が挙げられ、更にμ＝0.04〜0.3に調整することが好ま
しい態様として挙げられる。
μ＝1/2Σri・zi 2(ri：イオンのモル濃度zi：そのイオン
価） 塩化ナトリウム，塩化カリウム等を添加する場合の使用
量は、例えば、0.2〜1.2％用いることが好ましい態様と
して挙げられる。有効成分であるエルカトニンの有効含
有量は、例えば溶液1ml当り通常１〜100μｇであり、好
ましくは注射剤の場合は溶液1ml当り通常10μｇであれ
ばよい。
価） 塩化ナトリウム，塩化カリウム等を添加する場合の使用
量は、例えば、0.2〜1.2％用いることが好ましい態様と
して挙げられる。有効成分であるエルカトニンの有効含
有量は、例えば溶液1ml当り通常１〜100μｇであり、好
ましくは注射剤の場合は溶液1ml当り通常10μｇであれ
ばよい。
このようにして得られた組成物は、例えばアンプル、バ
イアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチック容
器に注入して常法により水溶液注射剤とすることができ
る。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソーダ石
灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用すると、
その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因によ
り、水溶液組成物のpHの変動を生ずる場合がある。この
ような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を選択
的に洗浄、除去する方法として、例えば250〜800℃程度
の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸アンモニウ
ム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表面のアルカ
リ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗浄する脱ア
ルカリ処理等の特殊加工した容器或いは外的にpH変動を
引き起こさない特殊容器を用いることが望ましい。
イアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチック容
器に注入して常法により水溶液注射剤とすることができ
る。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソーダ石
灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用すると、
その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因によ
り、水溶液組成物のpHの変動を生ずる場合がある。この
ような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を選択
的に洗浄、除去する方法として、例えば250〜800℃程度
の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸アンモニウ
ム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表面のアルカ
リ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗浄する脱ア
ルカリ処理等の特殊加工した容器或いは外的にpH変動を
引き起こさない特殊容器を用いることが望ましい。
斯くして得られたエルカトニン注射用水溶液組成物は、
エルカトニンの振盪に対する安定性を得、しかも、従来
克服されている注射剤としての熱安定性，光安定性，人
体への接種時の疼痛の低減についても、従来品と勝ると
も劣らない組成物であった。
エルカトニンの振盪に対する安定性を得、しかも、従来
克服されている注射剤としての熱安定性，光安定性，人
体への接種時の疼痛の低減についても、従来品と勝ると
も劣らない組成物であった。
以下、実施例により、本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例に限られるものではない。
れら実施例に限られるものではない。
参考例１ 酢酸ナトリウム（３水和物）0.544g,塩化ナトリウム1.8
gを水に溶解して200mlの溶液を得、これをＡ液とする。
別に酢酸0.24g,塩化ナトリウム1.8gを水に溶解して200m
lの溶液を得、これをＢ液とする。Ａ液200mlにＢ液25ml
を加えて混合し、pH5.5、イオン強度0.17に調整した。
このようにして得られた溶液200mlにエルカトニン1.4mg
を溶解して、エルカトニン水溶液組成物を得た。次にこ
のエルカトニン水溶液組成物を1ccガラスアンプルに1ml
ずつ充填してエルカトニン７μｇを含有する注射剤を製
造した。
gを水に溶解して200mlの溶液を得、これをＡ液とする。
別に酢酸0.24g,塩化ナトリウム1.8gを水に溶解して200m
