DE60309433T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus Download PDF

Info

Publication number
DE60309433T2
DE60309433T2 DE60309433T DE60309433T DE60309433T2 DE 60309433 T2 DE60309433 T2 DE 60309433T2 DE 60309433 T DE60309433 T DE 60309433T DE 60309433 T DE60309433 T DE 60309433T DE 60309433 T2 DE60309433 T2 DE 60309433T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
composition according
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60309433T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60309433D1 (de
Inventor
Boehringer Ingelheim Corp. Shirlynn Ridgefield CHEN
Boehringer Ingelheim Corp. Xiaohui Ridgefield MEI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of DE60309433D1 publication Critical patent/DE60309433D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60309433T2 publication Critical patent/DE60309433T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf pharmazeutische Zusammensetzungen von viralen Hepatitis C-Protease-Inhibitoren mit verbesserter Bioverfügbarkeit und Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Inhibierung der Replikation des Hepatitis C-Virus (HCV) und für die Behandlung einer HCV-Infektion.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es wurde jüngst festgestellt, dass gewisse makrocyclische Verbindungen potente und spezifische Inhibitoren von Hepatitis C-Virus(HCV)-Protease darstellen. Insbesondere wurde von Verbindungen der nachfolgenden Formel I festgestellt, dass sie eine speziell potente Klasse von Inhibitoren gegen die NS3-Serin-Protease von HCV sind:
    Figure 00010001
    worin:
    ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet;
    R1 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R5)2 ist, worin jedes R5 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist;
    R2 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Thioalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, C2-7-Alkoxyalkyl, C6 oder 10-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7- gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
    wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R6 substituiert sind,
    worin R6 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; oder NH-C(O)-NH-R7 ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl;
    oder R6 ist NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist;
    R3 ist R9O- oder R9NH-, worin R9 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist;
    R4 ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-6 Alkyl, C1-6 Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C1-6-Thioalkyl.
  • Siehe Tsantrizos et al., US-Anmeldung, Serien-Nr. 09/760 946, eingereicht am 16. Januar 2001, und WO 00/59929 (beide Boehringer Ingelheim (Kanada), Ltd.), beide werden nachfolgend gemeinsam als "Tsantrizos et al." bezeichnet.
  • Ein strukturelles Merkmal der Verbindungen der Formel I ist die Gegenwart der C-terminalen Carbonsäure-Funktionalität, von der gezeigt wurde, dass sie nicht nur für die beobachtete Potenz und Reversibilität dieser Inhibitor-Reihe verantwortlich ist, sondern auch für die ausgezeichnete Spezifität für HCV-Protease, verglichen mit anderen Serin/Cystein-Proteasen. Von einem HCV-Serin-Protease-Inhibitor, wie den Verbindungen der Formel I, würde erwartet werden, dass er ein antivirales Mittel darstellt, das über einen neuen Mechanismus wirkt, d.h. die Blockade einer wesentlichen Virus-kodierten Funktion für die HCV-Replikation. Ein Arzneistoff, der über diesen Mechanismus wirkt, sollte die virale Replikation sämtlicher HCV-Genotypen unterdrücken, und daher greifbaren Nutzen für den Patienten mit chronischer Hepatitis C bereitstellen.
  • Ein übliches Problem unter Protease-Inhbitoren ist, dass diese Verbindungen lipophil sind und geringe Wasserlöslichkeit aufweisen. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit können herkömmliche feste und flüssige pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend diese Inhibitoren, durch den Patienten nicht in einer befriedigenden Art und Weise absorbiert werden. Von den verschiedenen Faktoren, die die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels, wenn es oral eingenommen wird, beeinflussen können (welche die Löslichkeit in Wasser, Arzneimittel- Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, Dosierungsstärke und First-Pass-Effekt umfassen), wird häufig die Löslichkeit im Wässerigen unter den wichtigsten Faktoren festgestellt. Schlecht wasserlösliche Verbindungen zeigen häufig entweder ungleichmäßige oder unvollständige Absorption im Verdauungstrakt und erzeugen somit eine geringere als die erwünschte Reaktion.
  • Die Verbindungen der Formel I sind zwitterionisch und in der Lage, mit starken Säuren und Basen Salze zu bilden. Versuche, Salze derartiger Verbindungen in fester Form, die die Löslichkeit im Wässerigen wesentlich verbessern würden, zu identifizieren, waren nicht erfolgreich. Von verschiedenen Salzen dieser Verbindungen wurde festgestellt, dass sie sehr hygroskopisch sind, was die Stabilität der Verbindungen reduzieren. Zusätzlich neigen Formulierungen von Salzen dieser Verbindungen zur Ausfällung der ursprünglichen freien Säure im Gastrointestinaltrakt. Repräsentative Verbindungen der Formel I haben geringe Bioverfügbarkeit gezeigt, wenn sie Tieren als wässerige Suspension verabreicht wurden, was nahe legt, dass herkömmliche Formulierungen, enthaltend diese Inhibitoren, nicht in einer befriedigenden Art und Weise absorbiert werden können. Somit gibt es einen Bedarf im Stand der Technik für pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel I mit verbesserter Bioverfügbarkeit.
  • Verfahren zur Formulierung bestimmter lipophiler makrocyclischer Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen wurden früher beschrieben. Beispielsweise offenbart Cavanak, US-Patent Nr. 4 388 307, die Herstellung emulgierter Formulierungen von kommerziell erhältlichen Cyclosporinen, und Hauer et al., US-Patent Nr. 5 342 625, und Meizner et al., WO 93/20833, offenbaren die Herstellung von Cyclosporin-Mikroemulsionen und Mikroemulsions-Vorkonzentraten. Komiya et al., US-Patent Nr. 5 504 068, offenbart weiterhin die Herstellung verbesserter topischer Formulierungen von Cyclosporin.
  • Beispiele von "selbstemulgierenden" Formulierungen von lipophilen Verbindungen sind in Lipari et al., WO 96/36316, enthalten, die ein selbstemulgierendes Vorkonzentrat offenbaren, umfassend eine lipophile Verbindung, d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-succinat (TPGS) und eine lipophile Phase. Gao et al., US-Patent Nr. 6 121 313, offenbart eine selbstemulgierende Formulierung eines Pyranon-Protease-Inhibitors, umfassend die Pyranonverbindung, eine Mischung von Mono- und Diglyceriden, ein oder mehrere Lösungsmittel und ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel; und Gao et al., US-Patent Nr. 6 231 887 B1, offenbart eine selbstemulgierende Formulierung eines Pyranon-Protease-Inhibitors, umfassend die Pyranonverbindung, ein Amin, ein oder mehrere Lösungsmittel und ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel.
  • Yu et al., US-Patent Nr. 5 360 615 und 5 071 643, offenbaren die Herstellung eines Lösungsmittelsystems zur Steigerung der Löslichkeit von sauren, basischen oder amphoteren Verbindungen durch partielle Ionisierung, umfassend eine Mischung von Polyethylenglykol, Hydroxid oder Wasserstoffion und Wasser. Monon et al., US-Patent Nr. 5 376 688, offenbart Lösungen von sauren, basischen oder amphoteren pharmazeutischen Mitteln, umfassend das pharmazeutische Mittel, eine ionische Spezies und ein Lösungsmittelsystem. Bhagwat et al., US-Patent Nr. 6 056 977, lehrt die Verwendung von Polysaccharid-basierter Matrix für die verzögerte Freisetzung eines Sulfonylharnstoffs.
  • Trotz dieser Fortschritte gibt es weiterhin einen Bedarf im Stand der Technik für orale pharmazeutische Zusammensetzungen der zwitterionischen Verbindungen der Formel I mit verbesserter Bioverfügbarkeit.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung überwindet die zuvor erwähnten Probleme der Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen der Verbindungen der Formel I mit verbesserter Bioverfügbarkeit, verglichen mit herkömmlichen pharmazeutischen Formulierungen. Insbesondere wurde von spezifischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sie hinsichtlich des in vitro-Auflösungsprofils ausgezeichnet sind und merkliche Zunahme in der Bioverfügbarkeit erreicht haben, verglichen mit herkömmlichen pharmazeutischen Formulierungen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine breite Vielzahl von Typen von Zusammensetzungen, aber umfassen sämtlich eine Verbindung der Formel I, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten, abhängig vom Typ der beabsichtigten Zusammensetzung, z.B. pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Öle, Polymere etc., wie nachfolgend in näheren Einzelheiten diskutiert werden wird. Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, wie nachfolgend beschrieben, gerichtet.
  • In einer allgemeinen Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung:
    • a) eine Verbindung von Formel (I):
      Figure 00050001
      worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R1 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R5)2 ist, worin jedes R5 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R2 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Thioalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6 Cycloalkoxy, C2-7-Alkoxyalkyl, C6 oder 10- Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R6 substituiert sind, worin R6 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; oder NH-C(O)-NH-R7 ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1-6 Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl; oder R6 ist NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R3 ist R9O- oder R9NH-, worin R9 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R4 ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-6 Alkyl, C1-6 Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
    • (b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen; und
    • (c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle, Träger oder hydrophile Lösungsmittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst:
    • (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare hydrophile Lösungsmittel;
    • (e) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Polymere; und
    • (f) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Träger darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst:
    • (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel.
  • Ein weiterer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren der Inhibierung der Replikation des Hepatitis C-Virus durch Aussetzen des Virus einer Hepatitis C-viralen NS3-Protease-inhibierenden Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
  • Ein weiterer wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion in einem Säuger durch bei Bedarf Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an den Säuger.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die in-vitro-Lösungsprofile von drei erfindungsgemäßen Formulierungen, enthaltend Tromethamin (SEDDS und Feststoffdispersion) und eine Vergleichsformulierung ohne Tromethamin (1% CMC/0,2% Tween 80).
