JP3262592B2 - 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 - Google Patents
〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシ
トニン類を有効成分として含有する水溶液注射剤の安定
化法、および安定化された水溶液注射剤に関する。
トニン類を有効成分として含有する水溶液注射剤の安定
化法、および安定化された水溶液注射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニン類は主として血清カルシウ
ム低下作用を有するペプタイドであり、天然型およびそ
の誘導体である〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニンが知られて
いる。天然型の例としては、ウナギカルシトニン、サケ
カルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、
ニワトリカルシトニン等がある。〔Ａｓｕ1.7 〕カルシ
トニンは、これらの天然型カルシトニンの１、７位のＳ
−Ｓ結合を、アミノスベリン酸にてＣＨ2 −ＣＨ2 結合
に変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘導体である。
ム低下作用を有するペプタイドであり、天然型およびそ
の誘導体である〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニンが知られて
いる。天然型の例としては、ウナギカルシトニン、サケ
カルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、
ニワトリカルシトニン等がある。〔Ａｓｕ1.7 〕カルシ
トニンは、これらの天然型カルシトニンの１、７位のＳ
−Ｓ結合を、アミノスベリン酸にてＣＨ2 −ＣＨ2 結合
に変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘導体である。
【０００３】そのため、天然型カルシトニンがｐＨ３〜
４の低ｐＨ域に安定領域をもつのに対し、〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン誘導体の特徴として、水溶液にした
場合、それより遥かに優れた安定性をｐＨ５〜６．５で
保つことができることから、ｐＨ５〜６．５の液体状態
の水溶液注射剤として供給されている。しかしながら、
このｐＨ５〜６．５のｐＨ域外における〔Ａｓｕ1.7 〕
カルシトニン類は、安定性が劣化するものであった。そ
のため、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の注射液を調製
する場合、酢酸、クエン酸等の弱酸および／またはその
水溶性塩を用いｐＨを５〜６．５に調整して、この安定
ｐＨ域にて用いられていた。即ち、クエン酸緩衝液を用
いた場合のｐＨ６．７、ｐＨ７．０、ｐＨ７．５、ｐＨ
８．０の苛酷条件下での残存率は各々８５％、７７％、
７０％、５０％であり、また、酢酸緩衝液の場合も、ほ
ぼ同様に安定性が劣化するものであった。
４の低ｐＨ域に安定領域をもつのに対し、〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン誘導体の特徴として、水溶液にした
場合、それより遥かに優れた安定性をｐＨ５〜６．５で
保つことができることから、ｐＨ５〜６．５の液体状態
の水溶液注射剤として供給されている。しかしながら、
このｐＨ５〜６．５のｐＨ域外における〔Ａｓｕ1.7 〕
カルシトニン類は、安定性が劣化するものであった。そ
のため、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の注射液を調製
する場合、酢酸、クエン酸等の弱酸および／またはその
水溶性塩を用いｐＨを５〜６．５に調整して、この安定
ｐＨ域にて用いられていた。即ち、クエン酸緩衝液を用
いた場合のｐＨ６．７、ｐＨ７．０、ｐＨ７．５、ｐＨ
８．０の苛酷条件下での残存率は各々８５％、７７％、
７０％、５０％であり、また、酢酸緩衝液の場合も、ほ
ぼ同様に安定性が劣化するものであった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このように、〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類は、天然型カルシトニン類よりも
高いｐＨで、より優れた安定性を保ち得るが、ｐＨ６．
５以上では、その水溶液注射剤の安定性が低下し、ｐＨ
を５〜６．５の範囲に調整して用いる必要性があった。
本発明は、上記の〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類のより
広いｐＨ域において安定化をめざすことを課題とした問
題点に対処されたもので、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン
類の水溶液注射剤において、ＰＨ６．５〜８における
〔Ａｓｕ1.7〕カルシトニン類水溶液注射剤の安定化法
を課題としたものである。
1.7 〕カルシトニン類は、天然型カルシトニン類よりも
高いｐＨで、より優れた安定性を保ち得るが、ｐＨ６．
５以上では、その水溶液注射剤の安定性が低下し、ｐＨ
を５〜６．５の範囲に調整して用いる必要性があった。
本発明は、上記の〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類のより
広いｐＨ域において安定化をめざすことを課題とした問
題点に対処されたもので、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン
類の水溶液注射剤において、ＰＨ６．５〜８における
〔Ａｓｕ1.7〕カルシトニン類水溶液注射剤の安定化法
を課題としたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を鑑み、より高いｐＨでも〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニ
ン類水溶液注射剤を安定化する方法の研究を行った。そ
こで、本発明者らは、全く意外にも〔Ａｓｕ1.7 〕カル
シトニン類を有効成分とする水溶液注射剤において、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび下記一般
式〔Ｉ〕
点を鑑み、より高いｐＨでも〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニ
ン類水溶液注射剤を安定化する方法の研究を行った。そ
こで、本発明者らは、全く意外にも〔Ａｓｕ1.7 〕カル
シトニン類を有効成分とする水溶液注射剤において、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび下記一般
式〔Ｉ〕
【０００６】
【化３】
