JP2002138049A - エルカトニン含有製剤 - Google Patents
エルカトニン含有製剤Info
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- JP2002138049A JP2002138049A JP2000332022A JP2000332022A JP2002138049A JP 2002138049 A JP2002138049 A JP 2002138049A JP 2000332022 A JP2000332022 A JP 2000332022A JP 2000332022 A JP2000332022 A JP 2000332022A JP 2002138049 A JP2002138049 A JP 2002138049A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 エルカトニン及び有機酸緩衝剤成分を有
効成分とするエルカトニン含有溶液を、金属酸化物処理
ガラス容器に充填してなるエルカトニン含有製剤。 【効果】 本発明のエルカトニン含有製剤は、優れた振
とう安定性を有すると共に、熱に対して極めて安定であ
ることから、製造過程や流通過程において予想される苛
酷な使用状況下でも活性を保持することができる。ま
た、不溶性微粒子の発生原因とされるフレークスの発生
が根本的に抑えられることから安全性が高い。
効成分とするエルカトニン含有溶液を、金属酸化物処理
ガラス容器に充填してなるエルカトニン含有製剤。 【効果】 本発明のエルカトニン含有製剤は、優れた振
とう安定性を有すると共に、熱に対して極めて安定であ
ることから、製造過程や流通過程において予想される苛
酷な使用状況下でも活性を保持することができる。ま
た、不溶性微粒子の発生原因とされるフレークスの発生
が根本的に抑えられることから安全性が高い。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定性が高く且つ
安全性に優れるエルカトニン含有製剤に関する。
安全性に優れるエルカトニン含有製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】合成カルシトニン誘導体であるエルカト
ニン（１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）
−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９
−Ｌ−アラニンカルシトニン（サケ））は、高カルシウ
ム血症、骨ページェット病、骨粗鬆症等に対する治療薬
として用いられている。
ニン（１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）
−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９
−Ｌ−アラニンカルシトニン（サケ））は、高カルシウ
ム血症、骨ページェット病、骨粗鬆症等に対する治療薬
として用いられている。
【０００３】エルカトニンを含有する水溶液製剤は、ガ
ラス製のアンプルやバイアルに充填・貯蔵した場合や、
製造過程や流通過程において激しく振とうされた場合
に、その活性が低下することが指摘され、これまでに、
ガラス容器での保存安定性や振とうに対する安定性を考
慮した製剤として、酢酸緩衝液系を用いた水溶性組成物
（特公平５−２４１３７号公報）や、脱アルカリ処理ガ
ラス製容器に充填した水溶液組成物（特許第２６３５０
０９号）等が報告されている。
ラス製のアンプルやバイアルに充填・貯蔵した場合や、
製造過程や流通過程において激しく振とうされた場合
に、その活性が低下することが指摘され、これまでに、
ガラス容器での保存安定性や振とうに対する安定性を考
慮した製剤として、酢酸緩衝液系を用いた水溶性組成物
（特公平５−２４１３７号公報）や、脱アルカリ処理ガ
ラス製容器に充填した水溶液組成物（特許第２６３５０
０９号）等が報告されている。
【０００４】一方、水溶液状のエルカトニン製剤におい
ては、製造過程において、超音波洗浄、乾熱滅菌、高圧
蒸気滅菌等の操作を伴うことから、熱に対しても高い安
定性を有することが要求される。
ては、製造過程において、超音波洗浄、乾熱滅菌、高圧
蒸気滅菌等の操作を伴うことから、熱に対しても高い安
定性を有することが要求される。
【０００５】しかしながら、熱に対する安定性に対して
はこれまで詳細に検討されておらず、上記改良製剤にお
いても、振とうに対する安定性は改善されているもの
の、熱に対する安定性については未だ不充分であるのが
現状である。
はこれまで詳細に検討されておらず、上記改良製剤にお
いても、振とうに対する安定性は改善されているもの
の、熱に対する安定性については未だ不充分であるのが
現状である。
【０００６】また、脱アルカリ処理アンプルを用いた場
合においては、脱アルカリ処理を行うことによりガラス
表面に構造上無数の析出孔が発生して表面が粗になるこ
とが知られ、その析出孔から、脱アルカリで除去しきれ
なかったアルカリ成分等が溶出し、不溶性異物（フレー
クス）の発生につながるという問題もあった。
