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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung aus einem nicht-peptidischen
Renin-Inhibitor und einem anionischen Tensid, orale Darreichungsformen,
enthaltend diese Zusammensetzung, und ein Verfahren zur Verbesserung
der Bioverfügbarkeit
von nicht-peptidischen Renin-Inhibitoren.
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Nicht-peptidische
Renin-Inhibitoren sind wertvolle Verbindungen zur Behandlung von
zum Beispiel Bluthochdruck und anderen kardiovaskulären Krankheiten.
In letzter Zeit sind verschiedene solcher Verbindungen bekannt geworden.
In der EP-A-0 716 077, WO 01/09083, WO 02/08172 und WO 02/02508
werden ω-Phenyloctancarbonsäureamid-Derivate
beschrieben, die eine sehr hohe Wasserlöslichkeit besitzen. In II Farmaco
56 (2001), Seiten 21–27
sind Piperidinderivate beschrieben. In Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, (1996), Volume 6, Seiten 1589–1594; Arzneimittelforschung
(1993), 43(2a), Seiten 260 bis 262; Am. J. Hypertens. (1996), 9(6),
Seiten 517–522
und Xenobiotica (1996), 26(3), Seiten 33–345, sind Imidazolderivate vorgeschlagen.
Thiazolderivate werden in Circulation (1995), 91(2), Seiten 330–338; Clin.
Pharmacol. Ther. (St. Louis) (1995), 57(3), Seiten 342–348 und
Tetrahedron (1999), 55(15), Seiten 4763–4768 als Renin-Inhibitoren
beschrieben.
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Obwohl
nicht-peptidische Renin-Hemmer seit längerer Zeit bekannt sind und
ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften und eine sehr hohe
Wirksamkeit besitzen, ist eine breite therapeutische Anwendung zum
Beispiel zur Behandlung von Bluthochdruck mit oralen Darreichungsformen
bis heute noch nicht aufgezeigt worden. Der Hauptgrund liegt in
der geringen Bioverfügbarkeit
nach oraler Verabreichung, wie es von verschiedene Autoren in II
Farmaco 56 (2001), Seiten 21–27;
Chemistry & Biology
2000, 7:493–504;
Clin. Pharmacokinet. (1995), 29(1), Seiten 6–14 und Pharmac. Ther. (1994);
Volume 61, Seiten 325–344,
beschrieben wird. Die geringe orale Bioverfügbarkeit begrenzt auch noch
jetzt eine therapeutischen Anwendung. Es wäre daher äusserst wünschenswert, eine galenische
Formulierung aufzuzeigen, mit der bei höherer Bioverfügbarkeit
ein hoher Substanzbedarf (hohe Dosierungen) reduziert werden kann,
um somit geeignete orale Darreichungsformen bereitzustellen. Hiermit
kann ggf. auch bei Wirkstoffen mit geringerer Verträglichkeit
eine Verbesserung erzielt werden um so eine breitere therapeutische
Anwendung der Renin-Inhibitoren zu ermöglichen.
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Der
Einsatz von Tensiden als Netzmittel in oralen Arzneiformen ist in
der Literatur beschrieben, zum Beispiel in H. Sucker, P. Fuchs,
P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2. Auflage, Thieme 1989,
Seite 260. Aus anderer Literatur, wie zum Beispiel publiziert in
Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, Seiten 163–183 ist
es bekannt, dass man unter anderem auch mit Tensiden die Permeation
und Bioverfügbarkeit
von pharmazeutischen Wirkstoffen verbessern kann; jedoch tritt dieser
Effekt nicht bei allen Wirkstoffen ein und das Ausmass der Verbesserung
ist oft sehr gering.
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Es
wurde nun überraschend
gefunden, dass man die Bioverfügbarkeit
von in Wasser besonders leichtlöslichen
nicht-peptischen Renin-Inhibitoren der Formel I gemäss Anspruch
1 erheblich steigern kann, wenn man diese mit anionischen Tensiden
vermischt und zu oralen Darreichungsformen verarbeitet. Der Effekt
ist insbesondere für
wasserlösliche
Renin-Inhibitoren überraschend,
da in der Regel wasserlösliche
Wirkstoffe nicht in Kombination mit Tensiden formuliert werden.
