KR100196610B1 - 테부페론의 약제학적 조성물 - Google Patents

테부페론의 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 약제로 약 15% 이상의 농도의 1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐-5-헥신-1-온 (테부페론), 및 잔여분의 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성된 조성물을 포함한다. 비히클은 제형화되어 조성물이 37℃에서 균일한 액체 상태이도록 하고 활성 약제가 우수하게 가용화되도록 한다.

Description

테부페론의 약제학적 조성물
본 발명은 소염성 화합물인 테부페론, 디-3급-부틸페놀을 함유하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 생물학적 이용성이 우수한 화합물을 제공하는 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
치환된 디-3급-부틸페닐 유도체는 유용한 소염제, 진통제 및/또는 해열제로 공지되어 있다. 본 발명에서 특히 관심있는 것은 하기 문헌에 기재된 테부페론, 1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐-5-헥신-1-온이다[참조: 미합중국 특허 제4,708,966호, Loomans, Matthews 및 Miller, 허여일 : 1987. 11. 24. (이 화합물은 4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페닐이라 칭해짐)]. 관련된 화합물이 문헌에 기재되어 있다[참조: 미합중국 특허 제4,847,303호, Loomans, Matthews 및 Miller, 허여일 : 1989.7.11. 및 미합중국 특허 제4,849,428호, Dobson, Loomans, Matthews 및 Miller, 허여일 : 1989.7.18].
본 발명의 목적은 생물학적 이용성이 우수한 화합물을 제공하는 소염성 화합물의 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 필수적으로 활성 약제로 약 15% 이상의 농도의 1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐-5-헥신-1-온 및 잔여분의 약제학적으로 허용되는 비히클로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 (1) 37℃에서 균질한 액체 상태로 존재하는 특성, (2) 20℃, 0.1N HCl에 활성 약제를 1mg/ml 이상의 농도로 가용화시키는 특성, (3) 활성 약제를 5분 이하의 시간 동안 인공 장액에 가용화시키는 특성을 갖는다.
본 발명에서 관심있는 활성 약제는 하기의 구조식을 갖는 1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐-5-헥신-1-온이며 본원에서는 테부페론이라 칭한다:
테부페론을 합성하는 방법은 본원에 참고문헌으로 도입된 위에서 언급된 미합중국 특허 제4,708,966호에 기술되어 있다.
본 발명은 인간 및 하등 동물에게 경구 투여되는 테부페론의 약제학적 조성물을 포함한다. 테부페론은 근본적으로 수불용성(용해도: 1㎍/ml 미만)이며 매우 친유성이라는 것이 밝혀졌다. 테부페론의 치료학적 투여량은 인간의 경우 1일당 약 100mg이다. 이 활성 약제를 통상적인 고체 투여 형태, 즉 정제 또는 캡슐내 분말로 투여할 때 위장관으로부터의 테부페론의 흡수량이 매우 낮다는 것이 밝혀졌다.
위장관으로부터 테부페론의 흡수는 활성 약제가 위장액에서 활성 약제의 빠른 가용화 및 거의 완전한 가용화 둘 다를 제공하는 약제학적 조성물로서 경구 투여될 때만이 우수하다는 것이 밝혀졌다. 상기한 바와 같이, 가용화된다는 것은 활성 약제가 수성 매질에서 자유롭게 확산 가능한 형태로 존재한다는 것을 의미한다. 자유롭게 확산 가능한 형태는 위장관의 흡수막을 따라 존재하는 부동의 경계층을 통과할 수 있는 형태이다. 이러한 자유롭게 확산 가능한 형태에는 활성 약제의 순수한 수용액, 활성 약제의 미셀(micelle) 수용액(계면활성제 미셀에 용해된 약제 분자) 및/또는 활성 약제의 유제(수성 매질 중에 분산된 계면활성제 층으로 둘러 쌓여진 활성 약제를 함유하는 액체 소적)가 포함된다.
