JPH08208598A - プロスタグランジン類組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 プロスタグランジン類の安定な組成物を提供
する。 【構成】 プロスタグランジン類と、カルボン酸のジグ
リセリンエステルからなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プロスタグランジン類
の、安定化された組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類は広範囲の生物系
で有用な活性を示す脂肪酸の一族であり、プロスタン酸
の構造的誘導体である。このようなプロスタグランジン
類は広範囲の疾病の処置及び予防に有用な薬理学剤とな
っている。

【０００３】しかし、プロスタグランジン類、特にＥ系
統のプロスタグランジン化合物類は熱に対して極めて不
安定で、化合物の安定性を確保できないことが問題とな
っている。そこで従来から、熱に不安定なプロスタグラ
ンジン類を安定化するために種々の安定化法が見いださ
れてきた。

【０００４】特開昭５７−１３４４１８号公報には、安
定なＥ型プロスタグランジン組成物を得るため、トリア
セチンとエタノールからなる安定化用賦形剤を用い、安
定なトリアセチン−エタノール−プロスタグランジンＥ
組成物質を得る方法が開示されている。また、特開昭５
３−５０１４１号公報には、プロスタグランジン類の安
定化法として中鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解すること
により安定化する方法も見いだされている。しかし、ど
ちらも本発明とは組成が異なる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】プロスタグランジン類
は、薬理学、生理学的に広範囲の有用な作用を持ち、医
薬への適用が期待されるが、本質的に一般医薬品に比し
て不安定な性質を持つため、安定な製剤を得ることは難
しい。そこで医薬品として供するためには、プロスタグ
ランジン類の安定化を行い、安定な組成物を得ることが
必要である。

【０００６】特開昭５７−１３４４１８号の方法では、
プロスタグランジン類の安定化にトリアセチンを用いて
いる。トリアセチンは医薬品添加物規格収載品であり、
比較的無害な物質であるが、毒性は否めない。医薬品は
長期にわたって人体に投与されることが予想されるた
め、プロスタグランジン類の安定化用賦形剤としては、
安定化能に優れており、かつ毒性のより少ない物質が望
ましい。

【０００７】本発明の目的は前記事情を鑑み、毒性が低
く安定性の向上したプロスタグランジン類含有組成物を
得ることにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するため、鋭意研究した結果、プロスタグランジ
ン類をカルボン酸のジグリセリンエステルに溶解した組
成物が、プロスタグランジン類の安定性が著しく向上
し、かつ安全性も高い組成物であることを見いだし本発
明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、プロスタグランジン類
と、カルボン酸のジグリセリンエステルからなる組成物
およびプロスタグランジン類をカルボン酸のジグリセリ
ンエステルに溶解することを特徴とするプロスタグラン
ジン類の安定化法である。

【００１０】本発明の組成物はプロスタグランジン類を
カルボン酸のジグリセリンエステルに溶解することによ
り得られる。

【００１１】本発明で用いられるカルボン酸のジグリセ
リンエステルは好ましいものにジグリセリンと脂肪族カ
ルボン酸とのエステルがあげられる。ここで脂肪族カル
ボン酸とは炭素数４から２２個の不飽和結合を含んでも
よいモノカルボン酸を示す。またカルボン酸のジグリセ
リンエステルとして更に好ましいものに脂肪族カルボン
酸とジグリセリンとのテトラエステルがあげられる。さ
らにカルボン酸ジグリセリンエステルとして最も好まし
いものにカプリル酸、カプリン酸の混合脂肪酸とジグリ
セリンとのテトラエステルがあげられる。その時のカプ
リル酸とカプリン酸の混合比は１：９から９：１が好ま
しく、更に好ましくは６：４から８：２の割合であり、
最も好ましくはカプリル酸７：カプリン酸３の割合で混
合した脂肪酸のジグリセリンエステルである。

【００１２】プロスタグランジン類のジグリセリン脂肪
族カルボン酸エステル中の濃度は安定化能を損なわない
ためには１００ｍｇ／ｍｌ以下であることが好ましい。

【００１３】本発明中のプロスタグランジン類とは、プ
ロスタグランジンＥ、Ｆα、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈなどで
あり、さらには構造が天然のプロスタグランジンに類似
したもので、化学的、生物学的手法により得られるもの
も含む。さらに炭素数の少ないノル体及び炭素数の多い
ホモ体をも含む。

【００１４】また、この安定化された組成物は、その薬
剤に応じて種々の形式、例えばゼラチンカプセル、ガラ
スアンプル等に包装でき、薬学的に受け入れられる液体
投与の種々の形式、すなわち経口または非経口的に投与
できる。さらに、本発明組成物を製薬学的処方剤に利用
する際、安定性を損なわない程度に、風味剤、着色剤又
は他の製薬学的賦形剤を添加することもできる。