lの溶液を得、これをＢ液とする。Ａ液200mlにＢ液25ml
を加えて混合し、pH5.5、イオン強度0.17に調整した。
このようにして得られた溶液200mlにエルカトニン1.4mg
を溶解して、エルカトニン水溶液組成物を得た。次にこ
のエルカトニン水溶液組成物を1ccガラスアンプルに1ml
ずつ充填してエルカトニン７μｇを含有する注射剤を製
造した。
参考例２ 酢酸ナトリウム（３水和物）0.544g,塩化ナトリウム1.8
gを水に溶解して200mlの溶液を得、これを1ml取り、0.9
％（w/v）の塩化ナトリウム溶液にて200mlに希釈する。
これに0.002Nの塩酸を0.7ml加えて混合し、pH5.5、イオ
ン強度0.15に調整した。このようにして得られた溶液20
0mlにエルカトニン1.4mgを溶解して、エルカトニン水溶
液組成物を得た。当該エルカトニン水溶液組成物のpH緩
衝液は、希薄なため通常のガラスアンプルではpH変動を
生じやすいことから、脱アルカリ処理を施したアンプル
（約600℃の高温状態のアンプル内壁面に0.5％硫酸アン
モニウム水溶液を接触せしめ、次いで超音波洗浄後注射
用蒸留水で洗浄し、250℃で乾燥した）を使用し、エル
カトニン水溶液組成物を1cc脱アルカリ処理ガラスアン
プルに1mlずつ充填してエルカトニン７μｇを含有する
注射剤を製造した。尚、実施例1,2とも操作は無菌的に
行った。
gを水に溶解して200mlの溶液を得、これを1ml取り、0.9
％（w/v）の塩化ナトリウム溶液にて200mlに希釈する。
これに0.002Nの塩酸を0.7ml加えて混合し、pH5.5、イオ
ン強度0.15に調整した。このようにして得られた溶液20
0mlにエルカトニン1.4mgを溶解して、エルカトニン水溶
液組成物を得た。当該エルカトニン水溶液組成物のpH緩
衝液は、希薄なため通常のガラスアンプルではpH変動を
生じやすいことから、脱アルカリ処理を施したアンプル
（約600℃の高温状態のアンプル内壁面に0.5％硫酸アン
モニウム水溶液を接触せしめ、次いで超音波洗浄後注射
用蒸留水で洗浄し、250℃で乾燥した）を使用し、エル
カトニン水溶液組成物を1cc脱アルカリ処理ガラスアン
プルに1mlずつ充填してエルカトニン７μｇを含有する
注射剤を製造した。尚、実施例1,2とも操作は無菌的に
行った。
実施例１〜３ 参考例1,参考例２と同様にして、各種モノカルボキシ化
合物及び／又はその塩を用いて第１表に示すエルカトニ
ン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７μｇを
含有する注射剤を製造した。
合物及び／又はその塩を用いて第１表に示すエルカトニ
ン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７μｇを
含有する注射剤を製造した。
対照例Ａ〜Ｄ 本発明以外のエルカトニン水溶液組成物を対照として調
製し、、同様にしてエルカトニン７μｇを含有する注射
剤を製造した。その組成等を第１表に併せて示す。
製し、、同様にしてエルカトニン７μｇを含有する注射
剤を製造した。その組成等を第１表に併せて示す。
試験例１ 参考例１、２および実施例１〜３にて得られた本発明の
エルカトニン水溶液組成物の入ったエルカトニン注射剤
と対照例Ａ〜Ｄにて得られた本発明以外のエルカトニン
水溶液組成物の入ったエルカトニン注射剤を紙箱に入
れ、恒温振盪機中にて、振盪し、その安定性を高速液体
クロマトグラフィーにて測定し、残存率を求めた。その
結果を第２表に示す。
エルカトニン水溶液組成物の入ったエルカトニン注射剤
と対照例Ａ〜Ｄにて得られた本発明以外のエルカトニン
水溶液組成物の入ったエルカトニン注射剤を紙箱に入
れ、恒温振盪機中にて、振盪し、その安定性を高速液体
クロマトグラフィーにて測定し、残存率を求めた。その
結果を第２表に示す。
振盪条件 振幅： 10cm 振盪回数： 120回／分 温度： 25℃ 高速液体クロマトグラフィー測定条件 カラム： ODSカラム 4.6×150mm 検出： UV 220nm 移動相： CH3CN-0.1%TFA(34:66) 以上の結果から、本発明のエルカトニン水溶液組成物は
振盪に対して極めて安定であった。
振盪に対して極めて安定であった。
試験例２ 参考例２で得たpH5.5,0.1mM酢酸ナトリウムpH緩衝剤の
調製において、塩化ナトリウムの濃度を3mM,10mM,154m
M,500mMとなるよう４種の溶液を調製した。これに、エ
ルカトニンを７μg/mlになるように溶解し、参考例１と
同様にアンプル充填し、４種のイオン強度をもつエルカ
トニン注射剤を製造した。得られたエルカトニン注射剤
を、45℃,3ケ月間保存し、試験例１で行った測定条件
で、残存率を求めた。その結果を以下に示す。
調製において、塩化ナトリウムの濃度を3mM,10mM,154m
M,500mMとなるよう４種の溶液を調製した。これに、エ
ルカトニンを７μg/mlになるように溶解し、参考例１と
同様にアンプル充填し、４種のイオン強度をもつエルカ
トニン注射剤を製造した。得られたエルカトニン注射剤
を、45℃,3ケ月間保存し、試験例１で行った測定条件
