KR920005812B1 - 안정한 폴리프레닐계 화합물 - Google Patents

안정한 폴리프레닐계 화합물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

안정한 폴리프레닐계 화합물
제1도는 실험예 1에서 얻어진 결과를 도시하는 그래프.
제2도는 실험예 2에서 얻어진 결과를 도시하는 그래프.
본 발명은 안정한 폴리프레닐계-함유 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 토코페롤 또는 유기산 또는 중성 또는 염기성 아미노산을 첨가함으로써 안정한 폴리프레닐계-함유 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(1) :
Figure kpo00001
의 폴리 프레닐 화합물은 인도메타신용 프로드러그(prodrug)로서 발전되었으며 독성은 적고 항염효과는 현저하다. 단 상기식에서 n은 1 내지 3의 정수이다.
스테로이드 호르몬, 비스테로이드 제제 및 소염효소제제와 같은 여러가지 항염제가 개발되었으며, 최근에는 비스테로이드계 항염제를 개발할 목적으로 광범위한 조사가 행해지고 있다.
여기에는 인도메타신과 같은 인돌아세트산, 이부프로펜(Ibuprofen)과 같은 페닐아세트산 화합물과 아스피린 및 살리실산과 같은 살리실산계 화합물 등의 산성 화합물이 포함된다.
그러나 비스테로이드계 화합물계에 의해 유발되는 소화관 장해 및 신장장해와 같은 부작용이 보고되고 있다.
비스테로이드계 항염제등에서 강한 약효를 가지는 전형적인 인돌 아세트산 화합물인 인도메타신은 류마티즘의 치료제로서 임상적으로 흔히 이용되며 그 치료효과가 인식되어 있다.
그러나 류마티즘등의 치료를 위해서는 장기간의 반복된 투여를 필요로 하는 바, 위장, 중추신경제, 신장등에 심각한 부작용을 초래하기 때문에 실용적인 적용이 제한 받는다.
특히 대부분의 프레닐 화합물은 지용성이기 때문에 이들은 경구 투여용 고형물 제제에 적합한 넓은 표면적을 가지는 분말에 흡수된다. 따라서 이들은 산화되기 쉽게 질이 저하된다. 대표적인 인돌아세트산계 화합물인 인도메타신은 중성범위에서는 비교적 안정하지만 염기성 범위에서는 N-아미노 결합이 분해되기 쉬운 것으로 보고되었다(Shigeru Goto et al., 'Yakuzaigaku(Pharmacology)', 33(3), 139(1973) and A. Cipiciani et al., J. Pharm. Sciences, 72(9), 1975(1983)참조).
인도메타신(Indometacin)용 프로드러그인 상기 일반식(Ⅰ) 3,7,11,15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥산데카테트라에닐 1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌아세테이트(이하 "인도메타신 파르네실"로 약기함)는 지속작용을 갖고 부작용이 저은 항염제로서 개발되었다(일본 공개특허 제15940/1983호).
상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 폴리프레닐 화합물은 지용성 제제이다. 경구용의 지용성 약제의 제조에 있어서는 약제를 소프트 캡슐에 직접 충전하거나 또는 넓은 표면적을 가지는 분말에 흡수시킨 후 하드 캡슐에 충전한다.
소프트 캡슐의 피막은 용해성이 불충분하며 또한 경시적으로 열화하는 것으로 알려져 있다. 또한 조제상의 결점을 가지고 있다.
주성분인 젤라틴에 타르타르산, 글리세롤 등을 첨가함으로써 소프트 캡슐의 피막을 제조하는 것이 개시되어 있다(일본 특허공보 제103316/1983호). 또한 젤라틴 분자의 아미노기를 유기산으로 아실화 하여 제조된 아실화 젤라틴 피막도 개시되어 있다(일본 특허공보 제103316/1983호). 그러나 많은 소프트 캡슐은 용해성과 품질 유지의 면에서 문제점을 가지고 있다.
