JP2635009B2 - 安定なエルカトニン製剤 - Google Patents
安定なエルカトニン製剤Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
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- C03C23/008—Other surface treatment of glass not in the form of fibres or filaments comprising a lixiviation step
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脱アルカリ処理ガラス
製容器にエルカトニンを有効成分とする水溶液組成物を
充填した安定なエルカトニン製剤に関する。
製容器にエルカトニンを有効成分とする水溶液組成物を
充填した安定なエルカトニン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】エルカトニンは化学名１−ブチル酸−７
−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギ
ン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシト
ニン（サケ）〔1-butyric acid-7-(L-2-aminobutyric a
cid)-26-L-aspartic acid-27-L-valine-29-L-alanineca
lcitonin(salmon)〕で、高カルシウム血症，骨ページェ
ット病あるいは骨粗鬆症における疼痛改善に用いられる
医薬である。
−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギ
ン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシト
ニン（サケ）〔1-butyric acid-7-(L-2-aminobutyric a
cid)-26-L-aspartic acid-27-L-valine-29-L-alanineca
lcitonin(salmon)〕で、高カルシウム血症，骨ページェ
ット病あるいは骨粗鬆症における疼痛改善に用いられる
医薬である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この医薬は、水溶液製
剤とした場合、激しい振盪によりエルカトニンの活性が
低下することがあり、振盪に対する安定性まで考慮した
製剤としては、必ずしも満足のいく安定性の良好なもの
ではなかった。従来より、ペプタイド類水溶液の振盪に
よる活性低下についての機構が十分解明されていない現
状にあって、本発明者らは、上記問題点に鑑み、且つ従
来克服されている注射剤としての熱安定性，光安定性、
人体への接種時の疼痛の低減の現状維持又はそれ以上の
改善を目指し、また、従来ペプタイド類水溶液の振盪に
よる活性低下について界面活性剤を添加することによる
解決が報告されていたが、安全性の面から問題となる場
合があり、界面活性剤無添加でもエルカトニンの活性を
良好に維持すべく鋭意研究をおこなった。
剤とした場合、激しい振盪によりエルカトニンの活性が
低下することがあり、振盪に対する安定性まで考慮した
製剤としては、必ずしも満足のいく安定性の良好なもの
ではなかった。従来より、ペプタイド類水溶液の振盪に
よる活性低下についての機構が十分解明されていない現
状にあって、本発明者らは、上記問題点に鑑み、且つ従
来克服されている注射剤としての熱安定性，光安定性、
人体への接種時の疼痛の低減の現状維持又はそれ以上の
改善を目指し、また、従来ペプタイド類水溶液の振盪に
よる活性低下について界面活性剤を添加することによる
解決が報告されていたが、安全性の面から問題となる場
合があり、界面活性剤無添加でもエルカトニンの活性を
良好に維持すべく鋭意研究をおこなった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
エルカトニンを有効成分とする水溶液組成物において、
全く意外にも、エルカトニンを有効成分とする水溶液組
成物を充填するに用いるアンプルまたはバイアル等医薬
用ガラス製容器である注射用容器において、脱アルカリ
処理ガラス製容器にエルカトニンを有効成分とする水溶