본 발명의 조성물은 약 15% 이상의 농도의 테부페론 및 여분의 약제학적으로 허용되는 비히클로 이루어지며, 이 조성물은 (1) 37℃에서 균질한 액체로 존재하는 특성, (2) 20℃, 0.1N HCl에 테부페론을 1mg/ml 이상의 농도로 가용화시키는 특성, (3) 테부페론 20mg을 5분 이내에 인공 장액 500ml 중에 가용화시키는 특성을 갖는다.
본원에서 사실상 분산액의 전부가 0.45㎛ 여과기를 통과할 경우 분산액이 가용화되었다고 생각된다. 상기 (2)항을 충족시키는 테부페론의 가용화 정도는 0.1N HCl 10ml에 테부페론 10mg을 함유하는 다량의 조성물을 가한 후 진탕하여 조성물을 분산시키고, 분산액 거의 전부가 0.45㎛ 여과기를 통과하는지의 여부를 판단하여 결정한다.
상기 (3)항의 테부페론의 가용화 속도는 USP 용해 시험 장치 2를 사용하여 결정한다[참조: The United States Pharmacopia, 20판 개정본(1979), P. 959]. 테부페론 20mg을 함유하는 다량의 조성물을 나트륨 콜레이트 및 나트륨 데옥시콜레이트의 50/50 혼합물 2%를 함유하는 인공 장액(USP, 판크레아틴이 없음) 500ml에 가한다. 충분한 가용화가 일어났는지의 여부는 5분 동안 교반한 후에 거의 모든 분산액이 0.45㎛여과기를 통과하는지의 여부를 관찰하여 결정한다. 0.45㎛ 여과기를 통해 여과된 분산액의 부분표본으로부터 자외선 분광 광도계적 검정으로 테부페론을 검정한다.
본 발명의 한 관점은 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서, 비히클은 (a) 37℃에서 균질한 액체로 존재하는 특성, (b) HLB가 약 9 내지 약 13인 특성, (c) 20℃의 수중에서 10% 이하의 농도로 안정한 분산액을 형성하는 특성을 지닌다.) 바람직한 비히클은 또한 (d)20℃에서 이소프로판올에 10% 이하의 농도로 용해되는 특성, (e) 20℃에서 면실유에 1% 이하의 농도로 용해되는 특성을 갖는다.
본원에서 HLB는 문헌[참조: Griffin, W.C., Classification of Surface-Active Agents by HLB, Journal of the Society of Cosmetic Chemistry, Vol., 1, No. 5(1949), P311]에 기재된 바와 같이 분자의 친수성/친유성 정도를 의미한다. 비히클의 HLB는, 바람직하게는 10 내지 12이다.
본 발명의 조성물은 테부페론을 약 15% 이상, 바람직하게는 약 15% 내지 약 30%, 보다 바람직하게는 약 18% 내지 약 25%, 특히 약 18 내지 약 20% 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 계면활성제의 바람직한 예로는 폴리소르베이트 80*및 폴리소르베이트 81*(시판원: 아이씨아이 아메리카스, 인코포레이티드(ICI Americas, Inc.), Wilmington, Delaware), PEG-25 글리세롤 트리올레에이트*(시판원: 골드슈미트 케미칼 코포레이션(Goldschmidt Chemical Crop.); Hopewell, Virginia), 폴록사머 182*, 폴록사머 183*및 폴록사머 184*(시판원: 비에이스에프코포레이션(BASF Corp.), Parsippany. New Jersey), 폴리옥실 35 피마자유**(시판원: 비에이에스에프 코포레이션) 및 이의 혼합물이 있다[참조:*CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, 3판 (1984), N.F. Estrin, P.A. Crosely C.R. Haynes, 편집자, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington. D.C;**The National Formulary, 17판(1990), The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland].
본 발명의 조성물 중의 유일한 계면활성제로서 바람직하게 사용되는 계면활성제의 예로는 폴리소르베이트 81, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, 폴록사머 183 및 폴록사머 184가 있다. 본 발명의 조성물의 계면활성제 혼합물로서 바람직하게 사용되는 계면활성제의 예로는 약 25% 내지 약 75%의 폴리옥실 35 피마자유와 약 75% 내지 약 25%의 폴록사머 182, 특히 약 50% 폴리옥실 35 피마자유와 약 50% 폴록사머 182; 약 10% 내지 약 25%의 폴리소르베이트 80과 약 75% 내지 약 90%의 폴록사머 182, 특히 약 17%의 폴리소르베이트 80과 약 83% 폴록사머 182가 있다.