이런 상황하에서 본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)의 폴리프레닐 화합물 제제의 카드 캡슐에 대해 조제적 연구를 하였다. 그러나 폴리프레닐 화합물과 같은 지용성 약제를 포함하는 경구용 고형물 제제에 있어서, 하드 캡슐은 조제설계상의 붕괴성의 문제가 있다.
폴리프레닐 화합물과 같은 지용성 약제는 담즙(bile) 또는 트리글리세라이드와 결합하여 복합 미셀을 형성하고 그것으로부터 약제가 방출되어 소장의 융모를 통해 혈액 또는 임파관으로 흡수된다.
약제의 분산성과 흡수 사이에는 상관관계가 있다고 보고 되어 있다. 분산액을 형성하기 위해서는 약제의 입경을 줄여야만 한다. 폴리프레닐 화합물과 같은 지용성 약제를 물에 유화시키는 방법에는 안정한 계면피막을 가지는 미셀을 형성할 수 있는 "Polysorbate 80"과 같은 계면활성제를 사용하는 방법과, 약제를 이산화규소와 같은 고형입자에 흡수시키거나 메틸 셀룰로오스와 같은 친화성 콜로이드를 첨가함으로써 지용성 약제의 융합을 방지하여 에밀션을 형성하는 방법이 있다.
이중 결합의 측쇄가 쉽게 산화된다는 것을 잘 알려져 있으며, 본 발명자들은 토코페롤 및 유기산으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 폴리프레닐 화합물에 첨가함으로써 안정한 조성물이 얻어질 수 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명은 이 발견에 근거해서 완성되었다.
조제학적 조사를 마친후 본 발명자들은 폴리프레닐 화합물에 중성 또는 염기성 화합물을 첨가함으로써 하드 캡슐의 붕괴성이 향상된다는 것을 알게 되었다.
본 발명자들은 폴리프레닐 화합물의 분산성을 개선시키기 위하여 이산화규소와 같은 친수성 콜로이드를 사용하는 것에 대해 조사 하였다.
폴리프레닐 화합물을 하드 캡슐에 충전하고 그 붕괴성을 조사한 결과 캡슐의 외벽은 용해되었지만 내벽은 젤리상으로 붕괴가 불충분한 현상이 나타났다.
캡슐 피막의 젤라틴은 폴리프레닐 화합물과 반응하여 피막을 불용화시키는 것으로 밝혀졌다.
즉 캡슐 피막중의 젤라틴 분자에 존재하는 아민 또는 카르보닐 화합물은 폴리프레닐화합물중에 포함된 불순물 또는 산분해물과 반응한다.
따라서 젤라틴 분자중의 아민 또는 카르보닐 화합물은 불활성화 되어야만 하고 폴리프레닐 화합물중에 포함된 불순물도 그렇게 되어야 한다.
본 발명자들은 상기 결점을 유발하는 물질이 중성 또는 염기성 아미노산을 폴리프레닐 화합물에 배합함으로써 불활성화될 수 있다는 것을 알게 되었다. 본 발명은 이 발견에 근거해서 완성되었다.
본 발명은 토코페롤, 유기산, 중성 및 아미노산 및 염기성 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 안정화제를 식의 화합물 :
Figure kpo00002
과 혼합하는 단계로 이루어진 상기식의 폴리프레닐 화합물을 안정화 시키는 방법을 제공하는 것이다. 상기 식에서 n은 1 내지 3의 정수이다.
가장 바람직한 폴리프레닐 화합물은 3, 7, 11, 15-테드라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐 1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세테이트 또는 인도메탄신 파르네실이다.
토코페롤은 d1-
Figure kpo00003
-토코페롤, d-
Figure kpo00004
-토코페롤 및 천연 토코페롤로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하고 유기산은 시트르산 및 타르타르산으로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명은 (1) 상기 규정한 방법에 의해 얻어진 안정화 조성물, (2) 중성 아미노산 및 염기성 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 안정화제를 사용하는 상기 규정한 방법에 의해서 얻어지는 안정화된 조성물과 충전되는 피막으로 이루워지는 하드 캡슐, (3) 상기 규정한 폴리프레닐 화합물의 치료적 유효량 및 상기 규정한 안정화제의 유효량으로 이루어진 약리적 조성물, 그리고 (4) 상기 규정한 폴리프레닐 화합물의 치료적 유효량, 상기 규정한 안정화제의 유효량 및 약합물의 치료적 유효량, 상기 규정한 안정화제의 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 아미노산 및 염기성 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 안정화제를 상기 정의한 폴리프레닐 화합물과 혼합하는 단계 및 얻어진 혼합물을 캡슐화하는 단계로 이루어지는 약학적 하드 캡슐을 제조하는 방법을 제공한다.