液組成物を充填することにより安定なエルカトニン製剤
が得られることを見出した。さらに、このエルカトニン
水溶液組成物においてｐＨが５．０〜６．５且つイオン
強度がμ＝０．０１〜０．５であることにより、より良
好に安定なエルカトニン製剤が得られることを見出し
た。
エルカトニンを有効成分とする水溶液組成物において、
全く意外にも、エルカトニンを有効成分とする水溶液組
成物を充填するに用いるアンプルまたはバイアル等医薬
用ガラス製容器である注射用容器において、脱アルカリ
処理ガラス製容器にエルカトニンを有効成分とする水溶
液組成物を充填することにより安定なエルカトニン製剤
が得られることを見出した。さらに、このエルカトニン
水溶液組成物においてｐＨが５．０〜６．５且つイオン
強度がμ＝０．０１〜０．５であることにより、より良
好に安定なエルカトニン製剤が得られることを見出し
た。
【０００５】本発明は係る知見に基づいてなされたもの
で、即ち本発明は、脱アルカリ処理ガラス製容器にエル
カトニンを有効成分とする水溶液組成物を充填した安定
なエルカトニン製剤に関する。まず、本発明のエルカト
ニンを有効成分とする水溶液組成物の主な製法は、例え
ばエルカトニンを有効成分とする水溶液組成物におい
て、ｐＨが５．０〜６．５かつイオン強度がμ＝０．０
１〜０．５である水性媒体に有効量のエルカトニンを溶
解してエルカトニン注射液等のエルカトニン水溶液組成
物を調製すればよく、この際に、酢酸、乳酸やＬ−ヒス
チジンなどのモノカルボキシ化合物や、コハク酸、酒石
酸等やクエン酸などの多価カルボキシ化合物及び／又は
それらの水可溶性塩、例えばナトリウム塩を緩衝剤とし
て用いればよく、このようなモノカルボキシ化合物、多
価カルボキシ化合物及び／又はそれらの水可溶性塩は適
宜なモル濃度、好適には０．０５〜２０ミリモルの濃度
にて調製すればよく、特に好適にはモノカルボキシ化合
物またはそれらのナトリウム塩を０．０５〜２０ミリモ
ルの濃度にて調製したものである。また、エルカトニン
水溶液組成物を調製するに当たり、詳しくは、モノカル
ボキシ化合物または多価カルボキシ化合物及び／又はそ
れらの水可溶性塩を含む緩衝液にて、ｐＨを調整し、且
つこのイオン強度を算出し、必要に応じて塩化ナトリウ
ム，塩化カリウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加
し、イオン強度を調整した水性媒体を得、さらに有効成
分であるエルカトニンの有効量を溶解することが簡便で
あり、適宜目的とする水性媒体の調製の段階にてエルカ
トニンの有効量を溶解してもよく、必ずしもその調製順
序を特定するものではなく、また必要に応じて他の製剤
成分である等張化剤、無痛化剤、安定化剤、吸収促進
剤、防腐剤等を加えることができる。特に、モノカルボ
キシ化合物及び／又はその水可溶性塩を含む緩衝液は、
医療上添加が可能なモノカルボキシ化合物及び／又はそ
の水可溶性塩を含む緩衝液で、最終組成物のｐＨを５．
０〜６．５の範囲に保つことが可能な緩衝作用を有すれ
ばよい。また、医療上添加が可能なモノカルボキシ化合
物又はその塩は、分子内にカルボキシル基１個をもつ有
機化合物又はその塩であり、例えば酢酸、乳酸、Ｌ−ヒ
スチジン又はその塩である酢酸ナトリウム、乳酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、Ｌ−ヒスチジン塩
酸塩等を好ましい態様として挙げられる。
で、即ち本発明は、脱アルカリ処理ガラス製容器にエル
カトニンを有効成分とする水溶液組成物を充填した安定
なエルカトニン製剤に関する。まず、本発明のエルカト
ニンを有効成分とする水溶液組成物の主な製法は、例え
ばエルカトニンを有効成分とする水溶液組成物におい
て、ｐＨが５．０〜６．５かつイオン強度がμ＝０．０
１〜０．５である水性媒体に有効量のエルカトニンを溶
解してエルカトニン注射液等のエルカトニン水溶液組成
物を調製すればよく、この際に、酢酸、乳酸やＬ−ヒス
チジンなどのモノカルボキシ化合物や、コハク酸、酒石
酸等やクエン酸などの多価カルボキシ化合物及び／又は
それらの水可溶性塩、例えばナトリウム塩を緩衝剤とし
て用いればよく、このようなモノカルボキシ化合物、多
価カルボキシ化合物及び／又はそれらの水可溶性塩は適
宜なモル濃度、好適には０．０５〜２０ミリモルの濃度
にて調製すればよく、特に好適にはモノカルボキシ化合