Der Effekt ist auch unerwartet hoch, da man eine erhebliche Steigerungen
der Bioverfügbarkeit
gefunden hat. Die Steigerungen der Bioverfügbarkeit ist so hoch, dass eine
therapeutische Anwendung in verträglichen Dosierungen beziehungsweise
in attraktiven oralen Darreichungsformen ermöglicht wird.
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Ein
erster Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung gemäss Anspruch
1, enthaltend (1) einen in Wasser leichtlöslichen nicht-peptidischen
relativ hochmolekularen (MW 500–800)
Renin-Inhibitor und (2) wenigstens ein physiologisch verträgliches
anionisches, wenigstens ein physiologisch verträgliches amphoteres, wobei die
Menge leicht-löslichen
Renin-Inhibitors wenigstens 10 Gew.-% beträgt, bezogen auf die Zusammensetzung.
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Leichtlöslich in
Wasser bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass wenigstens 1 g, bevorzugt
wenigstens 30 g, und besonders bevorzugt wenigstens 100 g Renin-Inhibitor
pro 100 ml Wasser gelöst
sind.
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Nicht-peptidisch
bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass ein Renin-Inhibitor nicht
nur aus Aminocarbonsäuren
aufgebaut ist.
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Die
Menge an leicht-löslichen
Renin-Inhibitoren kann zum Beispiel 10 bis 90 Gew.-%, bevorzugt
20 bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt 50 bis 90 Gew.-%, und insbesondere
bevorzugt 60 bis 90 Gew.-% betragen, bezogen auf die Zusammensetzung.
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Nicht-peptidische
Renin-Inhibitoren sind bekannt und in der eingangs erwähnten Literatur
beschrieben.
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ω-Phenyloctancarbonsäureamid-Derivate
sind in der EP-A-0 716 077, WO 01/09083, WO 02/08172 und WO 02/02508
beschrieben. ω-Phenyloctancarbonsäureamid-Derivate
beinhalten solche der Formel I,
worin
R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander H, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Halogenalkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyl, oder C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-Alkyloxy darstellen, R
3 C
1-C
6-Alkyl bedeutet,
R
4 für
C
1-C
6-Alkyl steht,
und R
5 C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Hydroxyalkyl, C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkyl, C
1-C
6-Alkanoyloxy-C
1-C
6-alkyl, C
1-C
6-Aminoalkyl, C
1-C
6-Alkylamino-C
1-C
6-alkyl, C
1-C
6-Dialkyla-mino-C
1-C
6-alkyl, C
1-C
6-Alkanoylamido-C
1-C
6-alkyl, HO(O)C-C
1-C
6-alkyl, C
1-C
6-AlkylO-(O)C-C
1-C
6-alkyl, H
2N-C(O)-C
1-C
6-alkyl, C
1-C
6-Alkyl-HN-C(O)-C
1-C
6-alkyl oder (C
1-C
6-Alkyl)
2N-C(O)-C
1-C
6-alkyl darstellt.
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R1 und R2 können als
Alkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten.
Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl,
Pentyl und Hexyl.
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R1 und R2 können als
Halogenalkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4, besonders
bevorzugt 1 oder 2 C-Atome enthalten. Beispiele sind Fluormethyl,
Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl,
2-Chlorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
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R1 und R2 können als
Alkoxy linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome
enthalten. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy, n-,
i- und t-Butyloxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
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R1 und R2 können als
Alkoxyalkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe enthält bevorzugt
1 bis 4 und besonders 1 oder 2 C-Atome, und die Alkylgruppe enthält bevorzugt
1 bis 4 C-Atome. Beispiele sind Methoxymethyl, 1-Methoxyeth-2-yl,
1-Methoxyprop-3-yl, 1-Methoxybut-4-yl, Methoxypentyl, Methoxyhexyl, Ethoxymethyl,
1-Ethoxyeth-2-yl, 1-Ethoxyprop-3-yl, 1-Ethoxybut-4-yl, Ethoxypentyl,
Ethoxyhexyl, Propyloxymethyl, Butyloxymethyl, 1-Propyloxyeth-2-yl
und 1-Butyloxyeth-2-yl.