【０００７】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同一ま
たは異なって水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を
示し、少なくとも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示
す）で表わされるアミン化合物またはこれらの水溶性塩
からなる群より選ばれる一種または二種以上を含有させ
ることにより、従来では〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類
の水溶液注射剤において安定性が劣化すると言われてい
る少なくともｐＨ６．５〜８のｐＨ域においても、〔Ａ
ｓｕ1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤が安定化され
ることを見い出し、特にｐＨ６．５〜７．５付近におい
て良好に安定化されたことを見い出した。
たは異なって水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を
示し、少なくとも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示
す）で表わされるアミン化合物またはこれらの水溶性塩
からなる群より選ばれる一種または二種以上を含有させ
ることにより、従来では〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類
の水溶液注射剤において安定性が劣化すると言われてい
る少なくともｐＨ６．５〜８のｐＨ域においても、〔Ａ
ｓｕ1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤が安定化され
ることを見い出し、特にｐＨ６．５〜７．５付近におい
て良好に安定化されたことを見い出した。
【０００８】本発明は、かかる知見に基づいてなされた
もので、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分と
し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびお
よび下記一般式〔Ｉ〕
もので、〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分と
し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびお
よび下記一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化４】
【００１０】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物またはこれ
らの水溶性塩からなる群より選ばれる一種または二種以
上の緩衝剤を含むことを特徴とする少なくともｐＨ６．
５〜８における〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注
射剤の安定化法である。また、本発明は、〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分とし、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンおよび下記一般式〔Ｉ〕
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物またはこれ
らの水溶性塩からなる群より選ばれる一種または二種以
上の緩衝剤を含むことを特徴とする少なくともｐＨ６．
５〜８における〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注
射剤の安定化法である。また、本発明は、〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成分とし、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンおよび下記一般式〔Ｉ〕
【００１１】
【化５】
【００１２】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同一ま
たは異なって水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を
示し、少なくとも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示
す）で表わされるアミン化合物またはそれらの水溶性塩
からなる群より選ばれる一種または二種以上のｐＨ緩衝
剤を含み、少なくともｐＨ６．５〜８の水溶液注射剤で
あることを特徴とする〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の
水溶液注剤である。本発明の有効成分である〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類とは、天然型カルシトニン類の
１、７位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸によってＣＨ
2 −ＣＨ2 結合に変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘
導体であり、例えば、エルカトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕ニ
ワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン、〔Ａｓｕ1.7 〕ヒトカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕
ブタカルシトニン等が挙げられる。
たは異なって水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を
示し、少なくとも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示
す）で表わされるアミン化合物またはそれらの水溶性塩
からなる群より選ばれる一種または二種以上のｐＨ緩衝
剤を含み、少なくともｐＨ６．５〜８の水溶液注射剤で
あることを特徴とする〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類の
水溶液注剤である。本発明の有効成分である〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類とは、天然型カルシトニン類の
１、７位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸によってＣＨ
2 −ＣＨ2 結合に変えた〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン誘