  • 2 zeigt die in-vitro-Lösungsprofile einer erfindungsgemäßen Nassgranulationsformulierung, enthaltend Tromethamin und eine Vergleichsformulierung ohne Tromethamin.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definition von Begriffen und verwendete Konventionen
  • Hier nicht speziell definierte Begriffe sollten die Bedeutungen erhalten, die sie von einem Fachmann im Stand der Technik im Lichte der Offenbarung und im Kontext erhalten würden. Wie in der Beschreibung jedoch verwendet, sofern nicht gegenteilig angegeben, haben die nachfolgenden Begriffe die angegebene Bedeutung und die nachfolgenden Konventionen werden eingehalten.
  • A. Chemische und pharmazeutische Nomenklatur, Begriffe und Konventionen
  • In den Gruppen, Resten oder Komponenten, die nachfolgend definiert sind, ist die Anzahl von Kohlenstoffatomen häufig vor der Gruppe definiert, beispielsweise bedeutet C1-6-Alkyl eine Alkylgruppe oder einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Im Allgemeinen ist für Gruppen, die zwei oder mehr Untergruppen aufweisen, die zuletzt genannte Gruppe der Rest-Anknüpfungspunkt, beispielsweise bedeutet "Thioalkyl" einen einwertigen Rest der Formel HS-Alk-. Sofern nachfolgend nicht anders angegeben, werden herkömmliche Begriffsdefinitionskontrolle und herkömmliche stabile Atomvalenzen in sämtlichen Formeln und Gruppen angenommen und erreicht.
  • Der Begriff "C1-6 Alkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, bedeutet geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkyl-Substituenten, enthaltend von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl.
  • Der Begriff "C3- 6-Cycloalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet einen Cycloalkyl-Substituenten, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome, und umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Begriff "C1-6 Alkoxy", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet den Substituenten C1-6-Alkyl-O-, worin Alkyl wie oben definiert ist und bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält. Alkoxy umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy und 1,1-Dimethylethoxy. Der letztere Substituent ist herkömmlicherweise bekannt als tert-Butoxy.
  • Der Begriff "C3- 6-Cycloalkoxy", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, bedeutet den Substituenten C3- 6-Cycloalkyl-O-, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Halogen", wie hier verwendet, bedeutet einen Halogen-Substituenten, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Der Begriff "Halogenalkyl", wie hier verwendet, bedeutet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkyl-Substituenten mit einem oder mehreren Wasserstoffen, substituiert durch ein Halogen, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Der Begriff "Thioalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Substituenten, bedeutet geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkyl-Substituenten, enthaltend eine Thiol(HS)-Gruppe als einen Substituenten. Ein Beispiel einer Thioalkylgruppe ist ein Thiopropyl, z.B. ist ein Beispiel einer Thiopropylgruppe HS-CH2CH2CH2-.
  • Der Begriff "C6- oder C10-Aryl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet entweder ein aromatisches monocyclisches System, enthaltend 6 Kohlenstoffatome, oder ein aromatisches bicyclisches System, enthaltend 10 Kohlenstoffatome. Beispielsweise umfasst Ary1 ein Phenyl- oder ein Naphthyl-Ringsystem.
  • Der Begriff "Het", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Substituenten, bedeutet einen einwertigen Substituenten, abgeleitet durch Entfernen eines Wasserstoffs von einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten (einschließlich aromatischen) Heterocyclus, enthaltend Kohlenstoffatome und von ein bis vier Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele von geeig neten Heterocyclen umfassen: Tetrahydrofuran, Thiophen, Diazepin, Isoxazol, Piperidin, Dioxan, Morpholin, Pyrimidin oder
    Figure 00090001
  • Der Begriff "Het" umfasst ebenfalls einen Heterocyclus wie oben definiert, kondensiert mit ein oder mehreren anderen Zyklen, seien es Heterocyclen oder irgendwelche anderen Zyklen. Ein derartiges Beispiel umfasst Thiazolo[4,5-b]pyridin. Obwohl im Allgemeinen mit dem Begriff "Het" abgedeckt, definiert der Begriff "Heteroaryl", wie hier verwendet, genau einen ungesättigten Heterocyclus, für den die Doppelbindungen ein aromatisches System bilden. Geeignete Beispiele eines heteroaromatischen Systems umfassen: Chinolin, Indol, Pyridin
    Figure 00090002
  • Der Begriff "oxo" bedeutet, dass die doppelbindende Gruppe (=O) als Substituent angeknüpft ist.
  • Der Begriff "thio" bedeutet, dass die doppelbindende Gruppe (=S) als Substituent angeknüpft ist.
  • Der Begriff "Verbindungen der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke bedeuten, dass sie die Verbindungen der Formel (I), wie hier beschrieben, einschließlich der Tautomeren und Isomeren hiervon, wo der Kontext dies so erlaubt, umfasst. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Erfindung und die Formeln, die die Verbindungen der Erfindung bezeichnen, so verstanden, dass sie nur die stabilen Verbindungen hiervon umfassen und instabile Verbindungen, selbst wenn eine instabile Verbindung wörtlich durch die Verbindungsformel als umfasst angesehen werden könnte, ausgeschlossen sind.
  • Der Begriff "stabile Verbindung" bedeutet eine Verbindung, die ausreichend widerstandsfähig ist, um die Isolation aus einer Reaktionsmischung in einem verwendbaren Reinheitsgrad und die Formulierung in eine wirksame pharmazeutische Verbindung zu überstehen. Beispielswei se ist eine Verbindung, die eine "baumelnde Valenz" aufweist oder ein "Carbanion" darstellt, keine Verbindung, die durch die Erfindung erwogen wird.
  • Der Begriff "pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke bedeuten, dass sie sämtliche der verschiedenen Typen von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie hier nachfolgend beschrieben, bedeuten, sofern nicht aus dem Kontext klar hervorgeht, dass auf einen speziellen Typ einer pharmazeutischen Zusammensetzung innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabel bzw. annehmbar", bezogen auf eine Substanz, wie hier verwendet, bedeutet, dass die Substanz, innerhalb des Umfangs einer korrekten medizinischen Beurteilung, zur Verwendung in Kontakt mit Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist, verbunden mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, und für die beabsichtigte Verwendung wirksam ist, wenn die Substanz in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird.
  • Der Begriff "halbfest" bedeutet ein Material, das weder fest (elastisches Verhalten) noch flüssig (viskoses Verhalten) ist, und die Charakteristika sowohl der Viskosität als auch Elastizität besitzt. Beispiele von halbfesten Materialien umfassen Gele, Salben, Cremes und hochgradig viskose Flüssigkeiten.
  • Der Begriff "etwa" bedeutet innerhalb 20%, bevorzugt innerhalb 10% und noch bevorzugter innerhalb 5% eines vorgegebenen Werts oder Bereichs. Beispielsweise bedeutet "etwa 10%" von 8 bis 12%, bevorzugt von 9 bis 11% und noch bevorzugter von 9,5 bis 10,5%. Wenn der Begriff "etwa" mit einem Bereich von Werten im Zusammenhang gebracht wird, z.B. "etwa X bis Y%", soll der Begriff "etwa" sowohl die unteren (X) als auch oberen (Y) Werte des zitierten Bereichs modifizieren. Beispielsweise ist "etwa 0,1 bis 10%" äquivalent zu "etwa 0,1 bis etwa 10%".
  • Sämtliche für Mengen von Bestandteilen in den Zusammensetzungen angegebenen Prozentwerte sind Gewichtsprozentwerte, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
  • B. Isomer-Begriffe und -Konventionen
  • Die Begriffe "Isomere" oder "Stereoisomere" bedeuten Verbindungen derselben Zahl und Art von Atomen und daher demselben Molekulargewicht, die sich aber im Hinblick auf die Anordnung oder Konfiguration der Atome im Raum unterscheiden. Der Begriff umfasst optische Isomere und geometrische Isomere.
  • Der Begriff "optisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das mindestens ein chirales Atom oder begrenzte Rotation aufweist, was zu senkrechten dissymmetrischen Ebenen führt (z.B. bestimmte Biphenyle, Allene und Spiroverbindungen) und kann die Ebene polarisierten Lichts drehen. Da asymmetrische Zentren und andere chemische Strukturen, die optische Isomerie hervorrufen können, in den Verbindungen der Formel I existieren, berücksichtigt die Erfindung optische Isomere und Mischungen hiervon. Die Verbindungen der Formel I umfassen symmetrische Kohlenstoffatome und können daher als einzelne Stereoisomere, Racemate und als Mischungen von Enantiomeren und Diastereomeren vorliegen. Typischerweise werden derartige Verbindungen als ein racemisches Gemisch hergestellt. Wenn gewünscht, können derartige Verbindungen jedoch als reine optische Isomere hergestellt oder isoliert werden, d.h. als individuelle Enantiomere oder Diastereomere oder als Stereoisomerangereicherte Mischungen. Einzelne Stereoisomere der Verbindungen werden durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, enthaltend die gewünschten chiralen Zentren, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten nach Abtrennung, wie einer Umwandlung zu einer Mischung von Diastereomeren, gefolgt von Abtrennung oder Umkristallisation, chromatographischen Techniken, Verwendung von chiralen Auflösungsmitteln oder direkte Abtrennung der Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen, hergestellt. Ausgangsverbindungen von besonderer Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder werden durch nachfolgend beschriebene Verfahren hergestellt und durch im Stand der Technik gut bekannte Techniken aufgetrennt.