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R1 und R2 können als
C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyloxy linear
oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 und besonders
1 oder 2 C-Atome, und die Alkyloxygruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Beispiele
sind Methoxymethyloxy, 1-Methoxyeth-2-yloxy, 1-Methoxyprop-3-yloxy,
1-Methoxybut-4-yloxy, Methoxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Ethoxymethyloxy,
1-Ethoxyeth-2-yloxy, 1-Ethoxyprop-3-yloxy, 1-Ethoxybut-4-yloxy,
Ethoxypentyloxy, Ethoxyhexyloxy, Propyloxymethyloxy, Butyloxymethyloxy,
1-Propyloxyeth-2-yloxy und 1-Butyloxyeth-2-yloxy.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
bedeutet R1 Methoxy- oder Ethoxy-C1-C4-Alkyloxy, und
R2 stellt bevorzugt Methoxy oder Ethoxy
dar. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-Methoxyprop-3-yloxy und R2 Methoxy
bedeuten.
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R3 und R4 können als
Alkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten.
Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl,
Pentyl und Hexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform stellen in den Verbindungen
der Formel I R3 und R4 je
Isopropyl dar.
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R5 kann als Alkyl linear oder verzweigt sein
und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele für Alkyl
sind zuvor angegeben worden. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n- und
i-Propyl, n-, i- und t-Butyl.
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R5 kann als C1-C6-Hydroxyalkyl linear oder verzweigt sein
und bevorzugt 2 bis 6 C-Atome enthalten. Einige Beispiele sind 2-Hydroxyethy-1-yl,
2-Hydroxyprop-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxybut-1-yl,
Hydroxypentyl und Hydroxyhexyl.
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R5 kann als C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe
enthält
bevorzugt 1 bis 4 C-Atome und die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 4
C-Atome. Einige Beispiele sind 2-Methoxyethy-1-yl, 2-Methoxyprop-1-yl,
3-Methoxyprop-1-yl, 2-, 3- oder 4-Methoxybut-1-yl, 2-Ethoxyethy-1-yl, 2-Ethoxyprop-1-yl, 3-Ethoxyprop-1-yl,
und 2-, 3- oder 4-Ethoxybut-1-yl.
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R5 kann als C1-C6-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkanoylgruppe
enthält
bevorzugt 1 bis 4 C-Atome und die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 4
C-Atome. Einige Beispiele sind Formyloxymethyl, Formyloxyethyl,
Acetyloxyethyl, Propionyloxyethyl und Butyroyloxyethyl.
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R5 kann als C1-C6-Aminoalkyl linear oder verzweigt sein und
bevorzugt 2 bis 4 C-Atome enthalten. Einige Beispiele sind 2-Aminoethyl,
2- oder 3-Aminoprop-1-yl und 2-, 3- oder 4-Aminobut-1-yl.
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R5 kann als C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl und C1-C6-Dialkylamino-C1-C6-alkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkylaminogruppe
enthält
bevorzugt C1-C4-Alkylgruppen
und die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele
sind 2-Methylaminoeth-1-yl, 2-Dimethylaminoeth-1-yl, 2-Ethylaminoeth-1-yl,
2-Diethylaminoeth-1-yl, 3-Methylaminoprop-1-yl, 3-Dimethylaminoprop-1-yl,
4-Methylaminobut-1-yl und 4-Dimethylaminobut-1-yl.
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R5 kann als C1-C6-Alkanoylamido-C1-C6-alkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkanoylgruppe
enthält bevorzugt
1 bis 4 C-Atome und die Alkylgruppe bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Einige
Beispiele sind 2-Formamidoeth-1-yl, 2-Acetamidoeth-1-yl, 3-Propionylamidoeth-1-yl
und 4-Butyroylamidoeth-1-yl.
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R5 kann als HO(O)C-C1-C6-alkyl linear oder verzweigt sein, und die
Alkylgruppe enthält
bevorzugt 2 bis 4 C-Atome. Einige Beispiele sind Carboxymethyl,
Carboxyethyl, Carboxypropyl und Carboxybutyl.
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R5 kann als C1-C6-AlkylO-(O)C-C1-C6-alkyl linear oder verzweigt sein, und die
Alkylgruppen enthalten bevorzugt unabhängig voneinander 1 bis 4 C-Atome.
Einige Beispiele sind Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyleth-1-yl,
3-Methoxycarbonylprop-1-yl, 4-Methoxycarbonylbut-1-yl, Ethoxycarbonylmethyl,
2-Ethoxycarbonyleth-1-yl, 3-Ethoxycarbonylprop-1-yl, 4-Ethoxycarbonylbut-1-yl.