【００１５】

【発明の効果】本発明の組成物は、後記試験例から明ら
かなようにプロスタグランジン類の熱に対する安定性を
飛躍的に向上させた。そのため、プロスタグランジン類
をカプセル等に充填するだけで容易に製剤化することが
可能となった。

【００１６】さらに、本発明で用いているカルボン酸の
ジグリセリンエステルは極めて安全性が高く、長期に連
用することが考えられる医薬品の経口製剤としても充分
使用可能なものである。

【００１７】

【実施例】以下実施例及び試験例をあげ、本発明を具体
的に説明する。

【００１８】実施例１ プロスタグランジンＥ１類似化合物である、（１７Ｒ）
−１７，２０−ジメチル−２，２，３，３，１３，１４
−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ１メチルエステル（以下ＰＧ
Ｅ１誘導体）（ＷＯ９２／１８４７２号記載化合物）１
ｍｇをカプリル酸７及びカプリン酸３の割合で混合した
混合脂肪酸とジグリセリンとのテトラエステル（以下混
合脂肪酸エステル）（商品名、サンソフト−Ｑ−８４
Ｄ、太陽化学株式会社製）２０ｇに溶解し組成物を得
た。

【００１９】実施例２ プロスタグランジンＥ１（以下ＰＧＥ１）１ｍｇを混合
脂肪酸エステル２０ｇに溶解し組成物を得た。

【００２０】実施例３ 実施例１のＰＧＥ１誘導体の混合脂肪酸エステル溶液を
硬カプセルに充填しカプセル剤を得た。

【００２１】実施例４ 実施例２のＰＧＥ１の混合脂肪酸エステル溶液を硬カプ
セルに充填しカプセル剤を得た。

【００２２】対照例１ ＰＧＥ１誘導体１ｍｇを２０ｇのポリエチレングリコー
ル４００に溶解し、対照組成物を得た。

【００２３】対照例２ ＰＧＥ１誘導体１ｍｇをオレイン酸プロピレングリコー
ルエステル２０ｇに溶解し、対照組成物を得た。

【００２４】試験例１ 実施例１、実施例３、対照例１および対照例２の組成物
を６５℃で保存してＰＧＥ１誘導体含量の変化を以下の
方法で経時的に測定した。

【００２５】混合脂肪酸エステル溶液はＰＧＥ１誘導体
２０μｇを含む量を取り、内部標準物質としてＰＧＥ１
のエタノール溶液をＰＧＥ１を１００μｇ含む量加え試
料溶液とした。別に、ＰＧＥ１誘導体を１ｍｇとり、試
料溶液と同様の濃度となるようにエタノールで希釈し試
料溶液と同量のＰＧＥ１を加えて標準溶液とした。これ
らの溶液各５μｌずつを、シリカゲルカラム（４．６×
２５０ｍｍ）を用い、ｎ−ヘキサン・エタノール・リン
酸（９０：１０：０．１）混液を移動相としカラム温度
４０℃、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、吸収波長２１０ｎｍの条
件でＨＰＬＣで測定し、ピーク面積によりＰＧＥ１誘導
体の残存量を求めた。試験の結果を表１に示す。

【００２６】試験例２ 実施例２及び実施例４の組成物の６５℃で保存した時の
ＰＧＥ１含量の変化を以下の方法で経時的に測定した。

【００２７】混合脂肪酸エステル溶液はＰＧＥ１を２０
μｇ含む量を取り、内部標準物質としてＰＧＥ１誘導体
のエタノール溶液を１００μｇ含む量加え試料溶液とし
た。別に、ＰＧＥ１を１ｍｇとり、試料溶液と同様の濃
度となるようにエタノールで希釈し試料溶液と同量の内
部標準物質を加えて標準溶液とした。これらの各溶液５
μｌずつを、試験例１と同様の方法でＨＰＬＣで測定し
ＰＧＥ１の残存率を求めた。試験の結果を表１に示す。

【００２８】

【表１】

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】プロスタグランジン類と、カルボン酸のジ
   グリセリンエステルからなる組成物。
2. 【請求項２】カルボン酸が炭素数４から２２の脂肪族カ
   ルボン酸である請求項１記載の組成物
3. 【請求項３】カルボン酸のジグリセリンエステルが脂肪
   族カルボン酸とジグリセリンとのテトラエステルである
   請求項１または２記載の組成物。
4. 【請求項４】脂肪族カルボン酸がカプリル酸、カプリン
   酸の混合脂肪酸である請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】プロスタグランジン類をカルボン酸のジグ
   リセリンエステルに溶解することを特徴とするプロスタ
   グランジン類の安定化法。