導体であり、例えば、エルカトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕ニ
ワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン、〔Ａｓｕ1.7 〕ヒトカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕
ブタカルシトニン等が挙げられる。
【００１３】本発明の少なくとも〔Ａｓｕ1.7 〕カルシ
トニン類水溶液注射剤を調製するにあたって、用いるｐ
Ｈ緩衝剤としては、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンおよび下記一般式〔Ｉ〕
トニン類水溶液注射剤を調製するにあたって、用いるｐ
Ｈ緩衝剤としては、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンおよび下記一般式〔Ｉ〕
【００１４】
【化６】
【００１５】（ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物、例えば、
トリエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはモノ
エタノールアミンまたはこれらの水溶性塩、例えば、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩や酢酸塩、クエ
ン酸塩などの有機酸塩などの一種または二種以上の緩衝
剤が挙げられる。
同じ意味を示す）で表わされるアミン化合物、例えば、
トリエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはモノ
エタノールアミンまたはこれらの水溶性塩、例えば、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩や酢酸塩、クエ
ン酸塩などの有機酸塩などの一種または二種以上の緩衝
剤が挙げられる。
【００１６】次いで、水溶液注射剤を調製するに当たっ
ては、まず例えば、０．０５〜１００ｍＭ、好ましくは
０．１〜５０ｍＭの上記ｐＨ緩衝剤を含む液として常法
により注射用蒸留水に溶解して行えばよく、また例え
ば、ｐＨ緩衝剤を遊離の形で用いた場合には適宜、塩
酸、酢酸、硫酸等の酸性化合物にて、また、ｐＨ緩衝剤
をそれらの塩の形で用いた場合には適宜、水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ性化合物にてｐＨを６．５〜８、好適
にはｐＨ６．５〜７．５に調整して水性媒体を得る。次
いで、この水性媒体を用いて、有効成分である〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効量を溶解する。〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効含有量は、例えば、水溶液
１ｍｌ当り通常１〜１００μｇであり、好ましくは水溶
液注射剤の場合は溶液１ｍｌ当り１〜１０μｇである。
ては、まず例えば、０．０５〜１００ｍＭ、好ましくは
０．１〜５０ｍＭの上記ｐＨ緩衝剤を含む液として常法
により注射用蒸留水に溶解して行えばよく、また例え
ば、ｐＨ緩衝剤を遊離の形で用いた場合には適宜、塩
酸、酢酸、硫酸等の酸性化合物にて、また、ｐＨ緩衝剤
をそれらの塩の形で用いた場合には適宜、水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ性化合物にてｐＨを６．５〜８、好適
にはｐＨ６．５〜７．５に調整して水性媒体を得る。次
いで、この水性媒体を用いて、有効成分である〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効量を溶解する。〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の有効含有量は、例えば、水溶液
１ｍｌ当り通常１〜１００μｇであり、好ましくは水溶
液注射剤の場合は溶液１ｍｌ当り１〜１０μｇである。
【００１７】さらに必要に応じて、〔Ａｓｕ1.7 〕カル
シトニン類水溶液注射剤には、塩化ナトリウム、グリセ
リン、糖類等の等張化剤、界面活性剤、ゼラチン等の安
定化剤、無痛化剤、吸収促進剤等を加え、適宜常法によ
り無菌処理すればよい。かくして、安定化された〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を得る。
シトニン類水溶液注射剤には、塩化ナトリウム、グリセ
リン、糖類等の等張化剤、界面活性剤、ゼラチン等の安
定化剤、無痛化剤、吸収促進剤等を加え、適宜常法によ
り無菌処理すればよい。かくして、安定化された〔Ａｓ
ｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を得る。
【００１８】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明は、これらの実施例に限られるものではない。
発明は、これらの実施例に限られるものではない。
【００１９】
【実施例１】トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
６．１ｇ、塩化ナトリウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶
かして１０００ｍｌの溶液を得た。この溶液１００ｍｌ
につき、１モルの塩酸をそれぞれ０．７ｍｌ、３．２ｍ
ｌ、４．４ｍｌ、４．７ ｍｌ、４．８ｍｌを加えてｐ
Ｈ９．０、ｐＨ８．０、ｐＨ７．５、ｐＨ７．０、ｐＨ
６．７（各々±０．１の誤差範囲）に調整した。このよ
うにして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカト
ニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液剤を得
た。次に、これらのエルカトニン水溶液剤をアンプルに
１ｍｌずつ充填して、エルカトニン７μｇを含有する水
溶液注射剤を製造した。
６．１ｇ、塩化ナトリウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶
かして１０００ｍｌの溶液を得た。この溶液１００ｍｌ
につき、１モルの塩酸をそれぞれ０．７ｍｌ、３．２ｍ
ｌ、４．４ｍｌ、４．７ ｍｌ、４．８ｍｌを加えてｐ
Ｈ９．０、ｐＨ８．０、ｐＨ７．５、ｐＨ７．０、ｐＨ
６．７（各々±０．１の誤差範囲）に調整した。このよ
うにして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカト
ニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液剤を得
た。次に、これらのエルカトニン水溶液剤をアンプルに
１ｍｌずつ充填して、エルカトニン７μｇを含有する水
溶液注射剤を製造した。
【００２０】
【実施例２】トリエタノールアミン０．７５ｇ、塩化ナ