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R5 kann als H2N-C(O)-C1-C6-alkyl linear
oder verzweigt sein, und die Alkylgruppe enthält bevorzugt 2 bis 6 C-Atome.
Einige Beispiele sind Carbamidomethyl, 2-Carbamidoeth-1-yl, 2-Carbamido-2,2-dimethyleth-1-yl,
2- oder 3-Carbamidoprop-1-yl, 2-, 3- oder 4-Carbamidobut-1-yl, 3-Carbamido-2-methylprop-1-yl, 3-Carbamido-1,2-dimethylprop-1-yl,
3-Carbamido-3-methylprop-1-yl,
3-Carbamido-2,2-dimethylprop-1-yl, 2-, 3-, 4- oder 5-Carbamidopent-1-yl,
4-Carbamido-3,3- oder -2,2-dimethylbut-1-yl.
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R5 kann als C1-C6-Alkyl-HN-C(O)-C1-C6-alkyl oder (C1-C6-Alkyl)2N-C(O)-C1-C6-alkyl linear
oder verzweigt sein, und die NH-Alkylgruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome,
sowie die Alkylgruppe bevorzugt 2 bis 6 C-Atome. Beispiele sind
die zuvor genannten Carbamidoalkylgruppen, deren N-Atom mit einem
oder zwei Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl substituiert ist.
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Eine
erfindungsgemässe
Zusammensetzung enthält
eine Untergruppe von Verbindungen der Formel I, worin R1 C1-C4-Alkoxy oder
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyloxy bedeutet,
R2 C1-C4-Alkoxy
darstellt, R3 C1-C4-Alkyl ist, R4 C1-C4-Alkyl bedeutet
und R5 für
gegebenenfalls N-mono- oder N-di-C1-C4-Alkyl substituiertes H2NC(O)-C1-C6-Alkyl steht.
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Eine
bevorzugtere Untergruppe von Verbindungen der Formel I ist jene,
worin R1 Methoxy-C2-C4-alkyloxy bedeutet, R2 Methoxy
oder Ethoxy darstellt, R3 C2-C4-Alkyl ist, R4 C2-C4-Alkyl bedeutet
und R5 für H2NC(O)-C1-C6-Alkyl steht.
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Ganz
besonders bevorzugt ist unter den ω-Phenyloctancarbonsäureamid-Derivaten
die Verbindung der Formel Ia,
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Das
Hemifumarat der Formel Ia wird nachfolgend als SPP100B bezeichnet.
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Bei
den Renin-Inhibitoren handelt es sich um relativ grosse Moleküle. ω-Phenyloctancarbonsäureamid-Derivate,
besonders der Formel Ia, in Wasser sehr gut löslich. Alle diese Eigenschaften
lassen eine geringe orale Bioverfügbarkeit erwarten.
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Physiologisch
verträgliche
anionische, amphotere und neutrale Tenside sind als Hilfsstoffe
in oralen Formulierungen von pharmazeutischen Wirkstoffen bekannt
und zum Beispiel im amerikanischen Code of Federal Regulations Title
21 (Food and Drugs), Revised 1 April 2001 aufgeführt.
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Anionische
Tenside sind vielfach bekannt. Es handelt sich hauptsächlich um
organische Säuren
und deren physiologisch verträglichen
Salzen wie zum Beispiel Alkalimetallsalzen (Na oder K) oder Erdalkalimetallsalzen
(Mg oder Ca), die einen hydrophoben Substituenten enthalten. Geeignete
Säuren
sind zum Beispiel Carbonsäuren,
Sulfonsäuren,
Sulfinsäuren,
Phosphonsäuren,
phosphonige Säuren,
Schwefelsäuremonoester,
Monoester der schwefeligen Säure,
Phosphorsäuremono-
oder diester und Mono- oder Diester der phosphorigen Säure, sowie
sulfatierte ungesättigte
Carbonsäureester.
Bevorzugte Säuren
sind sulfatierte ungesättigte
Carbonsäureester
Sulfonsäuren,
Phosphonsäuren,
Schwefelsäuremonoester
und Phosphorsäuremono- oder
diester. Besonders bevorzugt sind Schwefelsäuremonoester, Dialkylsulfosuccinate
und Phosphorsäuremono-
oder -diester.