따라서 본 발명은 토코페롤 및 유기산으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 상기 일반식(1)의 폴리프레닐 화합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 안정한 폴리프레닐 화합물-함유 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물중에서 약리적 효과가 현저한 화합물은 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥산데카테트라에닐 1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세테이트(이하 "인도메타신 파르네실"로 약기함)이며 이 화합물을 구조식으로 표시하면 다음의 식(2) :
Figure kpo00005
으로 표시된다.
본 발명의 안정한 조성물을 얻기위해 사용되는 토코페롤은
Figure kpo00006
-,
Figure kpo00007
-,
Figure kpo00008
- 및
Figure kpo00009
-동족체중의 어느 하나일수 있는 토코페롤 유도체 또는 유리 토코페롤이다. 이것들의 필수구조는 토코페롤의 크로만(chroman)핵이다.
토코페롤의 사용량은 상기 일반식(1)의 폴리프레닐 화합물 중량부당 0.001 중량부 이상, 바람직하게는 0.001 내지 0.01 중량부이다. 토코페롤의 양이 이 범위 이하이면 효과가 불충분하고 반대로 이 범위 이상이면 외관상 변색이 나타난다.
본 발명에서 사용되는 유기산에서 시트르산 및 타르타르산이 있다. 유기산의 사용량은 상기 일반식(1)의 폴리프레닐 화합물 중량부당 0.0005 내지 0.004 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 0.002 중량부이다.
본 발명에서는 또한 토코페롤과 유기산은 혼합물을 사용할 수도 있다. 특히 우수한 안정효과는 토코페롤대 타르타르산의 중량비가 1 : 1일때 얻어질 수 있다.
따라서 본 발명은 중성 또는 염기성 아미노산이 배합된 점에 특징이 있는 상기 일반식(1)의 폴리프레닐 화합물을 함유하는 하드 캡슐을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 아미노산에는 글리신, 알라닌과 같은 중성 아미노산 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산이 있다. 아미노산의 용해성 및 안정성의 관점에서 볼때 글리신, 알라닌 및 발린이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 중성 또는 염기성 아미노산의 양은 폴리프레닐 화합물을 기준으로 0.1 내지 2.0 중량%가 바람직하다. 폴리프레닐 화합물에 포함된 불순물과 그 분해산물이 캡슐 피막의 불용화에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 불순물 또는 분해산물이 1.0중량% 또는 그 이상이 포함되었을 때는 피막의 불용화를 방지하기 위해서 중성 또는 염기성 아미노산을 0.3중량% 또는 그 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 하드 캡슐의 제조에 통상 사용되는 것으로 공지된 친화성 콜로이드, 산화방지제, 윤활제 등이 본 발명의 상기 필수 성분 이외에 사용될 수 있다.
다음의 실험예는 본 발명의 효과를 더 증명한다 이 실시예에서 특기하지 않는 퍼센트는 모두 중량 퍼센트이다.
[실험예 1]
토코페롤 첨가의 효과
인도메타신 파르네실 15.0g에 천연 토코페롤 0.1내지 1.0%(0.015, 0.03, 0.06, 0.09, 0.12 또는 0.15%)를 첨가하고 60℃에서 용액을 얻었다. 메틸셀룰로오스 0.5g 및 이산화규소 수화물 8.92g의 혼합물을 용액에가하고 혼합물을 혼련하였다. "Macrogol 6,000"lg 및 글리신 0.08g과 물을 가하여 용액을 만들고 혼합물을 혼련한후 조립(造粒)하고 60℃에서 10시간 건조시켰다.