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．７５ｍｌを加
えてｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次に、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニン
７μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．７５ｍｌを加
えてｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次に、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニン
７μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
【００２１】
【実施例３】ジエタノ−ルアミン０．５２６ｇ、塩化ナ
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．５ｍｌを加え
てｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶液
１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エル
カトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニン
７μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにして
得られた水溶液注射剤は、実施例１と同様の良好な安定
性を示した。
トリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍｌ
の溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．５ｍｌを加え
てｐＨ７．０に調整した。このようにして得られた溶液
１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エル
カトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水
溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニン
７μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにして
得られた水溶液注射剤は、実施例１と同様の良好な安定
性を示した。
【００２２】
【実施例４】モノエタノ−ルアミン０．３０５ｇ、塩化
ナトリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍ
ｌの溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．６ｍｌを加
えてｐＨ８．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン
水溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニ
ン７μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにし
て得られた水溶液注射剤は、実施例１と同様の良好な安
定性を示した。
ナトリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶かして１００ｍ
ｌの溶液を得た。これに、１モルの塩酸４．６ｍｌを加
えてｐＨ８．０に調整した。このようにして得られた溶
液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エ
ルカトニン水溶液剤を得た。次ぎに、このエルカトニン
水溶液剤をアンプルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニ
ン７μｇを含有する水溶液注射剤を得た。このようにし
て得られた水溶液注射剤は、実施例１と同様の良好な安
定性を示した。
【００２３】
【実施例５】トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
塩酸塩０．７９ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇを注射用蒸
留水に溶かして１００ｍｌの溶液を得た。これに、１モ
ルの水酸化ナトリウム０．４ｍｌを加えてｐＨ７．０に
調整した。このようにして得られた溶液１００ｍｌにエ
ルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液
剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水溶液剤をアンプ
ルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニン７μｇを含有す
る水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
塩酸塩０．７９ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇを注射用蒸
留水に溶かして１００ｍｌの溶液を得た。これに、１モ
ルの水酸化ナトリウム０．４ｍｌを加えてｐＨ７．０に
調整した。このようにして得られた溶液１００ｍｌにエ
ルカトニン０．７ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液
剤を得た。次ぎに、このエルカトニン水溶液剤をアンプ
ルに１ｍｌずつ充填して、エルカトニン７μｇを含有す
る水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２４】
【実施例６】実施例１と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンの同
一量を用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶
液剤（ｐＨ６．８およびｐＨ７．５の各々を調製）を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンの同
一量を用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶
液剤（ｐＨ６．８およびｐＨ７．５の各々を調製）を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２５】
【実施例７】実施例２と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２６】
【実施例８】実施例３と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを用
いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２７】