본 발명의 조성물의 비히클은 또한 테부페론용 친유성 용매를 포함할 수 있다. 바람직한 친유성 용매는 탄소수 약 6 내지 약 10의 포화되거나 불포화된 지방쇄를 갖는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물이다. 다른 바람직한 친유성 용매는 탄소수 약 6 내지 약 10의 직쇄 포화 지방산 또는 탄소수 약 12 내지 약 18의 직쇄불포화 지방산 또는 이의 혼합물이다. 본 발명의 조성물에 유용한 바람직한 친유성 용매에는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드*(Captex300)(시판원: 캐피톨 시티 프로덕츠 캄파니(Capitol City Products Co.); Columbus, Ohio), 올레산 및 리놀레산이 포함된다.
친유성 용매와 계면활성제의 혼합물인 비히클을 포함한 본 발명의 바람직한 조성물은, 바람직하게는 필수적으로 친유성 용매 약 25% 내지 약 85%와 계면활성제 약 15% 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 친유성 용매 약 40% 내지 약 70%와 계면활성제 약 30% 내지 약 60%를 함유하는 비히클을 함유한다.
친유성 용매와 계면활성제의 혼합물인 비히클의 바람직한 예로는 폴리소르베이트 81 약 20% 내지 약 50%와 카프릴산/카프릴산 트리글리세라이드 약 50% 내지 약 80%, 특히 폴리소르베이트 81 약 33%와 카프릴산/카프릴산 트리글리세라이드 약 67%; 폴리옥실 35 피마자유 약 2% 내지 약 10%, 폴록사머 182 약 15% 내지 약 40% 및 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 약 50% 내지 약 83%, 특히 폴리옥실 35 피마자유 약 6%, 폴록사머 182 약 28% 및 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 약 66% ; 폴록사머 182 약 10% 내지 약 25%, 폴리옥실 35 피마자유 약 10% 내지 약 25% 및 올레산 약 50% 내지 약 80%, 특히 폴록사머 182 약 17% 폴리옥실 35 피마자유 약 17% 및 올레산 약 66%가 있다.
본 발명의 특히 바람직한 조성물은 필수적으로 하기의 성분의 조합으로 구성된다: (a) 테부페론 약 15% 내지 약 20%, 폴리옥실 35 피마자유 약 35% 내지 약 45% 및 폴록사머 182 약 35% 내지 약 45%; (b) 테부페론 약 15% 내지 약 20%, 폴리소르베이트 80 약 12% 내지 약 16% 및 폴록사머 182 약 64% 내지 약 73%; (c) 테부페론 약 15% 내지 약 20%, 폴리소르베이트 81 약 25% 내지 약 30% 및 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 약 50% 내지 약 60%; (d) 테부페론 약 15% 내지 약 20%, 폴리옥실 35 피마자유 약 4% 내지 약 6%, 폴록사머 182 약 20% 내지 약 25% 및 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 약 50% 내지 약 60% 및 (e) 테부페론 약 15% 내지 약 20%, 폴록사머 182 약 12% 내지 약 16%, 폴리옥실 35 피마자유 약 12% 내지 약 16% 및 올레산 약 50% 내지 약 60%.
본 발명의 다른 관점은 폴리에틸렌 글리콜과 에스테르 교환되는 트리글리세라이드를 포함하는 비히클로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 이러한 물질은 37℃에서 액체이고 HLB는 약 3 내지 7, 바람직하게는 5내지 7의 범위이다.
이러한 물질의 바람직한 예는 천연 식물유의 부분 가알콜분해로 수득된 글리콜화 에톡실화 글리세라이드(시판원: 가트포제 코포레이션(Gattefosse Corp.), Elmsford, NY, 상품명:라브랄필(Labrafil))이다. 이러한 물질의 바람직한 예는 폴리에틸렌 글리콜 400으로 옥수수유를 부분 가알콜분해하여 수득된 글리콜화 에톡실화 글리세라이드, 즉 라브랄필 2609이다.