건조후 과립을 사이징(sizing)하여 직경 1,000㎛의 과립을 얻었다. "Carplex" 1.1g, "Avicel" 0.25g, "Aerosil" 0.1g 및 활석 0.5g를 윤활제로서 첨가하고 혼합물을 하드 캡슐에 충전하였다.
천연 토코페롤을 사용하지 않은 것을 제외하고는 상기 절차를 반복하였다.
이렇게 얻어진 하드 캡슐을 60℃에서 한달간 저장한 후 인도메타신 파르네실의 양을 측정하여 토코페롤의 안정효과를 평가하였다.
결과를 제1도에 표시한다.
제1도에서 명백한 바와같이 인도메타신 파르네실의 양을 기준으로 천연 토코페롤이 0.1% 또는 그 이상 첨가되었을 때 안정효과가 얻어진다.
[실험예 2]
타르타르산의 안정효과
인도메타신 파르네실 15g을 60℃에서 용해 시켰다. 여기에 이산화규소 수화물 8.92g과 메틸셀룰로오즈 0.5g의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 혼련하였다.
별도로, 마크로골 6, 000 1g 및 글리신 0.08g과 인도메타신 파르네실을 기준으로 0.05 내지0.4%의 타르타르산, 즉 0.008, 0.00155, 0.003, 0.0045 또는 0.006g을 물에 용해 시켜 상기 혼합물에 첨가한 후 얻어진 혼합물을 혼련하고 조립(造粒)한후 60℃에서 10시간 건조시켰다.
건조후 과립을 사이징하여 지경 1,000㎛의 과립을 얻었다. 여에 윤활제로서 카르플렉스 1.1g, 아비셀 0.25g, 에어로실 0.1g 활석 0.5g을 첨가하고 혼합물을 하드 캡슐에 충전하였다.
타르타르산을 사용하지 않는 것을 제외하고는 상기 절차를 반복하였다.
이렇게 얻어진 하드 캡슐을 55℃에서 한달간 저장한 후 인도메타신 파르네실에서 벤조일기가 제거되어 형성된 생성물을 인도메타신 파르네실에서 벤조일기가 제거되어 형성된 생성물을 인도메타신 파르네실의 양을 기준으로 측정하여 타르타르산의 안정효과를 평가하였다.
결과를 제2도에 표시한다.
제2도에서 명백한 바와같이, 인도메타신 파르네실을 기준으로 0.05% 또는 그 이상의 타르타르산이 사용되었을 때 활성성분으로부터 벤조 일기가 이탈되는 것이 방지되어 안정효과를 나타내게 된다.
[실험예 3]
토코페롤 및 타르타르산의 안정화 상승효과
천연 토코페롤 및 타르타르산을 표 1에 나타낸 바와같이 1 : 1, 1 : 2, 1 : 5 또는 1 : 11의 중량비로 하여 인도메타신 파르네실 15g에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 용해시켰다. 여기서 이산화규소 수화물 8.92g과 메틸셀룰로오스 0.5g을 첨가한후 함께 혼련하였다.
마크로골 6,000 1g과 글리신 0.08g을 물에 가하여 얻은 용액을 혼합물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 혼련한 후 조립하고 60℃에서 10시간 동안 건조시켰다.
건조후, 과립을 사이징하여 직경 1,000㎛의 과립을 얻었다. 여기서 윤활제로서 카르플렉스 1.1g, 아비셀 0.25g, 에어로실 0.1g 및 활석 0.5g을 첨가한 후 함께 혼련하였다.
혼합물을 하드 캡슐에 충전하였다.
이렇게 얻어진 하드 캡슐을 55℃에서 13일간 저장한후 탈벤조일 생성물과 다른 분해산물의 양을 측정하여 토코페롤 및 타르타르산의 안정화 상승효과를 평가하였다.
결과를 표 1에 표시하였다.
[표 1]
Figure kpo00010
주) *1 : 인도메타신 파르네실을 기준으로 한 중량%
*2 : 전체 생성물을 기준으로 한 중량%
표 1로부터 명백한 바와같이, 토코페롤 대 타르타르산의 바가 1 : 1일때 특히 우수한 안정효과가 얻어질 수 있다.