物またはそれらのナトリウム塩を０．０５〜２０ミリモ
ルの濃度にて調製したものである。また、エルカトニン
水溶液組成物を調製するに当たり、詳しくは、モノカル
ボキシ化合物または多価カルボキシ化合物及び／又はそ
れらの水可溶性塩を含む緩衝液にて、ｐＨを調整し、且
つこのイオン強度を算出し、必要に応じて塩化ナトリウ
ム，塩化カリウム等の非毒性の強電解質無機塩類を添加
し、イオン強度を調整した水性媒体を得、さらに有効成
分であるエルカトニンの有効量を溶解することが簡便で
あり、適宜目的とする水性媒体の調製の段階にてエルカ
トニンの有効量を溶解してもよく、必ずしもその調製順
序を特定するものではなく、また必要に応じて他の製剤
成分である等張化剤、無痛化剤、安定化剤、吸収促進
剤、防腐剤等を加えることができる。特に、モノカルボ
キシ化合物及び／又はその水可溶性塩を含む緩衝液は、
医療上添加が可能なモノカルボキシ化合物及び／又はそ
の水可溶性塩を含む緩衝液で、最終組成物のｐＨを５．
０〜６．５の範囲に保つことが可能な緩衝作用を有すれ
ばよい。また、医療上添加が可能なモノカルボキシ化合
物又はその塩は、分子内にカルボキシル基１個をもつ有
機化合物又はその塩であり、例えば酢酸、乳酸、Ｌ−ヒ
スチジン又はその塩である酢酸ナトリウム、乳酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、Ｌ−ヒスチジン塩
酸塩等を好ましい態様として挙げられる。
【０００６】これらのモノカルボキシ化合物及び／又は
その塩において、これらの１種または２種以上、または
酢酸及び／又はその水可溶性塩であるナトリウム塩、カ
リウム塩と適宜混合して用いてもよく、これをｐＨ５．
０〜６．５に調整するもので、適宜必要に応じて水酸化
ナトリウム、塩酸等でｐＨの微調整を行ってもよい。ｐ
Ｈ緩衝剤の使用量は、エルカトニン水溶液組成物のｐＨ
を５．０〜６．５に緩衝しえる最低量でよく、本組成物
が注射剤に使用される場合、その使用量（モル濃度とし
て）は０．０５〜２０ミリモルであり、更に好ましく
は、０．１〜５ミリモルである。
その塩において、これらの１種または２種以上、または
酢酸及び／又はその水可溶性塩であるナトリウム塩、カ
リウム塩と適宜混合して用いてもよく、これをｐＨ５．
０〜６．５に調整するもので、適宜必要に応じて水酸化
ナトリウム、塩酸等でｐＨの微調整を行ってもよい。ｐ
Ｈ緩衝剤の使用量は、エルカトニン水溶液組成物のｐＨ
を５．０〜６．５に緩衝しえる最低量でよく、本組成物
が注射剤に使用される場合、その使用量（モル濃度とし
て）は０．０５〜２０ミリモルであり、更に好ましく
は、０．１〜５ミリモルである。
【０００７】イオン強度は、下記の計算式に従い、算出
し、イオン強度が、μ＝０．０１〜０．５になるよう
に、必要に応じて、塩化ナトリウム，塩化カリウム等を
添加して調整することが挙げられ、更にμ＝０．０４〜
０．３に調整することが好ましい態様として挙げられ
る。 μ＝1/2 Σｒi ・ｚi 2 （ｒi : イオンのモル濃度、ｚ
i ：そのイオン価） 塩化ナトリウム，塩化カリウム等を添加する場合の使用
量は、例えば、０．２〜１．２％用いることが好ましい
態様として挙げられる。
し、イオン強度が、μ＝０．０１〜０．５になるよう
に、必要に応じて、塩化ナトリウム，塩化カリウム等を
添加して調整することが挙げられ、更にμ＝０．０４〜
０．３に調整することが好ましい態様として挙げられ
る。 μ＝1/2 Σｒi ・ｚi 2 （ｒi : イオンのモル濃度、ｚ
i ：そのイオン価） 塩化ナトリウム，塩化カリウム等を添加する場合の使用
量は、例えば、０．２〜１．２％用いることが好ましい
態様として挙げられる。
【０００８】有効成分であるエルカトニンの有効含有量
は、例えば溶液１ミリリットル当り通常１〜１００μｇ
であり、好ましくは注射剤の場合は溶液１ミリリットル
当り通常１〜１０μｇであり、また経鼻投与製剤の場合
は溶液１ミリリットル当り通常１〜１００μｇであれば
よい。このようにして得られたエルカトニン水溶液組成
物は、例えばアンプルやバイアルビン等の医薬用非経口
投与用としてのガラス製容器に注入、充填して常法によ
り水溶液注射剤等や、水溶液の経鼻投与剤の主剤などの
製剤とすることができる。特に、当該エルカトニン水溶
液組成物のｐＨ緩衝液は希薄なために通常のガラス製ア
ンプルではｐＨ変動を生じやすく、例えばホウケイ酸ガ
ラスやソーダ石灰ガラスにて成形されたアンプルやバイ