合においては、脱アルカリ処理を行うことによりガラス
表面に構造上無数の析出孔が発生して表面が粗になるこ
とが知られ、その析出孔から、脱アルカリで除去しきれ
なかったアルカリ成分等が溶出し、不溶性異物（フレー
クス）の発生につながるという問題もあった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、充
分な振とう安定性を有すると共に、熱に対しても優れた
安定性を有し、且つ安全性の高いエルカトニン含有製剤
を提供することを目的とする。
分な振とう安定性を有すると共に、熱に対しても優れた
安定性を有し、且つ安全性の高いエルカトニン含有製剤
を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる状況の下、本発明
者らは、安定性の高いエンルカトニン製剤を得るべく、
製剤組成と保存容器の両面から検討した結果、エルカト
ニンと有機酸緩衝剤を配合したエルカトニン含有溶液を
調製し、これを金属酸化物処理したガラス容器に充填す
ることにより、振とう及び熱に対して極めて安定であ
り、且つ安全性の高い製剤が得られることを見出し、本
発明を完成した。
者らは、安定性の高いエンルカトニン製剤を得るべく、
製剤組成と保存容器の両面から検討した結果、エルカト
ニンと有機酸緩衝剤を配合したエルカトニン含有溶液を
調製し、これを金属酸化物処理したガラス容器に充填す
ることにより、振とう及び熱に対して極めて安定であ
り、且つ安全性の高い製剤が得られることを見出し、本
発明を完成した。
【０００９】すなわち本発明は、エルカトニン及び有機
酸緩衝剤成分を有効成分とするエルカトニン含有溶液
を、金属酸化物処理ガラス容器に充填してなるエルカト
ニン含有製剤を提供するものである。
酸緩衝剤成分を有効成分とするエルカトニン含有溶液
を、金属酸化物処理ガラス容器に充填してなるエルカト
ニン含有製剤を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明エルカトニン含有製剤は、
エルカトニン及び有機酸緩衝剤成分を有効成分とするエ
ルカトニン含有溶液を、金属酸化物処理ガラス容器に充
填してなるものであり、水溶液注射剤や経鼻投与製剤等
として用いられる非経口液状製剤である。
エルカトニン及び有機酸緩衝剤成分を有効成分とするエ
ルカトニン含有溶液を、金属酸化物処理ガラス容器に充
填してなるものであり、水溶液注射剤や経鼻投与製剤等
として用いられる非経口液状製剤である。
【００１１】本発明における有機酸緩衝剤成分として
は、医薬品添加物として認められている緩衝能を有する
有機酸及び／又はその塩が挙げられる。具体的には、酢
酸、乳酸等のモノカルボン酸やクエン酸、コハク酸、酒
石酸等の多価カルボン酸及びこれらのアルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）が挙げられ、こ
れらの１種又は２種以上を混合して用いることができ
る。このうち、熱安定性及び不溶性微粒子の発生抑制の
点からクエン酸とクエン酸ナトリウム、酢酸と酢酸ナト
リウムを用いた緩衝系が特に好ましい。
は、医薬品添加物として認められている緩衝能を有する
有機酸及び／又はその塩が挙げられる。具体的には、酢
酸、乳酸等のモノカルボン酸やクエン酸、コハク酸、酒
石酸等の多価カルボン酸及びこれらのアルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）が挙げられ、こ
れらの１種又は２種以上を混合して用いることができ
る。このうち、熱安定性及び不溶性微粒子の発生抑制の
点からクエン酸とクエン酸ナトリウム、酢酸と酢酸ナト
リウムを用いた緩衝系が特に好ましい。
【００１２】これらの有機酸緩衝剤を配合してエルカト
ニン含有溶液のｐＨを５．０〜６．５の範囲に保つこと
により、熱及び振とうに対する安定性を向上させること
ができると共に、不溶性微粒子の発生を抑えることがで
きる。尚、ｐＨを微調整する目的で、適宜水酸化ナトリ
ウムや塩酸を添加することも可能である。溶液中の有機
酸緩衝剤成分の濃度は、０．００４ｍＭ以上の範囲とす
ることが好ましく、特に０．００４〜０．１ｍＭの範囲
が好ましい。
ニン含有溶液のｐＨを５．０〜６．５の範囲に保つこと
により、熱及び振とうに対する安定性を向上させること
ができると共に、不溶性微粒子の発生を抑えることがで
きる。尚、ｐＨを微調整する目的で、適宜水酸化ナトリ
ウムや塩酸を添加することも可能である。溶液中の有機
酸緩衝剤成分の濃度は、０．００４ｍＭ以上の範囲とす
ることが好ましく、特に０．００４〜０．１ｍＭの範囲
が好ましい。
【００１３】また、斯かるエルカトニン含有溶液には、
注射用製剤等に通常配合される成分、例えば等張化剤、
無痛化剤、安定化剤、吸収剤、防腐剤等を加えることが
できる。本発明製剤を注射剤として用いる場合、等張化
剤としては、塩化ナトリウムが好適に用いられ、浸透圧
比０．９〜１．１の範囲で等張化を行えばよい。
注射用製剤等に通常配合される成分、例えば等張化剤、
無痛化剤、安定化剤、吸収剤、防腐剤等を加えることが
できる。本発明製剤を注射剤として用いる場合、等張化
剤としては、塩化ナトリウムが好適に用いられ、浸透圧