[실시예]
다음의 실시예는 하드 캡슐의 제조에 이용되는 본 발명의 방법을 더 나타내는 것이다.
[실시예 1]
인도메타신 파르네실 150g에 천연 토코페롤 0.25g을 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하여 용액을 만들었다.
여기에 이산화규소 수화물 89.2g과 메틸 셀룰로오스 5.0g의 혼합물을 첨가하고 함께 혼련하였다.
마크로골 6000 10g 및 글리신 0.8g을 물에 가한 용액을 혼합물에 첨가하여 얻어진 혼합물을 함께 혼련하고 조립하후 60℃에서 10시간 동안 건조시켰다.
건조후, 과립을 사이징하여 직경 1,000㎛의 과립을 얻었다. 이것에 카르플렉스 11g, 아비셀 2.5g, 에어로실 1.0g 및 활석 5.0g을 윤활제로서 첨가하고 혼합하였다.
혼합물을 하드 캡슐에 충전하였다.
[실시예 2]
천연 토코페롤 0.16g을 인도메타신 파르네실 100g에 첨가하여 60℃에서 용액을 얻었다. 이것에 이산화규소 수화물 67.95g과 메틸셀룰로오스 3.3g의 혼합물을 첨가하고 함께 혼련하였다.
마크로골 6,000 6.6g 및 글리신 0.53g을 물에 가한 용액을 혼합물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 함께 혼련하고 조립한 후 60℃에서 10시간동안 건조 시켰다.
건조후, 과립을 사이징하여 직경 1,000㎛의 과립을 얻었다. 이것에 카트플렉스 8g, 아비셀 1.5g, 에어로실 0.7g 및 활석 3.5g을 윤활제로서 첨가하고 혼합하였다.
혼합물을 하드 캡슐에 충전하였다.
[실험예 4]
아미노산 종류의 연구
방법 :
이산화규소 수화물(Silioid 224) 67.8g을 메틸셀룰로오스(Methocel 25) 5.0ㅡg에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이 혼합물에 인도메타신 파르네실 88.7mg 및 dl-
Figure kpo00011
-토코페롤 0.2mg을 항산화제로서 첨가하고 흡착시켰다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG 6,000)에 아미노산 1mg을 첨가하고 여기에 가열하에 물을 첨가하여 용액을 만들어서 이 용액을 상기 얻어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상법에 따라 조립 및 건조하였다.
과립을 사이징하여 소정 직경의 과립으로 얻었다. 이들을 하드 캡슐에 충전하여 샘플을 얻었다.
산성 아미노산으로서 아스파르트산 및 글루탐산을 , 중성 아미노산으로서 글리신 및 루신을, 염기성 아미노산으로서 아르기닌을 사용하였다.
아미노산-함유 캡슐을 비알(vial)에서 55℃로 5일간 및 15일간 유지시켜 캡슐 피막의 용해성을 조사하였다.
결과 :
비알의 내용물을 꺼내어 일본 약전에 따라 제1용액에서 캡슐을 37℃로 5분간 교반하여 캡슐의 용해 범위를 조사하였다.
결과를 표 2에 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00012
주) 용해범위는 다음의 기준에 따라 평가하였다.
++ : 피막이 용해되지 않음(필름 형태로 유지됨)
+ : 피막이 용해되지 않음(필라멘트 형태로 유지됨)
- : 피막이 용해됨
표 2로부터 명백한 바와같이, 조성 및 염기성 아미노산 모두 캡슐을 용해시킨다.
[실험예 5]
글리신 양의 연구
방법 :
메틸셀룰로오스 5.0mg에 이산화규소 수화물 67.8mg을 첨가하고 완전히 혼합하였다. 이것에, 불순물 0.07, 0.36, 1.06 또는 2.05%를 함유하는 인도메타신 타르네실 86.7mg을 가한후 항산화제로서 dl-토코페롤 0.2mg을 가하여 흡착시켰다. 폴리에틸렌 글리콜에 글리신 0.1, 0.3, 1.0 또는 2.0mg/C를 첨가하고 이것에 가열한 물을 가하여 용액을 얻은 후 상기 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 조립하고 상법에 따라 과립을 건조시켰다. 과립을 사이징하여 소정 직경의 것으로 얻은 후 하드 캡슐에 충전하여 샘플을 얻었다.