  • Der Begriff "Enantiomere" bedeutet ein Paar von optischen Isomeren, die nicht übereinander legbare Spiegelbilder voneinander darstellen.
  • Der Begriff "Diastereomere" bedeutet optische Isomere, die keine Spiegelbilder voneinander darstellen.
  • Der Begriff "racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, enthaltend gleiche Teile von einzelnen Enantiomeren.
  • Der Begriff "nicht-racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, enthaltend nicht gleiche Teile von einzelnen Enantiomeren oder Stereoisomeren.
  • Der Begriff "geometrisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das aus begrenzter Rotationsfreiheit um Doppelbindungen resultiert (z.B. cis-2-Buten und trans-2-Buten) oder in einer cyclischen Struktur (z.B. cis-1,3-Dichlorcyclobutan und trans-1,3-Dichlorcyclobutan). Da Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel(olefinisch)-Bindungen, cyclische Strukturen und dergleichen in den Verbindungen der Formel I vorliegen können, berücksichtigt die Erfindung jeweils die verschiedenen stabilen geometrischen Isomeren und Mischungen hiervon, resultierend aus der Anordnung von Substituenten um diese Doppelbindungen und in diesen cyclischen Strukturen. Die Substituenten und die Isomere werden unter Verwendung der Cis/Trans-Konvention bezeichnet.
  • Einige der Verbindungen der Formel I können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Wie oben erwähnt, umfassen die Verbindungen der Formel I sämtliche derartige Tautomeren.
  • Im Allgemeinen sind sämtliche tautomeren Formen und isomeren Formen und Mischungen hiervon, beispielsweise einzelne geometrische Isomeren, Stereoisomeren, optische Isomeren oder racemische oder nicht-racemische Mischungen von Isomeren einer chemischen Struktur oder Verbindung gemeint, sofern die spezifische Stereochemie oder isomere Form in Verbindungsnamen oder der Struktur speziell angegeben ist.
  • C. Pharmazeutische Verabreichung und Behandlungsbegriffe und Konventionen
  • Der Begriff "Patient" umfasst sowohl menschliche als auch nicht-menschliche Säuger.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die, wenn sie einem Patienten, der hierfür Bedarf hat, verabreicht wird, ausreichend ist, um eine Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion zu bewirken. Eine derartige therapeutisch wirksame Menge kann routinemäßig durch einen Fachmann im Stand der Technik mit Hinblick auf dessen eigene Kenntnis, dem Stand der Technik und dieser Offenbarung bestimmt werden.
  • Die Begriffe "Behandeln" oder "Behandlung" bedeuten die Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion in einem Patienten und umfassen:
    • (i) Verhindern des Auftretens der viralen Hepatitis C-Infektion in einem Patienten, insbesondere wenn ein derartiger Patient für einen derartigen Erkrankungszustand prädisponiert ist, aber bisher noch nicht diagnostiziert wurde, dass er diesen hat;
    • (ii) Inhibieren oder Verbessern der viralen Hepatitis C-Infektion, d.h. Hemmen oder Verlangsamen deren Entwicklung oder
    • (iii) Erleichtern der viralen Hepatitis C-Infektion, d.h. Verursachen von Regression oder Heilung des Krankheitszustands.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • I. Co-Lösungsmittelsystem
  • Eine erste Ausführungsform, die wir hier als das "Co-Lösungsmittel"-System bezeichnen, richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:
    • a) eine Verbindung von Formel (I):
      Figure 00130001
      worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R1 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R5)2 ist, worin jedes R5 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R2 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Thioalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, C2-7-Alkoxyalkyl, C6 oder 10-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Ary1 oder Het optional mit R6 substituiert sind, worin R6 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; oder NH-C(O)-NH-R7 ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1-6 Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl; oder R6 ist NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R3 ist R9O- oder R9NH-, worin R9 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R4 ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
    • (b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen; und
    • (c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbaren hydrophile Lösungsmittel.
  • Die Menge des aktiven Bestandteils (Verbindung der Formel (I)), die in der Co-Lösungsmittelsystemzusammensetzung vorliegen kann, kann weitgehend variieren oder kann weitgehend abhängig von beabsichtigtem Verabreichungsweg, der Potenz des speziellen Wirkstoffs, der verwendet wird, der Schwere der viralen Hepatitis C-Infektion und der erforderten Konzentration eingestellt werden. In einer speziellen Ausführungsform liegt die Verbindung der Formel (I) in der Co-Lösungsmittelsystemzusammensetzung in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 5 bis 30 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 5 bis 15 Gew.-%, vor.
  • Pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Amine, die in der Zusammensetzung verwendbar sind, umfassen beispielsweise C1-6-Alkylamin, Di-(C1-6-alkyl)amin oder Tri-(C1-6-alkyl)amin, worin ein oder mehrere Alkylgruppen hiervon, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, substituiert sein können, oder C1-6-Alkylendiamin, eine basische Aminosäure oder Cholinhydroxid oder Mischungen hiervon. Spezifische Amine umfassen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethylendiamin oder Dimethylaminoethanol oder Mischungen hiervon. Ein bevorzugtes Amin ist Tris(hydroxymethyl)aminomethan (auch bezeichnet als "Tris" oder "Tromethamin"). Das Amin liegt in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von etwa 0,5 bis 7 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von etwa 0,5 bis 5 Gew.-%, vor.
  • Pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare hydrophile Lösungsmittel, die in der Zusammensetzung verwendbar sind, umfassen beispielsweise Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol (z.B. PEG 400), Glycerin, Ethanol, Dimethylisosorbid, Glykofurol, Propylencarbonat, Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen hiervon, bevorzugt Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Wasser oder Mischungen hiervon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist eine Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser. Die Menge an Lösungsmittel(n) in der Zusammensetzung kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt vom Typ und der Menge der anderen Bestandteile in der Zusammensetzung ab, wie ohne weiteres durch den Fachmann im Stand der Technik festgelegt werden kann. Im Allgemeinen liegt (liegen) das (die) Lösungsmittel jedoch in einer Menge von etwa 40 bis 99 Gew.-%, bevorzugt etwa 80 bis 99 Gew.-%, noch bevorzugter von etwa 80 bis 90 Gew.-%, vor.
  • Eine spezielle Ausführungsform des Co-Lösungsmittelsystems ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 5 bis 30 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
    • (a) etwa 0,5 bis 7 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins und
    • (b) etwa 40 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform des Co-Lösungsmittelsystems ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 5 bis 15 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
    • (b) etwa 0,5 bis 5 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins und
    • (c) etwa 80 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform des Co-Lösungsmittelsystems ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 5 bis 15 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I),
    • (b) etwa 0,5 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan und
    • (c) etwa 80 bis 90 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser.
  • Die Co-Lösungsmittelsystemzusammensetzung kann in einer herkömmlichen Art und Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Lösen des (der) Amins (Amine) in dem (den) pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Lösungsmittel(n), Zugeben der Verbindung der Formel (I) zur resultierenden Lösung und dann Mischen der resultierenden Lösung bis alles oder im wesentlichen alles der Verbindung der Formel (I) in der Lösung gelöst ist. Dieses Herstellungsverfahren der Zusammensetzung bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die resultierende Lösung wird dann in der gewünschten Dosierungsform, wie topischen, parenteralen und insbesondere oraler Dosierungsformen, formuliert.
  • II. Lipid-basiertes System
  • Eine zweite Ausführungsform, auf die wir nachfolgend als "Lipid-basiertes System" Bezug nehmen, richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:
    • a) eine Verbindung von Formel (I):
      Figure 00160001
      worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R1 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R5)2 ist, worin jedes R5 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R2 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6 Thioalkyl, C1-6 Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, C2-7-Alkoxyalkyl, C6 oder 10-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R6 substituiert sind, worin R6 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; oder NH-C(O)-NH-R7 ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl; oder R6 ist NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R3 ist R9O- oder R9NH-, worin R9 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R4 ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-6-Alkyl, C1-6 Halogenalkyl, C1-6 Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
    • (b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen;
    • (c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle;
    • (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare hydrophile Lösungsmittel;
    • (e) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Polymere; und
    • (f) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel.
  • Die Menge des Wirkstoffs (Verbindung der Formel (I)), die in der Lipid-basierten Systemzusammensetzung vorliegen kann, kann weitgehend variieren oder kann abhängig vom beabsichtigten Verabreichungsweg, der Potenz des speziellen zu verwendenden Wirkstoffs, der Schwere der viralen Hepatitis C-Infektion und der erforderlichen Konzentration eingestellt werden. In einer speziellen Ausführungsform liegt die Verbindung der Formel (I) im Lipid-basierten System in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 5 bis 30 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 10 bis 20 Gew.-%, vor.
  • In dieser Zusammensetzung verwendbare pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Amine umfassen dieselben Amine wie oben für das "Co-Lösungsmittel"-System beschrieben. Das Amin liegt in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 7 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, vor.