比０．９〜１．１の範囲で等張化を行えばよい。
【００１４】本発明のエルカトニン含有溶液は、例えば
所定量の水に必要に応じて等張化剤を溶解させ、溶解
後、有機酸緩衝剤を加えｐＨを４．５〜６．０とし、こ
れにエルカトニンの濃度が１．５〜８．０μｇ／ｍＬと
なるようにエルカトニンを溶解することにより調製する
ことができる。
所定量の水に必要に応じて等張化剤を溶解させ、溶解
後、有機酸緩衝剤を加えｐＨを４．５〜６．０とし、こ
れにエルカトニンの濃度が１．５〜８．０μｇ／ｍＬと
なるようにエルカトニンを溶解することにより調製する
ことができる。
【００１５】得られたエルカトニン含有溶液を金属酸化
物処理されたガラス容器に充填することにより、本発明
のエルカトニン含有製剤が製造できる。ガラス容器の内
面を金属酸化物で処理して、ガラス表面に金属酸化物の
被膜を形成させることにより、薬剤の安定性やｐＨ変動
に影響を与えるガラス素材中のアルカリ成分（Ｎａ、
Ｋ、Ｆｅ、Ｃａ、Ｂａ、Ｂ2Ｏ3、Ａｌ等）の溶出を抑え
ることができる。
物処理されたガラス容器に充填することにより、本発明
のエルカトニン含有製剤が製造できる。ガラス容器の内
面を金属酸化物で処理して、ガラス表面に金属酸化物の
被膜を形成させることにより、薬剤の安定性やｐＨ変動
に影響を与えるガラス素材中のアルカリ成分（Ｎａ、
Ｋ、Ｆｅ、Ｃａ、Ｂａ、Ｂ2Ｏ3、Ａｌ等）の溶出を抑え
ることができる。
【００１６】金属酸化物としては、特に酸化珪素（Ｓｉ
Ｏ2）が好適に用いられる。酸化珪素を用いると、アル
カリ等の水溶性成分を含まない酸化珪素の単独被膜が形
成され、当該被膜がガラス表面に熔着し、ガラス化して
容器のガラス表面が完全に遮断されることから好まし
い。
Ｏ2）が好適に用いられる。酸化珪素を用いると、アル
カリ等の水溶性成分を含まない酸化珪素の単独被膜が形
成され、当該被膜がガラス表面に熔着し、ガラス化して
容器のガラス表面が完全に遮断されることから好まし
い。
【００１７】また、本発明で用いられるガラス容器は、
特に限定されるものではないが、医薬用非経口投与製剤
に用いられるアンプル又はバイアル等に代表されるガラ
ス容器が挙げられる。
特に限定されるものではないが、医薬用非経口投与製剤
に用いられるアンプル又はバイアル等に代表されるガラ
ス容器が挙げられる。
【００１８】かくして得られるエルカトニン含有製剤
は、後記試験例に示されるように、振とう安定性を保持
する（試験例２）と共に、熱安定性（試験例１）が格段
に改善され、また不溶性異物の原因とされるフレークス
の発生が根本的に抑えられ（試験例３）、高い安全性を
有する。
は、後記試験例に示されるように、振とう安定性を保持
する（試験例２）と共に、熱安定性（試験例１）が格段
に改善され、また不溶性異物の原因とされるフレークス
の発生が根本的に抑えられ（試験例３）、高い安全性を
有する。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００２０】実施例１ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水400mLに撹拌溶解する。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液及び2mM
クエン酸水溶液を各5.0mL加え、撹拌混和し注射用水を
加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1のク
エン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカトニ
ンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することによりエル
カトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含有溶
液を1mL容量の酸化珪素による金属酸化物処理を施され
たガラスアンプルに1mLずつ充填してエルカトニン含有
製剤を製造した。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液及び2mM
クエン酸水溶液を各5.0mL加え、撹拌混和し注射用水を
加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1のク
エン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカトニ
ンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することによりエル
カトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含有溶
液を1mL容量の酸化珪素による金属酸化物処理を施され
たガラスアンプルに1mLずつ充填してエルカトニン含有
製剤を製造した。
【００２１】実施例２ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水400mLに撹拌溶解する。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を2.5mL