アル容器等の容器内に接触してガラス製容器の表面から
のアルカリ成分の溶出等の外的要因によりｐＨ変動を生
じ、エルカトニン水溶液組成物のｐＨの変動を生ずる。
は、例えば溶液１ミリリットル当り通常１〜１００μｇ
であり、好ましくは注射剤の場合は溶液１ミリリットル
当り通常１〜１０μｇであり、また経鼻投与製剤の場合
は溶液１ミリリットル当り通常１〜１００μｇであれば
よい。このようにして得られたエルカトニン水溶液組成
物は、例えばアンプルやバイアルビン等の医薬用非経口
投与用としてのガラス製容器に注入、充填して常法によ
り水溶液注射剤等や、水溶液の経鼻投与剤の主剤などの
製剤とすることができる。特に、当該エルカトニン水溶
液組成物のｐＨ緩衝液は希薄なために通常のガラス製ア
ンプルではｐＨ変動を生じやすく、例えばホウケイ酸ガ
ラスやソーダ石灰ガラスにて成形されたアンプルやバイ
アル容器等の容器内に接触してガラス製容器の表面から
のアルカリ成分の溶出等の外的要因によりｐＨ変動を生
じ、エルカトニン水溶液組成物のｐＨの変動を生ずる。
【０００９】このような場合には、ガラス製容器表面の
アルカリ成分を選択的に洗浄、除去する方法、例えば２
５０〜８００℃程度の高温状態でガラス表面に亜硫酸ガ
スや硫酸アンモニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触さ
せて、表面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、
その後洗浄する脱アルカリ処理の加工した容器、即ち本
発明でいう脱アルカリ処理ガラス製容器を用い、常法に
より、前記したエルカトニン水溶液組成物の適宜な有効
量を勘案して注入、充填すればよい。
アルカリ成分を選択的に洗浄、除去する方法、例えば２
５０〜８００℃程度の高温状態でガラス表面に亜硫酸ガ
スや硫酸アンモニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触さ
せて、表面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、
その後洗浄する脱アルカリ処理の加工した容器、即ち本
発明でいう脱アルカリ処理ガラス製容器を用い、常法に
より、前記したエルカトニン水溶液組成物の適宜な有効
量を勘案して注入、充填すればよい。
【００１０】斯くして得られたエルカトニン水溶液組成
物を充填した脱アルカリ処理ガラス製容器からなる非経
口投与用製剤はエルカトニンの安定性を向上せしめるも
ので、特に、モル濃度が０．０５〜２０ミリモルのモノ
カルボシキ化合物またはその水溶性塩類を用いて、ｐＨ
が５．０〜６．５でイオン強度がμ＝０．０１〜０．５
に調製して得られた製剤はエルカトニンの振盪および熱
に対する安定性が特に良好であり、さらに従来克服され
ている注射剤としての光安定性、人体への接種時の疼痛
の低減についても、従来品と勝るとも劣らない優れた製
剤であった。
物を充填した脱アルカリ処理ガラス製容器からなる非経
口投与用製剤はエルカトニンの安定性を向上せしめるも
ので、特に、モル濃度が０．０５〜２０ミリモルのモノ
カルボシキ化合物またはその水溶性塩類を用いて、ｐＨ
が５．０〜６．５でイオン強度がμ＝０．０１〜０．５
に調製して得られた製剤はエルカトニンの振盪および熱
に対する安定性が特に良好であり、さらに従来克服され
ている注射剤としての光安定性、人体への接種時の疼痛
の低減についても、従来品と勝るとも劣らない優れた製
剤であった。
【００１１】
【実施例】以下、実施例により、本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例、対比例又は参考例に限られるも
のではない。
本発明はこれら実施例、対比例又は参考例に限られるも
のではない。
【００１２】
【実施例１】酢酸ナトリウム（３水和物）０．５４４
ｇ、塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリ
リットルの溶液を得、これを１ミリリットル取り、０．
９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液にて２００ミリリ
ットルに希釈した。これに０．００２Ｎの塩酸を０．７
ミリリットル加えて混合し、ｐＨ５．５、イオン強度
０．１５に調整した。このようにして得られた溶液２０
０ミリリットルにエルカトニン１．４ｍｇを溶解して、