  • In der Zusammensetzung verwendbare pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Öle umfassen ein breites Spektrum von nicht mit Wasser mischbaren Materialien, wie beispielsweise mittlere oder langkettige Mono-, Di- oder Triglyceride, Pflanzenöle, wie Sojabohnenöl, Avocadoöl, Squalenöl, Sesamöl, Olivenöl, Canolaöl, Maisöl, Rapsöl, Safloröl und Sonnenblumenöl, Fischöle, aromatisierte Öle, wasserunlösliche Vitamine, Fettsäuren und Mischungen hiervon. Besonders bevorzugte Öle umfassen Mono-, Di- oder Triglyceride von Caprylfettsäuren; Mono-, Di- oder Triglyceride von Caprinfettsäuren; Oleinsäure, und Mischungen hiervon. Einige bevorzugte Öle umfassen jene, kommerziell erhältlich unter den Handelsnamen: Capmul MCM, Capmul MCM C-8, Capmul MCM C-10, Capmul PG-8, Miglyol 810, Captex 355, Miglyol 812, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Maisine und Arlacel 186. Die Menge des Öls (der Öle) in der Zusammensetzung kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt vom Typ und der Menge der anderen Bestandteile in der Zusammensetzung ab, wie durch den betrauten pharmazeutischen Techniker festgelegt werden kann. Im Allgemeinen liegt das pharmazeutisch akzeptable Öl jedoch in einer Menge von etwa 1 bis 99 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 20 bis 70 Gew.-%, vor.
  • Unter gewissen Umständen, z.B. zur Erhöhung der Löslichkeit, Verbesserung der Dispergierbarkeit, können pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel gegebenenfalls in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol (z.B. PEG 400), Glycerin, Ethanol, Dimethylisosorbid, Glykofurol, Propylencarbonat, Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen hiervon; bevorzugt Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Wasser oder Mischungen hiervon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist eine Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser. Die Menge des Lösungsmittels in der Zusammensetzung kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt vom Typ und der Menge der anderen Bestandteile in der Zusammensetzung ab, wie vom fachkundigen Bearbeiter ohne weiteres festgelegt werden kann. Im Allgemeinen liegt (liegen) das (die) Lösungsmittel jedoch in einer Menge bis zu etwa 70 Gew.-%, bevorzugt von etwa 10 bis 30 Gew.-%, vor.
  • Um die Viskosität der Formulierungen einzustellen oder die Stabilität zu verbessern, können optional pharmazeutisch akzeptable Polymere in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Polyethylenglykole (z.B. PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 6000 und PEG 8000), Polyvinylpyrrolidone (z.B. Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF etc.), Polyvinylalkohole, Cellulose-Derivate (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC)), Polyacrylate, Polymethacrylate, Zucker (z.B. Lactose), Polyole und Mischungen hiervon. Wenn in der Zusammensetzung verwendet, liegt das pharmazeutisch akzeptable Polymer bevorzugt in einer Menge bis zu etwa 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 1 bis 20 Gew.-%, vor.
  • Um die Selbstemulgierung zu vereinfachen, können gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare oberflächenaktive Mittel in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Vitamin-Derivate, wie Vitamin E TPGS (d-α-Tocopheryl)polyethylenglykol-1000-succinat), Polyoxyl-Castoröle (z.B. Cremophor EL), polyoxylhydrierte Castoröle, Polysorbate (z.B. Tween 80), Peglicol-6-oleat, Polyoxyethylenstearate, polyglykolysierte Glyceride (z.B. Gelucire 44/14) oder Poloxamere (z.B. Pluronic F68), Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel umfassen Vitamin E TPGS, Polyoxyl 40-hydriertes Castoröl oder Polyoxyl 35-Castoröl und Mischungen hiervon.
  • Wenn in der Zusammensetzung verwendet, liegt das oberflächenaktive Mittel bevorzugt in einer Menge von bis zu etwa 70 Gew.-%, bevorzugt von etwa 20 bis 50 Gew.-%, vor. Dieser Typ an Lipid-basiertem System der vorliegenden Erfindung, das weiterhin ein oberflächenaktives Mittel einbezieht, wird hier im Allgemeinen bezeichnet als "selbstemulgierendes Arzneimittel-Freisetzungssystem" oder "SEDDS" („self-emulsifying drug delivery system").
  • Eine besondere Ausführungform der erfindungsgemäßen SEDDS-Zusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 5 bis 30 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
    • (b) etwa 0,1 bis 7 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
    • (c) etwa 1 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Öls,
    • (d) bis zu etwa 70 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels,
    • (e) gegebenenfalls bis zu etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Polymers, und
    • (f) bis zu etwa 70 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren oberflächenaktiven Mittels.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen SEDDS-Zusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
    • (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
    • (c) etwa 20 bis 70 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Öls,
    • (d) etwa 10 bis 30 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren hydrophilen Lösungsmittels,
    • (e) gegebenenfalls etwa 1 bis 20 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Polymers; und
    • (f) etwa 20 bis 50 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform der erfindungsgemäßen SEDDS-Zusammensetzung richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:
    • (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I);
    • (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan;
    • (c) etwa 20 bis 70 Gew.-% eines Mono- oder Diglycerids von Caprylfettsäure oder eines Mono- oder Diglycerids von Caprinfettsäure oder Mischungen hiervon;
    • (d) etwa 10 bis 30 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und gegebenenfalls Wasser;
    • (e) optional etwa 1 bis 20 Gew.-% Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon; und
    • (f) etwa 20 bis 50 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-succinat oder Polyoxyl-35-Castoröl (Cremophor EL).
  • Die Lipid-basierte Systemzusammensetzung kann in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden, beispielsweise durch ein Verfahren, umfassend: Zusammenmischen der flüssigen Komponenten, z.B. des (der) pharmazeutisch akzeptablen Öls (Öle), und irgendwelches (irgendwelchen) oberflächenaktive(n) Mittel(n); Lösen des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine) und Polymers (Polymere) in der resultierenden Mischung; wenn notwendig, gegebenenfalls Erhitzen der erhaltenen Mischung, um ein oder mehrere der Komponenten der Mischung zu schmelzen; Zugeben der Verbindung der Formel (I) zur resultierenden Mischung, und weiteres Mischen, bis alles oder im Wesentlichen alles der Verbindung der Formel (I) gelöst ist. Dieses Herstellungsverfahren der Zusammensetzung bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die resultierende Lösung wird dann gegebenenfalls in der gewünschten Dosierungsform, beispielsweise Kapseln, einschließlich hartschaliger oder Weichgel-Kapseln (z.B. harte oder weiche Gelatinekapseln), durch bekannte Herstellungstechnologie formuliert. Die Zusammensetzung kann ebenfalls in Form einer flüssigen Lösung oder eines halbfesten Materials für orale, parenterale, rektale oder topische Verabreichung vorliegen. Beispiele von weichen Gelatinekapseln, die verwendet werden können, umfassen jene, die in der EP 649 651 B1 und im US-Patent 5 985 321 offenbart sind.
  • III. Feste Dosierungsformen
  • Ebenfalls berücksichtigt und beinhaltet die vorliegende Erfindung verschiedene Feststoff-Dosierungsformen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wie feste Dispersionen und Granulationen.
  • A. Feststoffdispersionen
  • Die feste Dispersionsform der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst:
    • a) eine Verbindung von Formel (I):
      Figure 00210001
      worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R1 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R5)2 ist, worin jedes R5 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R2 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Thioalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Cycloalkoxy, C2-7-Alkoxyalkyl, C6 oder 10-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7- gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Ary1 oder Het optional mit R6 substituiert sind, worin R6 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C3- 6-Cycloalkoxy, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; oder NH-C(O)-NH-R7 ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl; oder R6 ist NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R3 ist R9O- oder R9NH-, worin R9 C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist; R4 ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6 Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon;
    • (b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Aminen;
    • (c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbare Träger; und
    • (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable bzw. annehmbaren oberflächenaktive Mittel.
  • Die Menge des Wirkstoffs (Verbindung der Formel (I)), die in der Feststoff-Dispersionszusammensetzung vorliegen kann, kann weitgehend variieren oder weitgehend abhängig vom beabsichtigten Verabreichungsweg, der Potenz des speziellen zu verwendenden Wirkstoffs, der Schwere der viralen Hepatitis C-Infektion und der erforderlichen Konzentration eingestellt werden. In einer besonderen Ausführungform liegt die Verbindung der Formel (I) in der Feststoffdispersion in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 5 bis 30 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 10 bis 20 Gew.-%, vor.
  • In dieser Zusammensetzung verwendbare pharmazeutisch akzeptable Amine umfassen beispielsweise dieselben Amine wie oben für das "Co-Lösungsmittel"-System beschrieben. Das Amin liegt in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter in einer Menge von etwa 0,1 bis 7 Gew.-%, noch bevorzugter von etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, vor.
  • Pharmazeutisch akzeptable Träger, die in der Zusammensetzung verwendet werden können, umfassen irgendwelche Substanzen, die effektiv den Wirkstoff der Formel (I) in dispergiertem Zustand in einer endgültigen Feststoff-Dosierungsform halten können. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen beispielsweise pharmazeutisch akzeptable Polymere und pharmazeutisch akzeptable Harnstoffe. Bevorzugte Träger umfassen Polyethylenglykole (z.B. PEG 1000, PEG 1500, PEG 3350, PEG 4600, PEG 6000 und PEG 8000), Polyvinylpyrrolidone (z.B. Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 PF, Kollidon 30 PF, Kollidon 90 PF etc.), Polyvinylalkohole, Cellulose-Derivate (z.b. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC)), Polyacrylate, Polymethacrylate, polyglykolysierte Glyceride, Harnstoffe, Zucker (z.B. Lactose), Polyole und Mischungen hiervon. Der beste zu verwendende Träger für eine spezielle Zusammensetzung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung und dem einzusetzenden spezifischen Verfahren bei der Herstellung der Zusammensetzung, z.B. dem Co-Schmelzen oder Co-Ausfällen, wie nachfolgend diskutiert. Wenn die Zusammensetzung beispielsweise unter Verwendung des Co-Schmelzverfahrens hergestellt wird, ist es erwünscht, einen Träger zu verwenden, der unter geeigneten Laborbedingungen geschmolzen werden kann, beispielsweise bei weniger als etwa 100°C, bevorzugt weniger als etwa 80°C. Wenn die Zusammensetzung unter Verwendung des Co-Ausfällungsverfahrens hergestellt wird, ist es erwünscht, einen Träger zu verwenden, der in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittel zusammen mit anderen Bestandteilen gelöst werden kann, derart, dass Co-Ausfällung stattfinden kann.