及び2mMクエン酸水溶液を4.4mL加え、撹拌混和し注射用
水を加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1
のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカ
トニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することにより
エルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含
有溶液を1mL容量の実施例１と同様に金属酸化物処理を
施されたガラスアンプルに1mLずつ充填してエルカトニ
ン含有製剤を製造した。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を2.5mL
及び2mMクエン酸水溶液を4.4mL加え、撹拌混和し注射用
水を加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1
のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカ
トニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することにより
エルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含
有溶液を1mL容量の実施例１と同様に金属酸化物処理を
施されたガラスアンプルに1mLずつ充填してエルカトニ
ン含有製剤を製造した。
【００２２】実施例３ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水400mLに撹拌溶解する。
この液にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし、4mMクエン酸ナトリウム水溶液
とする。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用
水に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩
化ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を0.5
mL及び2mMクエン酸水溶液を2mL加え、撹拌混和し注射用
水を加えて500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約
5.1のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエ
ルカトニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することに
よりエルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニ
ン含有溶液を1mL容量の実施例１と同様に金属酸化物処
理を施されたガラスアンプルに1mLずつ充填してエルカ
トニン含有製剤を製造した。
この液にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし、4mMクエン酸ナトリウム水溶液
とする。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用
水に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩
化ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を0.5
mL及び2mMクエン酸水溶液を2mL加え、撹拌混和し注射用
水を加えて500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約
5.1のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエ
ルカトニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することに
よりエルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニ
ン含有溶液を1mL容量の実施例１と同様に金属酸化物処
理を施されたガラスアンプルに1mLずつ充填してエルカ
トニン含有製剤を製造した。
【００２３】実施例４ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水400mLに撹拌溶解する。
また別に酢酸ナトリウム（２水和物）0.136gを注射用水
に溶解し100mLとし10mM酢酸ナトリウム水溶液とする。
さらに酢酸0.120ｇを注射用水に溶解し1000mLとし2mM酢
酸水溶液とする。先の塩化ナトリウム溶液に10mM酢酸ナ
トリウム水溶液を5.0mL及び2mM酢酸水溶液を14.0mL加
え、撹拌混和し注射用水を加え500mLとする。ここで等
張化され、ｐＨが約5.1の酢酸緩衝液を得る。この液400
mLに1.5mgのエルカトニンを添加し撹拌溶解し、均質に