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Die
Säuren
enthalten bevorzugt gesättigte
oder ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit wenigstens 6, bevorzugt wenigstens 8
C-Atomen, und bis zu 30, bevorzugt bis zu 20 C-Atomen. Die Kohlenwasserstoffreste
können
durch O, S, CO, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen sein, und/oder
unsubstituiert oder mit -OH, -O-C1-C20-Alkyl, -NH-C(O)-C1-C20-Alkyl und/oder -O-C(O)-C1-C20-Alkyl substituiert sein. Die Kohlenwasserstoffreste
können
ausgewählt
sein aus der Gruppe lineares und verzweigtes Alkyl, mit C1-C20-Alkyl substituiertes
C5-C1 2-Cycloalkyl
und bevorzugt C5-C8-Cycloalkyl,
mit C1-C20-Alkyl
substituiertes C6-C10-Aryl,
und mit C5-C1 2-Cycloalkyl oder C8-C30-Polycycloalkyl substituiertes C1-C20-Alkyl. Bei
Polycycloalkyl handelt es sich bevorzugt um kondensierte Ringsysteme,
wie sie in den natürlich
vorkommenden Steroiden oder Gallensäuren zu finden sind.
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Die
anionische Tenside können
den Formeln II und IIa entsprechen, R-X
(II), R-C(O)-NH-R6-SO3H (IIa), worin
R einen gesättigten
oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 30 C-Atomen darstellt, der gegebenenfalls
durch -O-, -S-, -CO-, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen ist,
und/oder unsubstituiert oder mit -OH, -O-C1-C20-Alkyl, -NH-C(O)-C1-C20-Alkyl und/oder -O-C(O)-C1-C20-Alkyl substituiert ist, R6 C2-C4-Alkylen bedeutet,
und X -SO3H, -COOH oder -OSO3H
steht, sowie ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze.
Beispiele für
Tenside der Formel II sind C6-C20-Monoalkylsulfate
wie Octylsulfat, Decylsulfat, Dodecylsulfat, Tetradecylsulfat, Hexadecylsulfat
und Octadecylsulfat sowie Salze von Fettsäuren (Na-Oleat oder Na-Caprinat).
Beispiele für
Tenside der Formel IIa sind 1-Acylaminoethan-2-sulfonsäuren wie
1-Octanoylamino-ethan-2-sulfonsäure,
1-Decanoylamino-ethan-2-sulfonsäure, 1-Dodecanoylamino-ethan-2-sulfonsäure, 1-Tetradecanoylamino-ethan-2- sulfonsäure, 1-Hexadecanoylamino-ethan-2-sulfonsäure, 1-Octadecanoylamino-ethan-2-sulfonsäure, Taurocholsäure und
Taurodesoxycholsäure.
Geeignet sind auch Gallensäuren
und deren Salze, wie zum Beispiel Cholsäure, Desoxycholsäure und
Natriumglycocholate.
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Andere
geeignete anionische Tenside sind Halbester von Polycarbonsäuren wie
zum Beispiel Malonsäure,
Bernsteinsäure,
Glutarsäure,
Adipinsäure,
Maleinsäure
und Fumarsäure,
und C6-C20-Alkanolen
oder -alkenolen, sowie ihre Salze, zum Beispiel Natriumstearylsuccinat.
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Besonders
bevorzugte anionische Tenside sind (Erd)Alkalisalze gesättigter
Fettsäuren,
wie Natriumcaprat oder Natriumlaurat, und ungesättigter Fettsäuren, wie
Natriumoleat, sowie Alkylsulfate wie Natriumlaurylsulfat und Natriumcetylsulfat.
Andere Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen sind sulphatiertes
Rizinusöl
und Natriumdioctylsulfosuccinat.
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Geeignet
sind auch amphotere Tenside und unter diesen besonders natürliche und
modifizierte Lecithine und Phospholipide. Bei den Lecithinen kann
es sich um natürliche,
teilhydrierte und hydrierte Lecithine oder um Sphingolipide handeln.
Natürliche
Lecithine sind Gemische verschiedener Phospholipide. Beispiele für Phospholipide
sind Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Lysophosphatidylcholin,
Phosphatidylglycerin, Phosphatidsäure und Phosphatidylserin sowie
ihre teilhydrierten oder vollständig
hydrierten Derivate handeln. Beispiele für Phospholipide mit definierten
Fettsäuren
sind 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin,
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin,
1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin,
1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-rac-glycerin, 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-rac-glycerin
und 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-rac-glycerin. Bevorzugt
werden Lecithin und Phosphatidylcholin verwendet.