  • Die Menge des pharmazeutisch akzeptablen Trägers kann über einen weiten Bereich variieren, und die optimale Menge für eine spezielle Zusammensetzung hängt wieder von den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung und dem einzusetzenden Herstellungsverfahren ab und kann ohne weiteres durch einen geschulten pharmazeutischen Techniker festgelegt werden. Im Allgemeinen kann der pharmazeutisch akzeptable Träger jedoch in der Feststoff-Dispersionszusammensetzung in einer Menge von etwa 1 bis zu 99 Gew.-%, bevorzugt etwa 60 bis 80 Gew.-%, vorliegen.
  • Um verbesserte Dispersions- und Lösungsleistungsfähigkeit zu erreichen, können die pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittel gegebenenfalls in der Zusammensetzung verwendet werden, die beispielsweise umfassen: Vitamin-Derivate, wie Vitamin E TPGS (d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat), Polyoxyl-Castoröle (z.B. Cremophor EL), polyoxylhydrierte Castoröle, Polysorbate (z.B. Tween 80), Peglicol-6-oleat, Polyoxyethylenstearate, polyglykosylierte Glyceride, wie Lauroylmakroglyceride (z.B. Gelucire 44/14), Poloxamere, wie Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer (Pluronic F68), Natriumlaurylsulfat (SLS) und Mischungen hiervon. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel umfassen Vitamin E TPGS, Pluronic F 68 oder Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon. Wenn in der Zusammensetzung verwendet, liegt das oberflächenaktive Mittel bevorzugt in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-%, bevorzugt von etwa 1 bis 20 Gew.-%, vor.
  • Eine besondere Ausführungsform der Feststoff-Dispersionszusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 5 bis 30 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
    • (b) etwa 0,1 bis 7 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
    • (c) etwa 1 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Trägers; und
    • (d) bis zu etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren oberflächenaktiven Mittels.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der Feststoff-Dispersionszusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I),
    • (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Amins,
    • (c) etwa 60 bis 80 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren Trägers; und
    • (d) etwa 1 bis 20 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen bzw. annehmbaren oberflächenaktiven Mittels.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform der Feststoff-Dispersionszusammensetzung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, umfassend:
    • (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I),
    • (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan,
    • (c) etwa 60 bis 80 Gew.-% Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lactose oder eine Mischung hiervon; und
    • (d) etwa 1 bis 20 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer oder Natriumlaurylsulfat.
  • Die Feststoff-Dispersionszusammensetzung kann durch zwei alternative Verfahren hergestellt werden: Das Co-Schmelzverfahren oder das Co-Ausfällungsverfahren, von denen jedes einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung bildet.
  • Das Co-Schmelzverfahren umfasst: (a) Mischen des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und des (der) optionalen oberflächenaktiven Mittel(s) und Erhitzen der resultierenden Mischung, um den (die) Träger und den (die) oberflächenaktiven Mittel zu schmelzen; (b) Zugeben des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine) und der Verbindung der Formel (I) zu der im Schritt (a) erhaltenen Mischung, und Mischen, bis die gesamte oder im Wesentlichen die gesamte Verbindung der Formel (I) gelöst ist. Die resultierende Dispersion lässt man abkühlen und eine feste oder halbfeste Dispersion bilden. Die resultierende Dispersion wird dann gegebenenfalls in die gewünschte Dosierungsform, wie beispielsweise Kapseln, einschließlich hartschaligen oder Weichgel-Kapseln, durch bekannte Herstellungstechnologie formuliert. Beispiele von weichen Gelatinekapseln, die verwendet werden können, umfassen jene, die in der EP 649 651 B1 und dem US-Patent 5 985 321 offenbart sind.
  • Das Co-Ausfällungsverfahren umfasst: (a) Auflösen des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und optional des (der) pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittel in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittel; (b) Zugeben der Verbindung der Formel (I) zu der im Schritt (a) erhaltenen Lösung und Mischen, um die Verbindung der Formel (I) zu lösen, und (c) Verdampfen des hydrophilen Lösungsmittels, um Co-Ausfällung der Verbindung der Formel (I) des (der) Amins (Amine) des (der) Träger(s) und des (der) optionalen oberflächenaktiven Mittel zu bewirken. Bevorzugte hydrophile Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Verfahren umfassen Ethanol, Methanol und Chloroform. Die resultierende co-ausgefällte feste oder halbfeste Dispersion, im Allgemeinen ein Pulver, wird dann gegebenenfalls in die gewünschte Dosierungsform, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, einschließlich hartschaligen oder Weichgel-Kapseln durch bekannte Herstellungstechnologie formuliert. Beispiele von weichen Gelatinekapseln, die verwendet werden können, umfassen jene, die in der EP 649 651 B1 und dem US-Patent 5 985 321 offenbart sind.
  • B. Granulationen
  • Die feste Dosierungsform pharmazeutischer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls in Form von Granulationen, die unter Verwendung herkömmlicher Granulationstechniken hergestellt werden, sein. Derartige Granulationen können im Allgemeinen dieselben Bestandteilen in denselben Mengen wie oben zuvor dargestellt, bezogen auf die erfindungsgemäße Feststoff-Dispersionszusammensetzung, umfassen. Die resultierende Granulation wird dann gegebenenfalls in die gewünschte Dosierungsform formuliert, wie beispielsweise zu Tabletten komprimiert oder in Kapseln gefüllt, einschließlich hartschaliger Kapseln, durch bekannte Herstellungstechnologie.
  • Die Granulationen können durch zwei alternative Verfahren hergestellt werden: Trockengranulationsverfahren und Nassgranulationsverfahren, jedes hiervon bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Das Trockengranulationsverfahren umfasst: (a) Verreiben und Mischen der Verbindung der Formel (I) des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und gegebenenfalls des (der) pharmazeutischen akzeptablen oberflächenaktiven Mittel(s), um eine Mischung zu bilden, und (b) gegebenenfalls Zugeben eines Schmiermittels zur Mischung, z.B. < 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Das resultierende gemischte Pulver kann zu Tabletten komprimiert werden.
  • Das Nassgranulationsverfahren umfasst: (a) Mischen der Verbindung der Formel (I), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Amins (Amine), des (der) pharmazeutisch akzeptablen Träger(s) und gegebenenfalls des (der) pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittel(s) während Wasser oder ein weiteres (weitere) hydrophile(s) Lösungsmittel zur Mischung zugegeben wird, um eine Paste zu erhalten; (b) Trocknen der Paste von Schritt (a) auf einen ausreichenden Trockengrad, und (c) Passieren der trockenen Paste durch ein Sieb. Die resultierenden Granulate können in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten komprimiert werden.
  • IV. Optionale zusätzliche Bestandteile
  • Wenn gewünscht, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weiterhin herkömmliche pharmazeutische Additive umfassen, wenn dies notwendig oder erwünscht ist, um eine geeignete Formulierung zu erhalten, wie Antioxidantien, Schmiermittel, Auflösungshilfsmittel, Konservierungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, farbgebende Mittel, Aromamittel, Düfte etc. Zusätzliche Additive, die in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendbar sein können, werden in Tsantrizos et al. offenbart.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weiterhin ein oder mehrere Antioxidantien. Bevorzugte Antioxidantien umfassen beispielsweise Ascorbinsäure, Sulfatidsalze, Citronensäure, Propylgallat, dl-α-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, BHT oder BHA. Wenn vorhanden, liegt das Antioxidans im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis 1 Gew.-% vor.
  • V. Verbindungen der Formel (I)
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) in den Zusammensetzungen sind nachfolgend dargestellt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen umfassen Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, worin der Cyclopropyl-Rest ausgewählt ist aus zwei verschiedenen Diastereoisomeren, worin das 1-Kohlenstoffzentrum des Cyclopropyls die R-Konfiguration aufweist, wie durch die Strukturen (i) und (ii) dargestellt:
    Figure 00270001
  • Noch bevorzugter ist die Position 14 mit der Cyclopropylgruppe in der Syn-Konfiguration zur COOH-Gruppe verknüpft, wie durch die Struktur (ii) dargestellt.