【実施例９】実施例１と同様の調製法にて、エルカトニ
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニンを用いて
〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニン水溶液剤（ｐＨ７．
０）を得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニンを用いて
〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニン水溶液剤（ｐＨ７．
０）を得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニ
ン水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液
注射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２８】
【実施例１０】実施例５と同様の調製法にて、エルカト
ニンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを
用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
ニンの代わりに〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニンを
用いて〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン水溶液剤を
得、同様にして、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン
水溶液注射剤を得た。このようにして得られた水溶液注
射剤は、実施例１と同様の良好な安定性を示した。
【００２９】
【対照例１】クエン酸ナトリウム５．９ｇ、塩化ナトリ
ウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶解して１０００ｍｌに
した。さらに、クエン酸３．８ｇ、塩化ナトリウム７．
０ｇを水に溶解して１０００ｍｌにした。両者を混合し
ｐＨが６．７、７．０、７．５、８．０になるようにそ
れぞれ調整し、それぞれ１００ｍｌの溶液を得た。この
ようにして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカ
トニン０．７ｍｇを溶解してエルカトニン水溶液剤を調
製した。これらを、１ｍｌのガラスアンプルに１ｍｌず
つ充填し、エルカトニン７μｇを含有する水溶液注射剤
を製造した。
ウム７．０ｇを注射用蒸留水に溶解して１０００ｍｌに
した。さらに、クエン酸３．８ｇ、塩化ナトリウム７．
０ｇを水に溶解して１０００ｍｌにした。両者を混合し
ｐＨが６．７、７．０、７．５、８．０になるようにそ
れぞれ調整し、それぞれ１００ｍｌの溶液を得た。この
ようにして得られたそれぞれの溶液１００ｍｌにエルカ
トニン０．７ｍｇを溶解してエルカトニン水溶液剤を調
製した。これらを、１ｍｌのガラスアンプルに１ｍｌず
つ充填し、エルカトニン７μｇを含有する水溶液注射剤
を製造した。
【００３０】
【対照例２】酢酸ナトリウム三水和物０．６８ｇ、塩化
ナトリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶解して１００ｍ
ｌにする。これに０．０１Ｎの塩酸１．４ｍｌを加えて
ｐＨが７．０になるように調整した。このようにして得
られた溶液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解
してエルカトニン水溶液剤を調製した。これを、１ｍｌ
のガラスアンプルに１ｍｌづつ充填し、エルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
ナトリウム０．７ｇを注射用蒸留水に溶解して１００ｍ
ｌにする。これに０．０１Ｎの塩酸１．４ｍｌを加えて
ｐＨが７．０になるように調整した。このようにして得
られた溶液１００ｍｌにエルカトニン０．７ｍｇを溶解
してエルカトニン水溶液剤を調製した。これを、１ｍｌ
のガラスアンプルに１ｍｌづつ充填し、エルカトニン７
μｇを含有する水溶液注射剤を製造した。
【００３１】
【試験例１】実施例１によって得られた、本発明に従っ
て調製されたエルカトニン注射剤と対照例１によって得
られたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な
条件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液
体クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。そ
の結果を表１に示す。
て調製されたエルカトニン注射剤と対照例１によって得
られたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な
条件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液
体クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。そ
の結果を表１に示す。
【００３２】 高速液体クロマトグラフィ−測定条件 カラム： ＯＤＳカラム ４．６×１５０ ｍｍ 検出： ＵＶ ２２０ｎｍ 移動相： ＣＨ3 ＣＮ−０．１％ＴＦＡ（３４：６６）
【００３３】
【表１】
【００３４】以上の通り、従前のクエン酸緩衝液を用い
て調製した対照例１は、ｐＨの上昇とともにエルカトニ
ンの残存率は低下したが、本発明の実施例１は、ｐＨ
６．５〜８において対照に比べて安定性が良好に改善し
たものであった。
て調製した対照例１は、ｐＨの上昇とともにエルカトニ
ンの残存率は低下したが、本発明の実施例１は、ｐＨ
６．５〜８において対照に比べて安定性が良好に改善し
たものであった。
【００３５】
【試験例２】実施例２によって得られた本発明に従って
調製されたエルカトニン注射剤と対照例２によって得ら
れたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な条
件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液体
クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。その
結果を表２に示す。
調製されたエルカトニン注射剤と対照例２によって得ら
れたエルカトニン注射剤の各々を紙箱に入れ、苛酷な条
件である５０℃１ヶ月の恒温器中での安定性を高速液体
クロマトグラフィ−にて測定し、残存率を求めた。その
結果を表２に示す。
【００３６】 高速液体クロマトグラフィ−測定条件 カラム： ＯＤＳカラム ４．６×１５０ ｍｍ 検出： ＵＶ ２２０ｎｍ 移動相： ＣＨ3 ＣＮ−０．１％ＴＦＡ（３４：６６）
【００３７】
【表２】
【００３８】以上の結果から、本発明に従って調製され
た〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤は、従来
の緩衝剤であるクエン酸などを用いて調製された対照に
比べて、より優れた安定性を示したもので良好な安定化
効果を示す。
た〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤は、従来
の緩衝剤であるクエン酸などを用いて調製された対照に
比べて、より優れた安定性を示したもので良好な安定化
効果を示す。
【００３９】
【発明の効果】以上のとおり、従前の技術を用いた場
合、ｐＨ６．５より高いｐＨでは不安定とされていた
〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を、本発明
によって全く意外にもｐＨ６．５〜８の間で安定化する
ことができたものである。
合、ｐＨ６．５より高いｐＨでは不安定とされていた
〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類水溶液注射剤を、本発明
によって全く意外にもｐＨ６．５〜８の間で安定化する
ことができたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/23 A61K 9/08 A61K 47/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類を有効成
分とする水溶液注射剤においてトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンおよび下記一般式〔Ｉ〕 【化１】 （ただし、式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は同一または異なって
水素原子またはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示し、少なく
とも一つはＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ基を示す）で表わされ
るアミン化合物またはそれらの水溶性塩からなる群より
選ばれる一種または二種以上のｐＨ緩衝剤を含むことを
特徴とする少なくともｐＨ６．５〜８における〔Ａｓｕ
1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法。 - 【請求項２】 一般式〔Ｉ〕で表わされるアミン化合物
が、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンまたは
モノエタノールアミンである請求項１記載の安定化法。 - 【請求項３】 ｐＨ緩衝剤が、０．０５〜１００ｍＭ濃
度である請求項１記載の安定化法。 - 【請求項４】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類が、エル
カトニン、〔Ａｓｕ1.7 〕ニワトリカルシトニン、〔Ａ
ｓｕ1.7 〕ヒトカルシトニン、〔Ａｓｕ1.7〕ブタカル
シトニンまたは〔Ａｓｕ1.7 〕サケカルシトニンである
請求項１記載の安定化法。 - 【請求項５】 〔Ａｓｕ1.7 〕カルシトニン類が、水溶
液注射剤中における濃度として０．０１〜１００μｇ／
ｍｌである請求項１記載の安定化法。 - 【請求項６】 〔Ａｓｕ 1.7 〕カルシトニン類を有効成
分とし、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよ
び下記一般式〔１〕 【化２】 （ただし、式中Ｒ 1 Ｒ 2 Ｒ 3 は同一または異なって水素
原子またはＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＯＨ基を示し、少なくとも
一つはＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＯＨ基を示す）で表わされるア
ミン化合物またはそれらの水溶性塩からなる群より選ば
れる一種または二種以上のｐＨ緩衝剤を含み、少なくと
もｐＨ６．５〜８の水溶液注射剤であることを特徴とす
る〔Ａｓｕ 1.7 〕カルシトニン類の水溶液注射剤。 - 【請求項７】 一般式〔１〕で表わされるアミン化合物
が、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンまたは
モノエタノールアミンである請求項６記載の水溶液注射
剤。 - 【請求項８】 ｐＨ緩衝剤が、０．０５〜１００ｍＭ濃
度である請求項６記載の水溶液注射剤。 - 【請求項９】 〔Ａｓｕ 1.7 〕カルシトニン類が、エル
カトニン、〔Ａｓｕ 1.7 〕ニワトリカルシトニン、〔Ａ
ｓｕ 1.7 〕ヒトカルシトニン、〔Ａｓｕ 1.7 〕ブタカル
シトニンまたは〔Ａｓｕ 1.7 〕サケカルシトニンである
請求項６記載の水溶液注射剤。 - 【請求項１０】 〔Ａｓｕ 1.7 〕カルシトニン類が、水
溶液注射剤中における濃度として０．０１〜１００μｇ
／ｍｌである請求項６記載の水溶液注射剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18924492A JP3262592B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18924492A JP3262592B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0632744A JPH0632744A (ja) | 1994-02-08 |
| JP3262592B2 true JP3262592B2 (ja) | 2002-03-04 |
Family
ID=16238040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18924492A Expired - Lifetime JP3262592B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | 〔Ａｓｕ１．７〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3262592B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4326159B2 (ja) | 2001-02-09 | 2009-09-02 | 株式会社ジェイテクト | 玉軸受 |
| JP5145742B2 (ja) | 2007-03-26 | 2013-02-20 | 株式会社ジェイテクト | 玉軸受 |
-
1992
- 1992-07-16 JP JP18924492A patent/JP3262592B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0632744A (ja) | 1994-02-08 |
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