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Andere
bekannte amphotere Tenside sind zum Beispiel N-mono- oder -dialkylierte
Aminocarbonsäuren
(Betaine), wobei die Alkylgruppe 6 bis 30, bevorzugt 8 bis 20 C-Atome
enthalten kann. Beispiele sind Cocamidopropylbetain und Laurylbetain
(Amphoteen® 24).
Weitere amphotere Tenside sind bekannt aus der Klasse der Aminocarbosäuren und
deren Salze sowie als Derivate des Imidazolines.
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Ein
bevorzugtes amphoteres Tensid ist natürliches Lecithin.
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Neutrale
Tenside sind ebenfalls bekannt. Es kann sich zum Beispiel um Fettalkohole
und Cholesterole handeln, die häufig
in Kombination mit Alkylsulfaten oder Polyethylenglykolmonoalkylestern
verwendet werden.
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Andere
bekannte Tenside sind Mono- oder Diester von Glycerin und C8-C30-Carbonsäuren, insbesondere
Fettsäuren,
zum Beispiel Glycerolmono- oder -distearat, Glycerinmono- oder -dioleat,
und Glycerinmono- oder -dipalmitat. Eine weitere Gruppe sind oxyethylierte
partielle Fettsäureester
von Polyolen wie zum Beispiel Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin
oder Pentaerythrit, und gegebenenfalls hydrierte Polyoxyl-Rizinusöle, die
als Cremophore® im
Handel erhältlich
sind. Chremophor® EL und Chremophor® RH40
sind bevorzugte Tensidtypen.
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Geeignete
neutrale Tenside sind auch partielle Fettsäureester des Sorbitans, die
als SPAN® oder
ARLACEL® im
Handel erhältlich
sind, sowie partielle Fettsäureester
der Saccharose.
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Weitere
geeignete Tenside sind Fettsäureester
von Polyolen wie Etylenglykol oder Pentaerythrol oder Polyethylenglykolen,
zum Beispiel Polyoxyethylenstearinsäureester, die zum Beispiel
als Myrj® in
verschiedenen Typen im Handel erhältlich sind.
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Bekannte
neutrale Tenside sind auch Fettalkoholether des Polyoxyethylens,
zum Beispiel Lauryl-, Myristyl, Cetyl- und Oleylpolyoxyethylenether.
Diese sind zum Beispiel als Brij® in
verschiedenen Typen im Handel erhältlich.
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Auf
Basis von Sorbitan sind auch oxyethylierte partielle Fettsäureester
als Tenside bekannt, die als Polysorbate bezeichnet werden, und
die zum Beispiel als TWEEN® in verschiedenen Typen
im Handel angeboten werden.
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Schliesslich
sind noch Polyethylen-polypropylenglykole zu nennen. Bei diesen
Tensiden handelt sich um Blockcopolymere mit Blöcken aus Polyoxyethylen und
Polyoxypropylen, die als Poloxamere bezeichnet und als Pluronics® im
Handel erhältlich
sind. Die Blöcke
können
unterschiedliche Kettenlängen
aufweisen und es kann sich um flüssige
bis feste Substanzen handeln. Polyoxyethylenblöcke können zum Beispiel 5 bis 120, vorzugsweise
10 bis 100 Oxyethyleneinheiten und Polyoxypropylenblöcke können 10
bis 80 und bevorzugt 10 bis 50 Oxypropyleneinheiten enthalten. Mit
der Kettenlänge
der Blöcke
und dem Molekulargewicht der Substanz können gezielt gewünschte Eigenschaften
eingestellt werden. Bevorzugte Beispiele sind die Poloxamere 124,
188 und 407.
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Bevorzugte
neutrale Tenside sind Blockcopolymere des Polyoxyethylens und Polyoxypropylens,
partielle Fettsäureester
des Sorbitans, ethoxylierte partielle Fettsäureester des Sorbitans, Fettalkoholether
und Fettsäureester
von Polyoxyethylenen, und hydrierte, polyethoxylierte Rizinusöle.