  • Somit weist in einer Ausführungsform in der Verbindung der Formel (I) der nachfolgende Rest:
    Figure 00270002
    die Konfiguration, dargestellt durch das nachfolgende Diastereoisomer auf:
    Figure 00270003
    worin die Konfigurationsposition 14 Syn zur COOH-Gruppe verknüpft ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist R1 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Chlor oder N(R5)2, worin R5 H oder C1-6-Alkyl ist; und
    R2 ist H, C1-6-Thioalkyl, C1-6-Alkoxy, Phenyl oder Het, ausgewählt aus dem Folgenden:
    Figure 00280001
    worin R6 H, C1-6-Alkyl, NH-R7, NH-C(O)-R7, NH-C(O)-NH-R7 ist,
    worin jedes R7 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist;
    oder NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist R1 H oder C1-6-Alkoxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist R2 C1-4-Alkoxy, Phenyl oder Het, ausgewählt aus den folgenden Gruppen:
    Figure 00290001
    worin R6 H, C1-6 Alkyl, NH-R7 oder NH-C(O)-R7 ist;
    worin jedes R7 H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist;
    oder NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform in der Verbindung der Formel (I):
    ist R2 Ethoxy oder Het, ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen:
    Figure 00290002
    worin R6 NHR7 oder NH-C(O)-R7 ist, worin R7 H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist;
    oder R6 NH-C(O)-OR8 ist, worin R8 C1-6-Alkyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform in der Verbindung der Formel (I):
    ist R2 ausgewählt aus den nachfolgenden Gruppen:
    Figure 00290003
    R6 ist NHR7, worin jedes R7 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist R3 R9O-, worin R9-Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist die Bindung bei Position 13-14 eine Einfachbindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist die Bindung bei Position 13-14 eine Doppelbindung und die Doppelbindung ist Cis.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist R4 H oder C1-6-Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform, in der Verbindung der Formel (I):
    ist R1 Methoxy;
    R2 ist
    Figure 00300001
    worin R6 NH-(C1-4-Alkyl) oder NH-(C3-6-Cycloalkyl) ist;
    R3 ist R9O-, worin R9 Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist;
    R4 ist H oder C1-6-Alkyl;
    und der nachfolgende Rest:
    Figure 00300002
    hat die Konfiguration, dargestellt durch das nachfolgende Diastereoisomer:
    Figure 00300003
    worin die Konfigurationsposition 14 Syn zur COOH-Gruppe verknüpft ist.
  • Tabellen von Verbindungen
  • Die nachfolgenden Tabellen listen für die Verbindungen der Formel (I) repräsentative Verbindungen auf. Tabelle 1:
    Figure 00300004
    gerichtet auf ein einzelnes Stereoisomer beim Cyclopropyl-Rest, worin R, R4 die Doppelbindungsposition, die Cyclopropylgruppe zur 14-Positionsbindungs-Stereochemie und R1 und R2 wie folgt definiert sind:
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Tabelle 2
    Figure 00320002
    worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe Syn zur COOH-Gruppe ist, X10, X11 und X12 wie folgt definiert sind:
    Figure 00330001
    Tabelle 3
    Figure 00330002
    worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, und R' und R2 wie folgt definiert sind:
    Figure 00330003
    Tabelle 4
    Figure 00340001
    worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, und R4, die 13,14-Doppelbindung und R2 wie folgt definiert sind:
    Figure 00340002
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Tabelle 5
    Figure 00380002
    worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, die 13,14-Doppelbindung Cis ist, R3, R4 und R2 wie folgt definiert sind:
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00410002
    worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe Syn ist, und R3, R4 und R2 wie folgt definiert sind:
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
  • Zusätzliche spezifische Verbindungen, die für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung repräsentativ sind, können in Tsantrizos et al. gefunden werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch Verfahren synthetisiert werden, die vollständig in Tsantrizos et al. dargestellt sind.
  • Verfahren der therapeutischen Verwendung
  • Die Verbindungen der Formel I sind als HCV-Protease-Inhibitoren wirksam, und diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen, sind daher bei der Inhibierung der Replikation von HCV und in der Behandlung von HCV-Infektionen verwendbar, wie vollständig in Tsantrizos et al. dargestellt.
  • Wie oben diskutiert, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Vielzahl von Dosierungsformen, abhängig von der beabsichtigten speziellen Zusammensetzung formuliert werden. In ähnlicher Weise sind eine Vielzahl von Verabreichungswegen möglich, abhängig von der speziellen Zusammensetzung und Dosierungsform, obwohl orale Verabreichung durch Tabletten, Kapseln oder Suspension die bevorzugten Verabreichungswege darstellen.
  • Die Dosierungsniveaus der Verbindungen der Formel (I) und verschiedene Behandlungssysteme in der Monotherapie zur Prävention und Behandlung von HCV-Infektion sind in Tsantrizos et al. dargestellt. Wie der Fachmann im Stand der Technik jedoch schätzen wird; können mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, abhängig vom Niveau der Verbesserung der Bioverfügbarkeit, niedrigere Dosierungen möglich sein. Kombinationstherapie ist ebenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen oder prophylakti schen Mitteln möglich, wie vollständig von Tsantrizos et al. beschrieben. Das (die) zusätzlichen Mittel können mit den Verbindungen dieser Erfindung kombiniert werden, um eine Einzeldosierungsform zu schaffen oder alternativ können diese zusätzlichen Mittel getrennt einem Säuger als Teil einer multiplen Dosierungsform verabreicht werden.
  • Um diese Erfindung noch vollständiger zu verstehen, sind die nachfolgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele dienen dem Zwecke der Veranschaulichung von Ausführungsformen dieser Erfindung.
  • Beispiele Formulierung #1 (Co-Lösungsmittelsystem)
    Figure 00450001
  • Formulierung #2 (Co-Lösungsmittelsystem)
    Figure 00450002
  • Herstellung der Formulierungen 1 und 2:
  • Zuerst wurde Tromethamin in einer Mischung von Wasser, Ethanol und Propylenglykol in einem fest verschlossenen Behälter gelöst und dann Verbindung #822 zur Lösung zugegeben, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis sämtlicher Arzneistoff aufgelöst war.
  • Formulierung #3 (SEDDS)
    Figure 00450003
  • Figure 00460001
    Formulierung #4 (SEDDS)
    Figure 00460002
    Formulierung #5 (Lipid-basiertes System)
    Figure 00460003
    Formulierung #6 (SEDDS)
    Figure 00460004
    Formulierung #6A (SEDDS)
    Figure 00470001
  • Herstellung der Formulierungen 3, 4, 5, 6 und 6A:
  • Zuerst wurden die flüssigen Komponenten, wie Capmul MCM, Cremophor EL, Propylenglykol, Wasser und Ethanol in einem fest verschlossenen Behälter zusammengemischt und dann Tromethamin und Antioxidans in der Mischung gelöst. Schließlich wurde die Verbindung #822 zum Behälter zugegeben und das Rühren wurde fortgesetzt, bis der Arzneistoff vollständig gelöst war. Wenn VE TPGS in der Formulierung war, wurde die Mischung bei 40°C in einem Wasserbad erhitzt, um dieses zu schmelzen, bevor das Arzneimittel zugegeben wurde. Diese Formulierungen können in hartschalige oder weiche Gelatine-Kapseln gefüllt werden.
  • Formulierung #7 (Feststoffdispersion – Co-Schmelze)
    Figure 00470002
  • Formulierung #8 (Feststoffdispersion – Co-Schmelze)
    Figure 00470003
  • Herstellung der Formulierungen 7 und 8:
  • PEG und VE TPGS wurden in einen fest verschlossenen Behälter gegeben und bei 60°C im Wasserbad geschmolzen. Dann wurden Tromethamin und Verbindung #822 zum Behälter zugegeben, und das Rühren wurde bei derselben Temperatur fortgesetzt, bis das Arzneimittel vollständig gelöst war. Diese Formulierungen können in hartschalige oder weiche Gelatine-Kapseln gefüllt werden.
  • Formulierung #9 (Feststoffdispersion – Co-Ausfällung – Vergleichsformulierung)
    Figure 00480001
  • Formulierung #10 (Feststoffdispersion – Co-Ausfällung – Formulierung gemäß der Erfindung)
    Figure 00480002
  • Herstellung der Formulierungen 9 und 10:
  • Kollidon 25 und andere Hilfsstoffe (z.B. Tween 80 und Tromethamin) wurden in einer ausreichenden Menge Ethanol in einem Glasbehälter gelöst. Dann wurde die Verbindung #822 zum Behälter zugegeben und gerührt, bis die Verbindung vollständig gelöst war. Das Ethanol wurde entfernt durch Platzieren des Behälters in einen Vakuumofen bei Raumtemperatur. Nachdem das Ethanol vollständig verdampft war, wurde das Feststoffmaterial (co-ausgefällt) aus dem Glasbehälter herausgenommen und durch ein 1 mm-Sieb passieren gelassen. Das Pulver kann in hartschalige Kapseln gefüllt oder zu Tabletten weiter komprimiert werden. Das verwendete Lösungsmittel, um das Arzneimittel und die Hilfsstoffe zu lösen, kann Ethanol, Methanol oder Chloroform sein.
  • Formulierung #11 (Trockengranulation)
    Figure 00480003
  • Formulierung #12 (Trockengranulation)
    Figure 00490001
  • Herstellung der Formulierungen #11 und #12:
  • In einem Glasmörser wurden die Formulierungsbestandteile für etwa 2 Minuten mit einem Glaspistill zerrieben. Die Mischung wurde in eine Glasflasche transferiert und mit einem Torbola-Mischer für 6 Minuten gemischt. Das Magnesiumstearat wurde zum Pulver zugegeben und das Mischen wurde für weitere 4 Minuten fortgesetzt. Das Pulver kann unter Verwendung eines 11 mm-Pressform-Sets @ 6,6KN zu Tabletten komprimiert werden.
  • Formulierung #13 (Nassgranulation)
    Figure 00490002
  • Formulierung #14 (Nassgranulation)
    Figure 00490003
  • Formulierung #15 (Nassgranulation)
    Figure 00490004
  • Herstellung der Formulierungen #13, 14 und 15:
  • In einem Glasmörser wurden die Formulierungsbestandteile für etwa 2 Minuten mit dem Glaspistill zerrieben. Heißes Wasser (80°C) wurden tropfenweise zur Mischung unter Rühren mit dem Pistill zugegeben. Die Wasserzugabe wurde fortgesetzt, bis eine Paste erhalten war. Die Paste wurde in einer Petrischale in einem Ofen bei 45°C getrocknet. Nach 2 Stunden Trocknen wurde die Paste zerrieben und durch ein Mesh #18-Sieb passieren gelassen. Das Pulver wurde getrocknet, bis das Gewicht konstant und gleich dem Ausgangsgewicht war. Das Pulver kann in hartschalige Kapseln gefüllt oder zu Tabletten komprimiert werden.