混和することによりエルカトニン含有溶液を得る。次に
このエルカトニン含有溶液を1mL容量の実施例１と同様
に金属酸化物処理を施されたガラスアンプルに1mLずつ
充填してエルカトニン含有製剤を製造した。
また別に酢酸ナトリウム（２水和物）0.136gを注射用水
に溶解し100mLとし10mM酢酸ナトリウム水溶液とする。
さらに酢酸0.120ｇを注射用水に溶解し1000mLとし2mM酢
酸水溶液とする。先の塩化ナトリウム溶液に10mM酢酸ナ
トリウム水溶液を5.0mL及び2mM酢酸水溶液を14.0mL加
え、撹拌混和し注射用水を加え500mLとする。ここで等
張化され、ｐＨが約5.1の酢酸緩衝液を得る。この液400
mLに1.5mgのエルカトニンを添加し撹拌溶解し、均質に
混和することによりエルカトニン含有溶液を得る。次に
このエルカトニン含有溶液を1mL容量の実施例１と同様
に金属酸化物処理を施されたガラスアンプルに1mLずつ
充填してエルカトニン含有製剤を製造した。
【００２４】比較例１ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水500mLに撹拌溶解する。
この液400mLに1.5mgのエルカトニンを添加し撹拌溶解
し、均質に混和することによりエルカトニン含有溶液を
得る。次にこのエルカトニン含有溶液を1mL容量の実施
例１と同様に金属酸化物処理を施されたガラスアンプル
に1mL ずつ充填してエルカトニン含有製剤を製造した。
この液400mLに1.5mgのエルカトニンを添加し撹拌溶解
し、均質に混和することによりエルカトニン含有溶液を
得る。次にこのエルカトニン含有溶液を1mL容量の実施
例１と同様に金属酸化物処理を施されたガラスアンプル
に1mL ずつ充填してエルカトニン含有製剤を製造した。
【００２５】比較例２ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水400mLに撹拌溶解する。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を2.5mL
及び2mMクエン酸水溶液を4.4mL加え、撹拌混和し注射用
水を加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1
のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカ
トニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することにより
エルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含
有溶液を1mL容量のガラスアンプルに1mLずつ充填してエ
ルカトニン含有製剤を製造した。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を2.5mL
及び2mMクエン酸水溶液を4.4mL加え、撹拌混和し注射用
水を加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1
のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカ
トニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することにより
エルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含
有溶液を1mL容量のガラスアンプルに1mLずつ充填してエ
ルカトニン含有製剤を製造した。
【００２６】比較例３ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水400mLに撹拌溶解する。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を2.5mL
及び2mMクエン酸水溶液を4.4mL加え、撹拌混和し注射用
水を加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1
のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカ
トニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することにより
エルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含
有液剤を1mL容量の硫酸アンモニウム水溶液により脱ア
ルカリ処理を施したガラスアンプルに1mLずつ充填して
エルカトニン含有製剤を製造した。
また別にクエン酸ナトリウム（２水和物）0.117gを注射
用水に溶解し100mLとし4mMクエン酸ナトリウム水溶液と
する。さらにクエン酸（１水和物）0.040ｇを注射用水
に溶解し100mLとし2mMクエン酸水溶液とする。先の塩化
ナトリウム溶液に4mMクエン酸ナトリウム水溶液を2.5mL
及び2mMクエン酸水溶液を4.4mL加え、撹拌混和し注射用
水を加え500mLとする。ここで等張化され、ｐＨが約5.1