エルカトニン水溶液組成物を得た。
ｇ、塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリ
リットルの溶液を得、これを１ミリリットル取り、０．
９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液にて２００ミリリ
ットルに希釈した。これに０．００２Ｎの塩酸を０．７
ミリリットル加えて混合し、ｐＨ５．５、イオン強度
０．１５に調整した。このようにして得られた溶液２０
０ミリリットルにエルカトニン１．４ｍｇを溶解して、
エルカトニン水溶液組成物を得た。
【００１３】当該エルカトニン水溶液組成物のｐＨ緩衝
液は、希薄なため通常のガラス製アンプルではｐＨ変動
を生じやすいことから、脱アルカリ処理を施したアンプ
ル（０．５％硫酸アンモニウム水溶液をアンプル内壁面
に接触させ、約６００℃で加熱せしめ、次いで超音波洗
浄後注射用蒸留水で洗浄し、２５０℃で乾燥した）を使
用し、エルカトニン水溶液組成物を１ｃｃ用脱アルカリ
処理ガラスアンプルに１ミリリットルずつ充填してエル
カトニン７μｇを含有する注射剤を製造した（実施例１
製剤）。尚、以下の実施例、対比例及び参考例とも操作
は無菌的に行った。
液は、希薄なため通常のガラス製アンプルではｐＨ変動
を生じやすいことから、脱アルカリ処理を施したアンプ
ル（０．５％硫酸アンモニウム水溶液をアンプル内壁面
に接触させ、約６００℃で加熱せしめ、次いで超音波洗
浄後注射用蒸留水で洗浄し、２５０℃で乾燥した）を使
用し、エルカトニン水溶液組成物を１ｃｃ用脱アルカリ
処理ガラスアンプルに１ミリリットルずつ充填してエル
カトニン７μｇを含有する注射剤を製造した（実施例１
製剤）。尚、以下の実施例、対比例及び参考例とも操作
は無菌的に行った。
【００１４】
【実施例２】上記実施例１と同様にして、各種モノカル
ボキシ化合物、及び／又はその塩として乳酸又はそのナ
トリウム塩を用い、かつ実施例１と同様の脱アルカリ処
理ガラスアンプルを用いて、表１に示すエルカトニン水
溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７μｇを含有
する注射剤を製造した（実施例２製剤）。
ボキシ化合物、及び／又はその塩として乳酸又はそのナ
トリウム塩を用い、かつ実施例１と同様の脱アルカリ処
理ガラスアンプルを用いて、表１に示すエルカトニン水
溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７μｇを含有
する注射剤を製造した（実施例２製剤）。
【００１５】
【実施例３】上記実施例１と同様にして、各種多価カル
ボキシ化合物、及び／又はその塩としてクエン酸又はそ
のナトリウム塩を用い、かつ実施例１と同様の脱アルカ
リ処理ガラスアンプルを用いて、表１に示すエルカトニ
ン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７μｇを
含有する注射剤を製造した（実施例３製剤）。
ボキシ化合物、及び／又はその塩としてクエン酸又はそ
のナトリウム塩を用い、かつ実施例１と同様の脱アルカ
リ処理ガラスアンプルを用いて、表１に示すエルカトニ
ン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７μｇを
含有する注射剤を製造した（実施例３製剤）。
【００１６】
【対比例１】上記実施例１の対比として、以下の対比例
を挙げる。酢酸ナトリウム（３水和物）０．５４４ｇ、
塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリリッ
トルの溶液を得、これをＡ液とする。別に酢酸０．２４
ｇ，塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリ
リットルの溶液を得、これをＢ液とする。Ａ液２００ミ
リリットルにＢ液２５ミリリットルを加えて混合し、ｐ
Ｈ５．５、イオン強度０．１７に調整した。
を挙げる。酢酸ナトリウム（３水和物）０．５４４ｇ、
塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリリッ
トルの溶液を得、これをＡ液とする。別に酢酸０．２４
ｇ，塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリ
リットルの溶液を得、これをＢ液とする。Ａ液２００ミ
リリットルにＢ液２５ミリリットルを加えて混合し、ｐ
Ｈ５．５、イオン強度０．１７に調整した。
【００１７】このようにして得られた溶液２００ミリリ
ットルにエルカトニン１．４ｍｇを溶解して、エルカト
ニン水溶液組成物を得た。次にこのエルカトニン水溶液
組成物を１ｃｃ用ガラスアンプル（脱アルカリ処理未処
理）に１ミリリットルずつ充填してエルカトニン７μｇ
を含有する注射剤を製造した（対比例１製剤）。
ットルにエルカトニン１．４ｍｇを溶解して、エルカト
ニン水溶液組成物を得た。次にこのエルカトニン水溶液
組成物を１ｃｃ用ガラスアンプル（脱アルカリ処理未処
理）に１ミリリットルずつ充填してエルカトニン７μｇ
を含有する注射剤を製造した（対比例１製剤）。
【００１８】
【対比例２】上記対比例１と同様にして、各種モノカル
ボキシ化合物、及び／又はその塩として乳酸又はそのナ
トリウム塩を用い、かつ対比例１と同様の脱アルカリ処
理が未処理のガラスアンプルを用いて、表１に示すエル
カトニン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７
μｇを含有する注射剤を製造した（対比例２製剤）。
ボキシ化合物、及び／又はその塩として乳酸又はそのナ
トリウム塩を用い、かつ対比例１と同様の脱アルカリ処
理が未処理のガラスアンプルを用いて、表１に示すエル
カトニン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニン７
μｇを含有する注射剤を製造した（対比例２製剤）。
【００１９】
【対比例３】上記実施例１と同様にして、各種モノカル
ボキシ化合物、及び／又はその塩としてクエン酸又はそ
のナトリウム塩を用い、かつ対比例１と同様の脱アルカ
リ処理が未処理のガラスアンプルを用いて、表１に示す
エルカトニン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニ
ン７μｇを含有する注射剤を製造した（対比例３製
剤）。
ボキシ化合物、及び／又はその塩としてクエン酸又はそ
のナトリウム塩を用い、かつ対比例１と同様の脱アルカ
リ処理が未処理のガラスアンプルを用いて、表１に示す
エルカトニン水溶液組成物を得、同様にしてエルカトニ
ン７μｇを含有する注射剤を製造した（対比例３製
剤）。
【００２０】
【参考例１】上記実施例１または対比例１と同様にし
て、各種モノカルボキシ化合物や多価カルボキシ化合物
及び／又はその塩として、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩（参考
例１製剤）、コハク酸ナトリウム（参考例２製剤）、酒
石酸ナトリウム（参考例３製剤）を用い、かつ対比例１
と同様の脱アルカリ処理が未処理のガラスアンプルを用
いて、表１に示すエルカトニン水溶液組成物を得、同様
にしてエルカトニン７μｇを含有する注射剤を製造した
（参考例１製剤）。
て、各種モノカルボキシ化合物や多価カルボキシ化合物
及び／又はその塩として、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩（参考
例１製剤）、コハク酸ナトリウム（参考例２製剤）、酒
石酸ナトリウム（参考例３製剤）を用い、かつ対比例１
と同様の脱アルカリ処理が未処理のガラスアンプルを用
いて、表１に示すエルカトニン水溶液組成物を得、同様
にしてエルカトニン７μｇを含有する注射剤を製造した
（参考例１製剤）。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【試験例１】各実施例、対比例及び参考例にて得られた
各種エルカトニン水溶液組成物の入ったエルカトニン注
射剤を紙箱に入れ、恒温振盪機中にて、振盪し、その安
定性を高速液体クロマトグラフィーにて測定し、残存率
を求めた。その結果を表２に示した。振盪条件 振幅： １０ｃｍ 振盪回数： １２０回／分 温度： ２５℃高速液体クロマトグラフィー測定条件 カラム： ＯＤＳカラム ４．６×１５０ｍｍ 検出： ＵＶ ２２０ｎｍ 移動相： ＣＨ3ＣＮ−０．１％ＴＦＡ（３４：６
６）
各種エルカトニン水溶液組成物の入ったエルカトニン注
射剤を紙箱に入れ、恒温振盪機中にて、振盪し、その安
定性を高速液体クロマトグラフィーにて測定し、残存率