  • In-vitro-Dispersions- und Lösungsstudien
    • (1) Dispersionstest Um die Dispergierbarkeit zu beurteilen, wurde jede hergestellte Formulierung mit pH 2,0-(0,05 M HCl/KCl) und pH 6,8-Puffer (0,05 M KH2PO4/K2HPO) verdünnt, die Dispersion wurde als klare Lösung, kolloide Dispersion (Emulsion oder Mikroemulsion) oder Suspension mit Arzneistoff-Ausfällung beobachtet. Formulierungen mit keiner Arzneistoff-Ausfällung in den Puffern und schneller Dispersionsrate sind bevorzugt.
    • (2) Auflösungstest Ein USP XXIII-Apparat (Schaufelverfahren, 50 UpM) wurde verwendet, um die Freisetzung von Arzneistoff aus ausgewählten Formulierungen in 900 ml pH 2,0-Puffer(0,05 M HCl/KCl)-Auflösungsmedium bei 37°C zu erhalten. Proben von 10 ml wurden bei verschiedenen Zeitintervallen genommen und die Arzneistoffkonzentration wurde durch HPLC bestimmt. Formulierungen mit schneller und höherer Arzneistoff-Freisetzung sind bevorzugt.
  • 1 zeigt die In-vitro-Auflösungsprofile von vier Formulierungen der Verbindung #822: Eine herkömmliche Suspension, enthaltend 1% CMC/0,2% Tween 80 (ohne Tromethamin); Formulierung #4 (SEDDS) gemäß der vorliegenden Erfindung; Formulierung #6A (SEDDS) gemäß der vorliegenden Erfindung und Formulierung #7 (Feststoffdispersion) gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Auflösungstest wurde unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Es kann gesehen werden, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung überragende In-vitro-Auflösung, verglichen mit der herkömmlichen Suspension, zeigen.
  • Es wurde festgestellt, dass die Einbeziehung eines basischen Amins in eine Feststoff-Dosierungsform die In-vitro-Löslichkeitsrate signifikant verbessert. Die Verbindung #822 ist eine schlecht wasserlösliche Verbindung.
  • Ihre orale Absorption und Bioverfügbarkeit ist bei der Auflösung aus der Feststoff-Dosierungsform begrenzt. 2 zeigt In-vitro-Auflösungsprofile der Nassgranulationsformulierungen der Verbindung #822 mit und ohne Tromethamin (Tris), d.h. die Formulierungen #14 oder #13. Der Auflösungstest wurde unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt, außer dass Wasser, enthaltend 0,2% Natriumlaurylsulfat (SLS), als Lösungsmedium verwendet wurde.
  • In-vivo-Bioverfügbarkeitsstudien
  • (1) Bioverfügbarkeitsstudie in Rhesusaffen
  • Die Bioverfügbarkeit von zwei Formulierungen (Formulierung #1 und Formulierung #3) wurden mit derjenigen einer wässerigen Suspension, enthaltend 0,5% CMC und 0,2% Tween 80, in Rhesusaffen verglichen. Zwei weibliche Rhesusaffen wurde in einem Kreuz-Design mit einer 2-wöchigen Auswaschdauer zwischen den Formulierungen verwendet. Den Affen wurde eine orale Dosis von 40 mg/kg gegeben.
  • Die PK-Parameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Bioverfügbarkeit für die Formulierungen #1 und #3 waren 15- bis 20-mal größer als jeweils diejenige der CMC/Tween-Suspension.
  • Tabelle 1 PK-Parameter von Verbindung #822 in weiblichen Rhesusaffen nach einer einzelnen 40 mg/kg-Oraldosis
    Figure 00510001
  • (2) Bioverfügbarkeitsstudie bei Spürhunden (Beagles)
  • Die Bioverfügbarkeit von zwei SEDDS-Formulierungen (Formulierung #4 und Formulierung #6A) und einer Feststoffdispersion (Formulierung #7) wurden in Spürhunden verglichen. Die Formulierungen wurden gemäß den oben erwähnten Verfahren hergestellt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
  • Vier Hunde (1 männlicher und 3 weibliche), die zwischen 10,4 und 14,8 kg wogen, wurden für die Kreuzstudie verwendet. Jeder Hund erhielt eine einzelne Kapsel, enthaltend 100 mg Verbindung #822. Blutproben wurden bei 0, 30 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach Dosierung genommen, und die Plasmakonzentration unter Verwendung eines LC/MS/MS-Systems analysiert. Die PK-Parameter sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Feststoffdispersion lieferte vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die SEDDS-Formulierungen.
  • Tabelle 2 PK-Parameter (Mittelwert + Standardabweichung) für zwei orale Formulierungen von Verbindung #822 in Spürhunden (mg/kg normalisierte Dosis)
    Figure 00520001

Claims (35)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a) eine Verbindung von Formel (I):
    Figure 00530001
    worin: ------ eine optionale Bindung bezeichnet, die eine Doppelbindung zwischen den Positionen 13 und 14 bildet; R1 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, Hydroxy oder N(R5)2 ist, worin jedes R5 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; R2 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Thioalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, C2-7-Alkoxyalkyl, C6 oder 10-Aryl oder Het ist, worin Het ein 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterozyklus ist, enthaltend 1 bis 4 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; wobei Cycloalkyl, Aryl oder Het optional mit R6 substituiert sind, worin R6 H, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; oder NH-C(O)-NH-R7 ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl; oder R6 ist NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; R3 ist R9O- oder R9NH-, worin R9 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; R4 ist H oder ein bis drei Substituenten an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom an den Positionen 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14, wobei der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Oxo, Thio oder C1-6-Thioalkyl; oder ein Tautomer hiervon; (b) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Amins oder einer Mischung von pharmazeutisch akzeptablen Aminen; und (c) ein oder mehr pharmazeutisch akzeptable Öle, Träger oder hydrophile Lösungsmittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Öle darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst: (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel; (e) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Polymere; und (f) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel; und wenn (c) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger darstellt, die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin umfasst: (d) optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung von Formel (I) in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gew.-% vorliegt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Amin in einer Menge von 0,1 bis 7 Gew.-% vorliegt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das Amin ein C1-6-Alkylamin, Di-(C1-6-alkyl)amin oder Tri-(C1-6-alkyl)amin darstellt, worin ein oder mehrere Alkylgruppen hiervon optional substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxygruppen oder das Amin C1-6- Alkylendiamin, eine basische Aminosäure oder Cholinhydroxid oder Mischungen hiervon darstellt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das Amin ausgewählt ist aus Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethylendiamin oder Dimethylaminoethanol oder Mischungen hiervon.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin die ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Öle, Träger oder hydrophilen Lösungsmittel in einer Menge von etwa 1 bis 99 Gew.-% vorliegen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Öl ausgewählt ist aus: mittel- oder langkettigen Mono-, Di- oder Triglyceriden, wasserunlöslichen Vitaminen, Fettsäuren und Mischungen hiervon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Öl ausgewählt ist aus: Mono-, Di- oder Triglyceriden von Caprylfettsäuren; Mono-, Di- oder Triglyceriden von Caprinfettsäuren; Oleinsäure und Mischungen hiervon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch akzeptable Träger ausgewählt ist aus einem pharmazeutisch akzeptablen Polymer und einem pharmazeutisch akzeptablen Harnstoff.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin der pharmazeutisch akzeptable Träger ausgewählt ist aus Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Cellulose-Derivaten, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, polyglykosylierten Glyceriden, Harnstoffen, Zuckern, Polyolen und Mischungen hiervon.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel ausgewählt ist aus Propylenglykol, Polypropylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, Ethanol, Dimethylisosorbid, Glykofurol, Propylencarbonat, Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen hiervon.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable hydrophile Lösungsmittel ausgewählt ist aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Ethanol, Wasser und Mischungen hiervon.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Polymer in einer Menge von bis zu etwa 50 Gew.-% vorliegt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable Polymer ausgewählt ist aus Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Cellulose-Derivaten, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Zuckern, Polyolen und Mischungen hiervon.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel in einer Menge von bis zu etwa 70 Gew.-% vorliegt.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxyl-Castorölen, Polysorbaten, Peglicol-6-oleat, Polyoxyethylenstearaten, polyglykosylierten Glyceriden oder Poloxameren oder Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das pharmazeutisch akzeptable oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxyl-40-hydriertem Castoröl, Polyoxyl-35-Castoröl, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer oder Natriumlaurylsulfat und Mischungen hiervon.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I) der nachfolgende Rest:
    Figure 00570001
    die durch das nachfolgende Diastereoisomer dargestellte Konfiguration aufweist
    Figure 00570002
    worin die Konfigurationsposition 14 zur COOH-Gruppe syn-verknüpft ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R1 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Chlor oder N(R5)2 ist, worin R5 H oder C1-6-Alkyl ist; und R2 H, C1-6-Thioalkyl, C1-6-Alkoxy, Phenyl oder Het ist, das ausgewählt ist aus dem folgenden:
    Figure 00570003
    worin R6 H, C1-6-Alkyl, NH-R7, NH-C(O)-R7, NH-C(O)-NH-R7 ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1-6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl; oder NH-C(O)-OR8, worin R8 C1-6-Alkyl ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin R2 ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:
    Figure 00570004
    R6 ist NHR7ist, worin jedes R7 unabhängig ist: H, C1- 6-Alkyl oder C3- 6-Cycloalkyl.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R3 R8O- ist, worin R8 Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I) die Bindung an Position 13 bis 14 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, und die Doppelbindung cis ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R4 H oder C1-6-Alkyl ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin in der Verbindung von Formel (I): R1 Methoxy ist: R2
    Figure 00580001
    ist, worin R6 NH-(C1-4-Alkyl) oder NH-(C3- 6-Cycloalkyl) ist; R3 R9O- ist, worin R9 Butyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ist; R4 H oder C1- 6-Alkyl ist; und der nachfolgende Rest:
    Figure 00580002
    der die durch das nachfolgende Diastereoisomer dargestellte Konfiguration aufweist:
    Figure 00580003
    worin die Konfigurationsposition 14 zur COOH-Gruppe syn-verknüpft ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin die Verbindung von Formel (I) ausgewählt ist aus den in der nachfolgenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen:
    Figure 00590001
    worin die Bindung von Position 14 zur Cyclopropylgruppe zur COOH-Gruppe syn ist, die 13, 14 Doppelbindung cis ist, und R3, R4 und R2 wie folgt definiert sind:
    Figure 00590002
    Figure 00600001
    Figure 00610001
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die Verbindung von Formel (I) Verbindung 822 ist.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, umfassend: (A) (a) etwa 5 bis 15 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I); (b) etwa 0,5 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan und (c) etwa 80 bis 90 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und Wasser; oder (B) (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I); (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan; (c) etwa 20 bis 70 Gew.-% eines Mono- oder Diglycerids von Caprylfettsäure oder eines Mono- oder Diglycerids von Caprinfettsäure, oder Mischungen hiervon; (d) etwa 10 bis 30 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol, Ethanol und optional Wasser; (e) optional etwa 1 bis 20 Gew.-% Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon und (f) etwa 20 bis 50 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat oder Polyoxyl-35-Castoröl; oder (C) (a) etwa 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung von Formel (I); (b) etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Tris(hydroxymethyl)aminomethan; (c) etwa 60 bis 80 Gew.-% Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lactose oder eine Mischung hiervon und (d) etwa 1 bis 20 Gew.-% d-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer oder Natriumlaurylsulfat.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche in Form einer Fluiddosierungsform, ausgewählt aus einer hartschaligen oder Weichgel-Kapsel oder in Form einer festen Dosierungsform, ausgewählt aus einem Pulver, einer Tablette oder einer Kapsel.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, weiterhin umfassend ein oder mehrere Antioxidantien.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin das Antioxidans in einer Menge von etwa 0,01 bis 1 Gew.-% vorliegt.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin das Antioxidans ausgewählt ist aus Ascorbinsäure, Sulfatidsalzen, Citronensäure, Propylgallat, dl-α-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, BHT oder BHA.