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In
Frage kommende Tenside sind zum Beispiel in Pharmacopöen wie der
USP25/NF20 beschrieben oder aus der Literatur zu entnehmen, hier
zum Beispiel aus Martindale , Thirtysecond edition 1999, Seite 1324–1329 und
1468–1469.
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Die
erfindungsgemässe
Zusammensetzung kann in einfacher Weise durch Vermischen der Komponenten
hergestellt werden. Die Zusammensetzung kann flüssig bis ölig, halbfest oder fest sein.
Die Konsistenz der Zusammensetzung hängt im wesentlichen von der
Wahl eines Tensides oder Kombination von Tensiden und der mengenmässigen Zusammensetzung
ab. Bekannte Verfahren zum Mischen der Komponenten sind Trockenmischen
von pulverförmigen
Komponenten, Schmelzverfahren, und Lösungsverfahren unter Lösen der
Komponenten und anschliessendem Entfernen der Lösungsmittel.
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Lösungsmittel
werden zweckmässig
so ausgewählt,
dass sie praktisch vollständig
entfernt werden können.
Geeignete Lösungsmittel
sind Wasser und organische Lösungsmittel,
besonders polare organische Lösungsmittel,
die auch als Gemische von wenigstens zwei Lösungsmitteln verwendet werden
können.
Beispiele für
pharmazeutisch übliche
Lösungsmittel
sind Halogenkohlenwasserstoff (Methylenchlorid); Ketone (Aceton);
Alkohole (Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n- oder i-Propandiol),
Nitrile (Acetonitril,); und tertiäre Amine (N-Methylpyrrolidin).
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Die
erfindungsgemässe
Zusammensetzung eignet sich auf Grund der erhöhten Bioverfügbarkeit
hervorragend zur Herstellung von oralen Darreichungsformen. Auf
Grund der erhöhten
Bioverfügbarkeit
können Dosierungen
bereit gestellt werden, die hinsichtlich Wirkstoff und Tensid physiologisch
unbedenklich sind.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine orale Darreichungsform,
enthaltend eine erfindungsgemässe
Zusammensetzung.
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Orale
Darreichungsformen sind zum Beispiel Tabletten oder Dragees, Kapseln
aus Hart- oder Weichgelatine
oder Stärke,
und trinkbare Zubereitungen.
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Die
orale Darreichungsform kann je nach beabsichtigter Therapierung – einmalige
oder mehrmalige aufeinanderfolgende und zeitlich verzögerte Verabreichung – einen
Renin-Inhibitor in Mengen von 10 bis 600 mg, bevorzugt 30 bis 300
mg, und insbesondere 50 bis 200 mg enthalten.
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Die
Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln und trinkbaren Zubereitungen
und Hilfsstoffe hierfür sind
allgemein bekannt.
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Trinkbare
Zubereitungen enthalten hauptsächlich
Wasser. Zusätzliche
können
physiologisch verträgliche
Lösungsmittel
enthalten sein, zum Beispiel oder Alkanole wie Ethanol. Zur Stabilisierung
von Suspensionen können übliche Verdicker
eingesetzt werden.
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Kapseln
können
direkt mit der erfindungsgemässen
Zusammensetzung befüllt
werden. Die Zusammensetzung des Kapselfüllmaterials kann aber auch übliche pharmazeutische
Hilfsstoffen wie Füllstoffe,
Bindemittel, Sprengmittel Gleitmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
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Für die Formulierung
von Tabletten und Dragees können übliche Hilfsstoffe
verwendet werden, zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel und Geschmacksstoffe.
Diese Hilfsstoffe sind bekannt und werden daher nicht näher beschrieben.
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Alle
festen Darreichungsformen können
mit einem Überzug
beliebiger Funktionalität
versehen werden. Auch hierzu sind pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
wie halb- oder vollsynthetische Filmbildner und geeignete Zusatzstoffe
wie Weichmacher und Farbpigmente vorzusehen.
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Gegenstand
der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit
von nicht-peptidischen Renin-Inhibitoren, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man den besagten Renin-Inhibitor mit wenigstens einem
physiologisch verträglichen
anionischen Tensid, wenigstens einem physiologisch verträglichen neutralen
oder amphoteren Tensid, oder mit einer Mischung aus wenigstens zwei
dieser Tenside vermischt.