のクエン酸緩衝液を得る。この液400mLに1.5mgのエルカ
トニンを添加し撹拌溶解し、均質に混和することにより
エルカトニン含有溶液を得る。次にこのエルカトニン含
有液剤を1mL容量の硫酸アンモニウム水溶液により脱ア
ルカリ処理を施したガラスアンプルに1mLずつ充填して
エルカトニン含有製剤を製造した。
【００２７】比較例４ 塩化ナトリウム4.5gを注射用水400mLに撹拌溶解する。
また別に水酸化ナトリウム（２水和物）1.68gを注射用
水に溶解し100mLとし400mM水酸化ナトリウム水溶液とす
る。さらに酒石酸0.300ｇを注射用水に溶解し100mLとし
20mM酒石酸水溶液とする。先の塩化ナトリウム溶液に40
0mM水酸化ナトリウム水溶液0.5mL及び20mM酒石酸水溶液
を5.65mL加え、撹拌混和し注射用水を加え500mLとす
る。ここで等張化され、ｐＨが約5.1の酒石酸緩衝液を
得る。この液400mLに1.5mgのエルカトニンを添加し撹拌
溶解し、均質に混和することによりエルカトニン含有溶
液を得る。次にこのエルカトニン含有溶液を実施例１と
同様な1mL容量の金属酸化物処理を施されたガラスアン
プルに1mLずつ充填してエルカトニン含有製剤を製造し
た。
また別に水酸化ナトリウム（２水和物）1.68gを注射用
水に溶解し100mLとし400mM水酸化ナトリウム水溶液とす
る。さらに酒石酸0.300ｇを注射用水に溶解し100mLとし
20mM酒石酸水溶液とする。先の塩化ナトリウム溶液に40
0mM水酸化ナトリウム水溶液0.5mL及び20mM酒石酸水溶液
を5.65mL加え、撹拌混和し注射用水を加え500mLとす
る。ここで等張化され、ｐＨが約5.1の酒石酸緩衝液を
得る。この液400mLに1.5mgのエルカトニンを添加し撹拌
溶解し、均質に混和することによりエルカトニン含有溶
液を得る。次にこのエルカトニン含有溶液を実施例１と
同様な1mL容量の金属酸化物処理を施されたガラスアン
プルに1mLずつ充填してエルカトニン含有製剤を製造し
た。
【００２８】上記実施例及び比較例で調製されたエルカ
トニン含有製剤の処方を表１にまとめて示す。
トニン含有製剤の処方を表１にまとめて示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】試験例１ 熱安定性 実施例１〜４及び比較例１〜４にて得られたエルカトニ
ン含有液剤について、60℃で苛酷試験を行い、その安定
性をエルカトニンの含量を高速液体クロマトグラフィー
で測定し、開始時を100%とした残存率をにより比較し
た。また、ｐＨの変動についても比較した。結果を表２
及び表３に示す。
ン含有液剤について、60℃で苛酷試験を行い、その安定
性をエルカトニンの含量を高速液体クロマトグラフィー
で測定し、開始時を100%とした残存率をにより比較し
た。また、ｐＨの変動についても比較した。結果を表２
及び表３に示す。
【００３１】高速液体クロマトグラフ測定条件 カラム ：Ｃ8カラム 4.0×250mm 検出波長：ＵＶ220nm 移動相 ：アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸（3:
7）
7）
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】以上の結果から、クエン酸緩衝液及び酢酸
緩衝液に溶解し、酸化珪素の被膜を形成させた金属酸化
物処理ガラス容器に充填してなる本発明のエルカトニン
含有製剤は、熱に対して極めて安定であった。
緩衝液に溶解し、酸化珪素の被膜を形成させた金属酸化
物処理ガラス容器に充填してなる本発明のエルカトニン
含有製剤は、熱に対して極めて安定であった。
【００３５】試験例２ 振とう安定性 実施例２にて得られたエルカトニン含有製剤について、
25℃で、振とう機（ミックス−タワー：タイテック：Ａ
−１４）により振とうを、速度10（最速）の条件で行
い、その安定性をエルカトニンの含量を高速液体クロマ
トグラフィーで測定し、開始時を100%とした残存率を測
定した。結果を表４に示す。尚、高速液体クロマトグラ
フの測定条件は試験例１と同様の条件とした。
25℃で、振とう機（ミックス−タワー：タイテック：Ａ
−１４）により振とうを、速度10（最速）の条件で行
い、その安定性をエルカトニンの含量を高速液体クロマ
トグラフィーで測定し、開始時を100%とした残存率を測
定した。結果を表４に示す。尚、高速液体クロマトグラ
フの測定条件は試験例１と同様の条件とした。
【００３６】
【表４】
【００３７】以上の結果、本発明のエルカトニン含有製
剤は振とうに対して安定であることが確認された。
剤は振とうに対して安定であることが確認された。
【００３８】試験例３ 実施例１及び比較例２及び３にて得られたエルカトニン
含有製剤について、60℃、14日間苛酷試験を行い、不溶
性微粒子数を比較した。結果を表５に示す。
含有製剤について、60℃、14日間苛酷試験を行い、不溶
性微粒子数を比較した。結果を表５に示す。
【００３９】
【表５】
【００４０】以上の結果、不溶性微粒子数を指標にして
苛酷試験を行った場合、発生した微粒子数はガラス容器
により差を認め、酸化珪素の被膜を施した金属処理ガラ