불순물과 글리신을 함유하는 하드 캡슐을 55℃ 또는 40℃에서 비교적 작은 습도인 75%의 습도중에서 한달간 유지시켜 캡슐 피막의 용해를 조사하였다.
결과 :
결과를 표 3에 표시한다.
[표 3]
Figure kpo00013
주) 용해성의 평가기준은 표 1과 같이 하였다.
표 3으로부터 명배한 바와같이 인도메타신 파르네실의 불순물 함량이 1.0% 또는 그 이하인때, 캡슐피막의 용해성이 글리신 0.3mg/C로서 저지된다.
[실시예]
다음의 실시예는 본 발명을 더 증명하는 바 이들이 본 발명을 제한하는 것은 결코 아니다.
[실시예 3]
인도메타신 파르네실 200g에 천연 토코페롤 0.32g을 가하여 60℃에서 용액을 얻었다. 이산화규소 수화물 135.9g 및 메틸셀룰로오스 6.6g의 혼합물을 용액에 가한후 함께 혼련하였다.
마크로골 6,000 13.2g 글리신 1.06g 및 타르타르산 0.32g는 물에 가한 용액을 혼합물에 가하고 혼련하고 조립한 후 얻어진 과립을 60℃에서 10시간 동안 건조시켰다.
건조후, 과립을 사이징하여 직경 1,000㎛의 과립을 얻고, 이 과립에 카르플렉스 1.5g, 아비셀 3.0g, 에어로실 1.5g 및 활설 0.6g을 윤활제로서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하드 캡슐에 충전하였다.

Claims (10)

  1. 식(1) :
    Figure kpo00014
    (석중 n은 1내지 3의 정수)
    을 가지는 폴리프레닐 화합물을 안정화시키는 방법에 있어서, 폴리프레닐 화합물 1중량부에 대해 0.001 내지 0.01 중량부의 d1-
    Figure kpo00015
    -토코페롤 및 시트르산과 타르타르산 중의 한 유기산으로 구성된 군에서 선택된 1종 도는 2종 이상의 안정화제와 상기 화합물을 혼합하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 폴리프레닐 화합물이 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카데트라에닐 1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세테이트 또는 인도에타신 파르네실인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제12항에 있어서, 상기 안정화제가 d1-
    Figure kpo00016
    -토코페롤인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 안정화제가 시트르프산 및 타르타르산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제5항에 있어서, 폴리프레닐 화합물 1중량부를 유기산 0.0005 내지 0.004중량부와 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에서 규정된 방법에 의해 얻어지는 안정화 조성물.
  7. 제5항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 안정화 조성물과 이를 캡슐화하는 외피로 이루어지는 것을 특징으로하는 하드 캡슐.
  8. 식(1)로 표시되는 폴리프레닐 화합물을 시트르산 및 타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 안정화제와 혼합하는 단계 및 얻어진 혼합물을 캡슐화하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 약리적 하드 캡슐의 제조 방법.
  9. 식(1)로 표시되는 폴리프레닐 화합물의 치료적 유효량과, 안정화제로서 폴리프레닐 화합물 1중량부에 대하여 0.001 내지 0.01중량부의 d1-
    Figure kpo00017
    -토코페롤, 또는 시트르산과 타르타르산 중에서 선택된 유기산의 유효량으로 이루어진 것을 특징으로 하는 약리적 조성물.
  10. 식(1)로 표시되는 폴리프레닐 화합물의 치료적 유효량과, 안정화제로서 폴리프레닐 화합물 1중량부에 대하여 0.001 내지 0.01 중량부의 d1-
    Figure kpo00018
    -토코페롤, 또는 시트르산과 타르타르산 중에서 선택된 유기산의 유효량과, 약리적으로 허용되는 담체로 이루어진 것을 특징으로 하는 약리적 조성물.
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