で、残存率を求めた。その結果を以下に示す。
上表に示す通り、イオン強度が、0.01〜0.500のエルカ
トニン注射剤は、熱に対する苛酷試験の結果、安定であ
った。
トニン注射剤は、熱に対する苛酷試験の結果、安定であ
った。
同様に、酢酸ナトリウムの代わりにpH5.5,0.1mM乳酸ナ
トリウム（実施例２に基づく組成である）、pH5.5,20.0
mML−ヒスチジン・塩酸塩（実施例３に基づく組成であ
る）にて、塩化ナトリウムの濃度を3mM,10mM,154mM,500
mMとなるよう４種の溶液を調製し、以下同様に調製し
て、エルカトニン注射剤の45℃,3ケ月間の保存安定性
は、酢酸ナトリウムの場合と同様に、イオン強度が0.01
〜0.5において認められた。
トリウム（実施例２に基づく組成である）、pH5.5,20.0
mML−ヒスチジン・塩酸塩（実施例３に基づく組成であ
る）にて、塩化ナトリウムの濃度を3mM,10mM,154mM,500
mMとなるよう４種の溶液を調製し、以下同様に調製し
て、エルカトニン注射剤の45℃,3ケ月間の保存安定性
は、酢酸ナトリウムの場合と同様に、イオン強度が0.01
〜0.5において認められた。
以上説明したように、本発明によれば、振盪に対して安
定であり、かつ熱，光に対しても安定で良好なエルカト
ニン注射用水溶液組成物を提供することができる。
定であり、かつ熱，光に対しても安定で良好なエルカト
ニン注射用水溶液組成物を提供することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】エルカトニンを有効成分とし、モル濃度が
0.05〜20ミリモルの乳酸、Ｌ−ヒスチジン又はその水可
溶性塩からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合
物を含み、pHを5.0〜6.5且つイオン強度をμ＝0.01〜0.
5に調整することを特徴とするエルカトニン注射用水溶
液組成物の振盪に対する安定化法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2240277A JPH078807B2 (ja) | 1990-09-11 | 1990-09-11 | エルカトニン組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2240277A JPH078807B2 (ja) | 1990-09-11 | 1990-09-11 | エルカトニン組成物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63324999A Division JPH02174726A (ja) | 1988-12-23 | 1988-12-23 | エルカトニン水溶液組成物の安定化法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6163461A Division JP2635009B2 (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 安定なエルカトニン製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03115218A JPH03115218A (ja) | 1991-05-16 |
| JPH078807B2 true JPH078807B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=17057100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2240277A Expired - Lifetime JPH078807B2 (ja) | 1990-09-11 | 1990-09-11 | エルカトニン組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078807B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61118325A (ja) * | 1984-11-12 | 1986-06-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩基性および／または中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| JP2739482B2 (ja) * | 1988-08-11 | 1998-04-15 | バイオ・チバ株式会社 | 安定なカルシトニン注射液の製造方法 |
-
1990
- 1990-09-11 JP JP2240277A patent/JPH078807B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03115218A (ja) | 1991-05-16 |
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