を求めた。その結果を表２に示した。振盪条件 振幅： １０ｃｍ 振盪回数： １２０回／分 温度： ２５℃高速液体クロマトグラフィー測定条件 カラム： ＯＤＳカラム ４．６×１５０ｍｍ 検出： ＵＶ ２２０ｎｍ 移動相： ＣＨ3ＣＮ−０．１％ＴＦＡ（３４：６
６）
【００２３】
【表２】
【００２４】このようにして得た本発明のエルカトニン
製剤は、上記の表１に示す組成を有し、また当該製剤の
振盪時間経過後の残存率を示す表２から明らかな通り、
当該エルカトニン製剤におけるｐＨ緩衝液の組成が希薄
なために、通常のガラス製アンプルではｐＨ変動を生じ
やすいことを改善し、脱アルカリ処理ガラスアンプルを
使用することによる安定性の改善効果が認められた。
製剤は、上記の表１に示す組成を有し、また当該製剤の
振盪時間経過後の残存率を示す表２から明らかな通り、
当該エルカトニン製剤におけるｐＨ緩衝液の組成が希薄
なために、通常のガラス製アンプルではｐＨ変動を生じ
やすいことを改善し、脱アルカリ処理ガラスアンプルを
使用することによる安定性の改善効果が認められた。
【００２５】
【試験例２】実施例１で得たｐＨ５．５、０．１ｍＭ酢
酸ナトリウムｐＨ緩衝剤の調製において、塩化ナトリウ
ムの濃度を３ｍＭ，１０ｍＭ，１５４ｍＭ，５００ｍＭ
となるよう４種の溶液を調製した。これに、エルカトニ
ンを７μｇ／ミリリットルになるように溶解し、実施例
１と同様にアンプル充填し、４種のイオン強度をもつエ
ルカトニン注射剤を製造した。得られたエルカトニン注
射剤を、４５℃，３ヶ月間保存し、試験例１で行った測
定条件で、残存率を求めた。その結果を表３に示した。
酸ナトリウムｐＨ緩衝剤の調製において、塩化ナトリウ
ムの濃度を３ｍＭ，１０ｍＭ，１５４ｍＭ，５００ｍＭ
となるよう４種の溶液を調製した。これに、エルカトニ
ンを７μｇ／ミリリットルになるように溶解し、実施例
１と同様にアンプル充填し、４種のイオン強度をもつエ
ルカトニン注射剤を製造した。得られたエルカトニン注
射剤を、４５℃，３ヶ月間保存し、試験例１で行った測
定条件で、残存率を求めた。その結果を表３に示した。
【００２６】
【表３】
【００２７】表３に示す通り、イオン強度が、０．０１
〜０．５００のエルカトニン注射剤は、熱に対する苛酷
試験の結果、安定であった。同様に、酢酸ナトリウムの
代わりにｐＨ５．５、０．１ｍＭ乳酸ナトリウム（実施
例２に基づく組成である）、ｐＨ５．５，２０．０ｍＭ
Ｌ−ヒスチジン・塩酸塩（参考例１に基づく組成であ
る）にて、塩化ナトリウムの濃度を３ｍＭ，１０ｍＭ，
１５４ｍＭ，５００ｍＭとなるよう４種の溶液を調製
し、以下同様に調製して、エルカトニン注射剤の４５
℃，３ヶ月間の保存安定性は、酢酸ナトリウムの場合と
同様に、イオン強度が０．０１〜０．５において認めら
れた。
〜０．５００のエルカトニン注射剤は、熱に対する苛酷
試験の結果、安定であった。同様に、酢酸ナトリウムの
代わりにｐＨ５．５、０．１ｍＭ乳酸ナトリウム（実施
例２に基づく組成である）、ｐＨ５．５，２０．０ｍＭ
Ｌ−ヒスチジン・塩酸塩（参考例１に基づく組成であ
る）にて、塩化ナトリウムの濃度を３ｍＭ，１０ｍＭ，
１５４ｍＭ，５００ｍＭとなるよう４種の溶液を調製
し、以下同様に調製して、エルカトニン注射剤の４５
℃，３ヶ月間の保存安定性は、酢酸ナトリウムの場合と
同様に、イオン強度が０．０１〜０．５において認めら
れた。
【００２８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
脱アルカリ処理ガラス製容器にエルカトニン水溶液組成
物を充填してエルカトニン製剤となすことにより、未処
理容器を用いて調製したエルカトニン製剤に比較してよ
り安定な製剤を得ることができ、またモノカルボキシ化
合物又は／及びその水溶性塩類、ｐＨ値、イオン強度を
選定することにより、特に振盪及び熱に対して安定であ
り、かつ光に対しても安定で良好なエルカトニン製剤を
提供することができる。
脱アルカリ処理ガラス製容器にエルカトニン水溶液組成
物を充填してエルカトニン製剤となすことにより、未処
理容器を用いて調製したエルカトニン製剤に比較してよ
り安定な製剤を得ることができ、またモノカルボキシ化
合物又は／及びその水溶性塩類、ｐＨ値、イオン強度を
選定することにより、特に振盪及び熱に対して安定であ
り、かつ光に対しても安定で良好なエルカトニン製剤を
提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｊ 1/00 ３１１
Claims (4)