ス容器は、他の通常の未処理アンプル及び硫酸アンモニ
ウムによる脱アルカリ処理アンプルと比較し有意に少な
いものであった。
苛酷試験を行った場合、発生した微粒子数はガラス容器
により差を認め、酸化珪素の被膜を施した金属処理ガラ
ス容器は、他の通常の未処理アンプル及び硫酸アンモニ
ウムによる脱アルカリ処理アンプルと比較し有意に少な
いものであった。
【００４１】
【発明の効果】本発明のエルカトニン含有製剤は、優れ
た振とう安定性を有すると共に、熱に対して極めて安定
であることから、製造過程や流通過程において予想され
る苛酷な使用状況下でも活性を保持することができる。
また、不溶性微粒子の発生原因とされるフレークスの発
生が根本的に抑えられることから安全性が高く、従来の
エルカトニン製剤に比べて有用である。
た振とう安定性を有すると共に、熱に対して極めて安定
であることから、製造過程や流通過程において予想され
る苛酷な使用状況下でも活性を保持することができる。
また、不溶性微粒子の発生原因とされるフレークスの発
生が根本的に抑えられることから安全性が高く、従来の
エルカトニン製剤に比べて有用である。
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB11 CC30 DD23 DD41Z DD43Z FF63 4C084 AA02 BA02 CA45 DB31 MA05 MA17 MA66 NA03 ZA961 ZA962 ZA971 ZA972 ZC062
Claims (5)
- 【請求項１】 エルカトニン及び有機酸緩衝剤成分を有
効成分とするエルカトニン含有溶液を、金属酸化物処理
ガラス容器に充填してなるエルカトニン含有製剤。 - 【請求項２】 有機酸緩衝剤成分が、クエン酸若しくは
酢酸及び／又はそれらの塩である請求項１記載のエルカ
トニン含有製剤。 - 【請求項３】 有機酸緩衝剤成分の濃度が、０．００４
ｍＭ〜０．１ｍＭである請求項１又は２記載のエルカト
ニン含有製剤。 - 【請求項４】 エルカトニン含有溶液のｐＨが、５．０
〜６．５である請求項１〜３のいずれか１項記載のエル
カトニン含有製剤。 - 【請求項５】 金属酸化物が、酸化硅素である請求項１
〜４のいずれか１項記載のエルカトニン含有製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000332022A JP2002138049A (ja) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | エルカトニン含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000332022A JP2002138049A (ja) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | エルカトニン含有製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002138049A true JP2002138049A (ja) | 2002-05-14 |
Family
ID=18808281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000332022A Pending JP2002138049A (ja) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | エルカトニン含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002138049A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103110933A (zh) * | 2013-02-17 | 2013-05-22 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种依降钙素组合物及其制备方法 |
-
2000
- 2000-10-31 JP JP2000332022A patent/JP2002138049A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103110933A (zh) * | 2013-02-17 | 2013-05-22 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种依降钙素组合物及其制备方法 |
| CN103110933B (zh) * | 2013-02-17 | 2013-11-06 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种依降钙素组合物及其制备方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040805 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060404 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060822 |