본 발명의 바람직한 조성물은 필수적으로, 바람직하게는 위에서 수록된 양의 테부페론 및 잔여분의 글리콜화 에톡실화 글리세라이드로 구성된다. 당해 조성물은 테부페론 약 15% 내지 약 20%와 글리콜화 에톡실화 글리세라이드 약 80% 내지 약 85%로 구성되는 것이 특히 바람직하다.
[실시예]
다음 실시예로 본 발명의 조성물이 제한되는 것은 아니다. 조성물은 각각 (1) 계면활성제 또는 친유성 용매 성분이 실온에서 고체일 경우, 가열하여 융용시키고, (2) 테부페론이 조성물내에 용해될 때가지 모든 성분을 완전히 혼합하여 제조한다.
[실시예 1]
성분 중량%
폴리옥실 35 피마자유 41.0
폴록사머 182 41.0
테부페론 18.0
[실시예 2]
성분 중량%
폴리옥실 35 피마자유 13.7
폴록사머 182 13.7
올레산 54.6
테부페론 18.0
[실시예 3]
성분 중량%
폴리소르베이트 80 13.7
폴록사머 182 68.3
테부페론 18.0
[실시예 4]
성분 중량%
폴리소르베이트 80 4.6
폴록사머 182 22.8
캅텍스 300 54.6
테부페론 18.0
[실시예 5]
성분 중량%
폴리옥실 35 피마자유 4.6
폴록사머 182 22.8
캅텍스 300 54.6
테부페론 18.0
[실시예 6]
성분 중량%
라브라필 2609 82.0
테부페론 18.0
[실시예 7]
성분 중량%
폴리소르베이트 81 27.4
캅텍스 300 54.6
테부페론 18.0
본 발명의 또 다른 관점은 앞에서 기술된 본 발명의 조성물의 단위 투여 형태이다. 실온에서 고체인 조성물은 분쇄, 절단 또는 세단과 같은 통상적인 방법에 의하거나 액체 조성물의 분무액을 냉각시켜 고체 입자를 형성시키는 방법에 의해 미립형으로 축소시킬 수 있다. 이러한 미립형 고체는 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 껍질 속에 충전시킬 수 있다. 또한, 이러한 조성물을 고온의 액체로서 경질 젤라틴 캡슐 껍질 속에 충전시킨 후, 냉각시켜 내용물을 고화시킬 수도 있다.
본 발명의 바람직한 단위 투여 형태는 앞에서 기술된 본 발명의 액체 또는 고화된 조성물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 또는 밀봉된 경질 젤라틴 캡슐이다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 액체 조성물을 연질 젤라틴 캡슐 껍질 속에 충전시킴으로써 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 이는 조성물이 액체일 경우 실온에서 행하거나, 당해 조성물을 이의 융점 이상의 온도로 가열하여 액체를 생성시킨, 이 액체를 연질 젤라틴 캡슐 껍질 속에 충전시킬 수 있다. 유사한 방식으로, 본 발명의 액체 또는 고화된 조성물을 함유하는 밀봉된 경질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 특정 양태를 기술하는 동안, 본 분야의 숙련인에게 본 발명의 취지 및 범주를 이탈함 없이 본 발명에 대해 다양한 변화 및 변형이 생성될 수 있다는 것은 자명할 것이다. 본 발명의 범주에 속하는 이러한 모든 변형은 첨부된 특허 청구의 범위내에 포함된다.