- 【請求項１】 脱アルカリ処理ガラス製容器にエルカト
ニンを有効成分とする水溶液組成物を充填した安定なエ
ルカトニン製剤。 - 【請求項２】 水溶液組成物におけるｐＨが５．０〜
６．５且つイオン強度がμ＝０．０１〜０．５である請
求項１記載の安定なエルカトニン製剤。 - 【請求項３】 脱アルカリ処理ガラス製容器がアンプル
またはバイアルガラス製容器である請求項１記載の安定
なエルカトニン製剤。 - 【請求項４】 水溶液組成物が、注射用組成物である請
求項１記載の安定なエルカトニン製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6163461A JP2635009B2 (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 安定なエルカトニン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6163461A JP2635009B2 (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 安定なエルカトニン製剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2240277A Division JPH078807B2 (ja) | 1990-09-11 | 1990-09-11 | エルカトニン組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179359A JPH07179359A (ja) | 1995-07-18 |
| JP2635009B2 true JP2635009B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=15774324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6163461A Expired - Lifetime JP2635009B2 (ja) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | 安定なエルカトニン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2635009B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002241264A (ja) * | 2001-02-19 | 2002-08-28 | Asahi Kasei Corp | エルカトニンのプレフィルドシリンジ製剤 |
| JP2007191492A (ja) * | 2007-04-09 | 2007-08-02 | Asahi Kasei Pharma Kk | エルカトニンのプレフィルドシリンジ製剤 |
| FR3118770A1 (fr) * | 2021-01-11 | 2022-07-15 | Sgd S.A. | Recipient en verre sodocalcique a resistance chimique amelioree pour substance pharmaceutique ou de diagnostic |
| FR3118771A1 (fr) * | 2021-01-11 | 2022-07-15 | Sgd S.A. | Recipient en verre borosilicate a resistance chimique amelioree pour substance pharmaceutique ou de diagnostic |
| JP2024519587A (ja) * | 2021-05-26 | 2024-05-17 | デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンの液状薬学的組成物を含む医薬品容器 |
-
1994
- 1994-07-15 JP JP6163461A patent/JP2635009B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07179359A (ja) | 1995-07-18 |
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