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Mit
der erfindungsgemässen
Zusammensetzung werden orale Darreichungsformen für Renin-Inhibitoren
ermöglicht,
die auf Grund einer erhöhten
Bioverfügbarkeit
für höhere Dosierungen
anwendbar und für
einen Patienten praktikabel sind.
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Die
nachfolgenden Beispiele erläutern
die Erfindung näher.
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A) Herstellung von Zusammensetzungen
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Beispiel A1: Herstellung
einer Pulvermischung
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75
g SPP100B und 75 g Natriumlaurylsulfat werden in eine Mischdose
eingewogen und für
10 Minuten im Turbulamischer gemischt. Die erhaltene Mischung wird
durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gestrichen. Die
gesiebte Mischung wird abschliessend erneut im Turbulamischer für 10 Minuten
bewegt.
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Die
gewünschten
Mengen dieser Pulver werden portioniert und zum Beispiel in Flaschen
abgefüllt.
Vor Verabreichung wird die Zubereitung in Wasser oder einer anderen
geeigneten physiologisch gut verträglichen Flüssigkeit gelöst.
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Beispiel A2: Lösungsverfahren
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75
g SPP100B werden mit 7,5 g Sorbitanmonooleat und 15 g Polysorbat
80, gelöst
in 15 ml Ethanol 99%, geknetet. Die erhaltene Masse wird unter Vakuum
bei 50°C
getrocknet bis Gewichtskonstanz erreicht ist. Portionen werden je
nach Dosierung in geeignete Behältnisse
abgepackt oder zu oralen Darreichungsformen weiterverarbeitet.
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B) Herstellung von oralen
Darreichungsformen
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Beispiel B1: Herstellung
von Hartgelatine-Kapseln
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Eine
Kapsel enthält:
| SPP100B | 83
mg |
| Microcrystalline
Cellulose | 95
mg |
| Crospovidone(ein
Polyvinylpyrrolidon) | 26
mg |
| Colloidales
Sliciumdioxid | 2
mg |
| Natriumlaurylsulfat | 30
mg |
| Magnesiumstearat | 4
mg |
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Der
Wirkstoff, der Füllstoff,
das Sprengmittel, das Fliessregulierungsmittel und das Tensid werden
in einem Arbeitsschritt gemischt. Die Mischung wird gesiebt und
erneut trocken gemischt. Als Schmiermittel wird schliesslich Magnesiumstearat
zugegeben und für
3 Minuten eingemischt. Abschliessend wird die Masse, entsprechend
240 mg, in Kapseln der Grösse
0 eingefüllt.
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Beispiel B2: Herstellung
von Weichgelatine-Kapseln
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Eine
Kapsel enthält:
| SPP100B | 75
mg |
| Hydrogeniertes
Pflanzenöl | 50
mg |
| Mittelkettige
Triglyceride (MCT) | 250
mg |
| Lecithin | 150
mg |
| Glycerolstearat | 50
mg |
| Gelbes
Wachs | 30
mg |
| Ölsäure | 10
mg |
| Ascorbylpalmitat | 5
mg |
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Alle
Hilfsstoffe werden in ein Glasgefäss gewogen. Die Masse wird
erhitzt und gerührt,
bis eine klare Lösung
erhalten wird. Die Schmelze wird dann für 10 Minuten homogenisiert.
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SPP100B
wird zugegeben und die Masse wird unter weiterem Rühren und
Homogenisieren auf eine zur Einfüllung
geeignete tiefere Temperatur gebracht und in Weichgelatine verkapselt.
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C) Anwendungsbeispiele
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Beispiel C1: Bestimmung
der Bioverfügbarkeit
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In
einer Resorptionsstudie an der Ratte wird die Bioverfügbarkeit
einer Pulvermischung aus Tensid und Wirkstoff vergleichend zu SPP100B
alleine untersucht. Das Rattenmodell wird gewählt, da hier die Absoprtion
des Wirkstoffes gering ist und geringe Mengen Wirkstoff untersucht
werden können.
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Je
10 Ratten wird der Wirkstoff oder die Mischung von 2 Teilen SPP100B
und 1 Teil Natriumlaurylsulfat verabreicht. Die Plasmalevel werden über 24 Stunden
nach Verabreichung der Dosis gemessen. Dabei zeigt sich in diesem
Modell, dass die Zugabe dieses Tensides zum Renin-Inhibitor die
orale Bioverfügbarkeit
signifikant erhöht.