Claims (16)

  1. 필수적으로 활성 약제로서의 약 15% 이상의 농도의 1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐-5-헥신-1-온 및 (a) 37℃에서 균질한 액체로 존재하는 특성, (b) HLB가 약 9 내지 약 13인 특성, (c) 20℃의 수중에서 10% 이하의 농도로 안정한 분산액을 형성하는 특성을 지니며 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함하는 잔여량의 약제학적으로 허용되는 비히클로 이루어진, (1) 37℃에서 균질한 액체 상태로 존재하는 특성, (2) 20℃, 0.1N HCl에 활성 약제를 1mg/ml 이상의 농도로 가용화시키는 특성, 및 (3) 활성 약제를 20mg을 5분 이내에 인공 장액 500ml중에 가용화시키는 특성을 갖는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비히클이 (d)20℃에서 이소프로판올에 10% 이하의 농도로 용해되는 특성 및 (e) 20℃에서 면실유에 1% 이하의 농도로 용해되는 특성을 갖는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트 및 폴리옥실 35 피마자유 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 계면활성제가 100% 폴리소르베이트 81, 100% PEG-25 글리세릴 트리올레이트, 100% 폴록사머 183, 100% 폴록사머 184, 약 25% 내지 약 75%의 폴리옥실 35 피마자유와 약 75% 내지 약 25%의 폴록사머 182, 및 약 10% 내지 약 25%의 폴리소르베이트 80과 약 75% 내지 약 90%의 폴록사머 182로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 비히클이 필수적으로 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물로 이루어진 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 비히클이 또한 탄소수 약 6 내지 약 10의 지방쇄를 지닌 트리글리세라이드 또는 트리글리세라이드의 혼합물, 탄소수 약 6 내지 약 10의 직쇄 포화 지방산, 탄소수 약 12 내지 약 18의 직쇄 불포화 지방산 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친유성 용매를 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트 및 폴리옥실 35 피마자유 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 비히클이 필수적으로 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 올레산 및 리놀레산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약 25% 내지 약 85%의 친유성 용매; 및 100% 폴리소르베이트 81, 100% PEG-25 글리세릴 트리올레이트, 100% 폴록사머 183, 100% 폴록사머 184, 약 25% 내지 약 75%의 폴리옥실 35 피마자유와 약 75% 내지 약 25%의 폴록사머 182, 및 약 10% 내지 약 25%의 폴리소르베이트 80과 약 90% 내지 약 75%의 폴록사머 182로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약 75% 내지 약 15%의 계면활성제로 이루어진 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 필수적으로 약 15% 내지 약 20%의 테부페론, 약 35% 내지 약 45%의 폴리옥실 35 피마자유 및 약 35% 내지 약 45%의 폴록사머 182로 이루어진 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 필수적으로 약 15% 내지 약 25%의 테부페론, 약 4% 내지 약 6%의 폴리옥실 35 피마자유, 약 20% 내지 약 25%의 폴록사머 182, 및 약 50% 내지 약 60%의 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드로 이루어진 조성물.
  11. 활성 약제로서의 약 15% 이상의 농도의 1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐-5-헥신-1-온, 및 폴리에틸렌글리콜과 에스테르 교환되는 트리글리세라이드를 함유하고 HLB가 약 3 내지 약 7인 잔여분의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며, (1) 37℃에서 균질한 액체 상태로 존재하는 특성, (2) 20℃, 0.1N HCl에 활성 약제를 1mg/ml 이상의 농도로 가용화시키는 특성, 및 (3) 활성 약제를 20mg을 5분 이내에 인공 장액 500ml중에 가용화시키는 특성을 갖는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜과 에스테르 교환되는 트리글리세라이드가 천연 식물유의 부분 가알콜분해에 의해 수득된 글리콜화 에톡실화 글리세라이드인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 글리에틸렌 글리콜과 에스테르 교환되는 트리글리세라이드가 폴리에틸렌 글리콜 400으로 옥수수유를 부분 가알콜분해하여 수득된 글리콜화 에톡실화 글리세라이드인 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 비히클이 필수적으로 폴리에틸렌 글리콜과 에스테르 교환된 트리글리세라이드로 이루어진 조성물.
  15. 연질 젤라틴 캡슐 껍질내에 제4항, 제8항 내지 제10항 및 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 포함하는 약제학적 단위 투여 형태.
  16. 밀봉된 경질 젤라틴 캡슐 껍질내에 제4항, 제8항 내지 제10항 및 재13항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 포함하는 약제학적 단위 투여 형태.
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