  32. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verfahren umfasst: (A) (a) Lösen des Amins (der Amine) in dem einen oder den mehreren pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel(n); (b) Zugeben der Verbindung von Formel (I) zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung und Mischen; oder (B) (a) Zusammenmischen des pharmazeutisch akzeptablen Öls (der Öle), des oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) und des Lösungsmittels (der Lösungsmittel); (b) Lösen des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine) in der in Schritt (a) erhaltenen Mischung; (c) optional Erhitzen der in Schritt (b) erhaltenen Mischung, wenn notwendig, um ein oder mehrere der Komponenten der Mischung ausreichend zu schmelzen; (d) Zugeben der Verbindung von Formel (I) zu der in den Schritten (b) oder (c) erhaltenen Mischung und Mischen; oder (C) (a) Lösen des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine), des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und optional des pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittel; (b) Zugeben der Verbindung von Formel (I) zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung und Mischen, um die Verbindung von Formel (I) zu lösen; (c) Verdampfen des hydrophilen Lösungsmittels, um ein Co-Abscheiden der Verbindung von Formel (I), des Amins (der Amine), des Trägers (der Träger) und des optionalen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) zu bewirken; oder (D) (a) Mischen des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und des optionalen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel) und Erhitzen der resultierenden Mischung, um den (die) Träger und das (die) oberflächenaktive(n) Mittel ausreichend zu schmelzen; (b) Zugeben des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine) und der Verbindung von Formel (I), zu der in Schritt (a) erhaltenen Mischung und Mischen; oder (E) (a) Mischen der Verbindung von Formel (I), des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine), des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und optional des pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel), um eine Mischung zu bilden, und (b) optional Zugeben eines Schmiermittels zur Mischung; oder (F) (a) Mischen der Verbindung von Formel (I), des pharmazeutisch akzeptablen Amins (der Amine), des pharmazeutisch akzeptablen Trägers (der Träger) und optional des pharmazeutisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels (der oberflächenaktiven Mittel), während Wasser oder (ein) andere(s) hydrophile(s) Lösungsmittel zur Mischung zugegeben werden, um eine Paste zu erhalten; (b) Trocknen der Paste von Schritt (a) auf ein ausreichendes Maß an Trockene, und (c) Passieren lassen der getrockneten Paste durch ein Sieb.
  33. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 31 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Replikation vom Hepatitis C-Virus durch Aussetzen des Virus einer viralen Hepatitis C-NS3-Protease-inhibierenden Menge der Zusammensetzung.
  34. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 31 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer viralen Hepatitis C-Infektion in einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge der Zusammensetzung an einen Säuger mit Bedarf hierfür.
  35. Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 31 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung von viraler Hepatitis C-Infektion.
DE60309433T 2002-02-07 2003-02-05 Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus Expired - Fee Related DE60309433T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35569402P 2002-02-07 2002-02-07
US355694P 2002-02-07
PCT/US2003/003380 WO2003066103A1 (en) 2002-02-07 2003-02-05 Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60309433D1 DE60309433D1 (de) 2006-12-14
DE60309433T2 true DE60309433T2 (de) 2007-05-03

Family

ID=27734548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60309433T Expired - Fee Related DE60309433T2 (de) 2002-02-07 2003-02-05 Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6828301B2 (de)
EP (1) EP1474172B1 (de)
JP (1) JP2005518423A (de)
KR (1) KR20040089605A (de)
CN (1) CN1627959A (de)
AR (1) AR038823A1 (de)
AT (1) ATE344056T1 (de)
AU (1) AU2003208989A1 (de)
BR (1) BR0307524A (de)
CA (1) CA2472249A1 (de)
CO (1) CO5611167A2 (de)
DE (1) DE60309433T2 (de)
EA (1) EA200400991A1 (de)
EC (1) ECSP045223A (de)
ES (1) ES2276045T3 (de)
HR (1) HRP20040720A2 (de)
IL (1) IL162673A0 (de)
MX (1) MXPA04007699A (de)
NO (1) NO20043722L (de)
PE (1) PE20030865A1 (de)
PL (1) PL371287A1 (de)
TW (1) TW200302734A (de)
UY (1) UY27650A1 (de)
WO (1) WO2003066103A1 (de)
ZA (1) ZA200405064B (de)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060926A2 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
DE60336550D1 (de) 2002-05-20 2011-05-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
EP1506000B9 (de) 2002-05-20 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
DE60324552D1 (en) 2002-05-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Substituierte cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitoren
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20040138109A1 (en) * 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050159345A1 (en) * 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UY28240A1 (es) * 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
US7157424B2 (en) * 2003-04-02 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7642235B2 (en) * 2003-09-22 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP2407470A3 (de) * 2003-10-14 2015-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ltd. Makrocyclische Carbonsäuren und Acylsulfonamide als Hemmer der HCV-Replikation
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2539575C (en) 2003-11-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of removing transition metals, especially from metathesis reaction products
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1730167B1 (de) * 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
ATE461209T1 (de) 2004-01-30 2010-04-15 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitoren
EA012389B1 (ru) * 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
TWI389688B (zh) * 2004-06-08 2013-03-21 Vertex Pharma Vx-950之形態與調配物及其製備方法與用途
EA200700336A1 (ru) 2004-07-16 2009-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
WO2007001406A2 (en) * 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
JP2008517896A (ja) * 2004-10-21 2008-05-29 ファイザー・インク Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害剤並びにそれを用いた組成物及び治療
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
JP2008518931A (ja) * 2004-10-29 2008-06-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 自発的に分散可能な医薬組成物
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20060240051A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Singleton Andy H Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2006252553B2 (en) * 2005-06-02 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
WO2006130686A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Hcv protease inhibitors in combination with food
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
BRPI0613962A2 (pt) 2005-07-25 2009-03-24 Intermune Inc inibidores macrocìclicos inovadores de replicação de vìrus da hepatite c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20090068253A1 (en) * 2005-09-06 2009-03-12 Guilford F Timothy Method for the treatment of infection with hhv-6 virus and the amelioration of symptoms related to virus using liposomal encapsulation for delivery of reduced glutathione
GEP20104956B (en) 2005-10-11 2010-04-12 Array Biopharma Inc Compounds for inhibiting hepatitis c viral replication and use thereof
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2043658B1 (de) * 2006-07-07 2012-04-25 Gilead Sciences, Inc. Antivirale phosphinatverbindungen
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1886685A1 (de) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methoden, Verwendungen und Zusammensetzungen zur Modulation der Replikation von HCV durch Aktivierung oder Hemmung des Farnesoid X Rezeptors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2008251425A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Array Biopharma, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
TW200914013A (en) 2007-06-29 2009-04-01 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010008523A (es) 2008-02-04 2010-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa.
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2300491B1 (de) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitoren des hepatitis-c-virus
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101744823B (zh) * 2008-12-17 2013-06-19 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010118078A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
PT2451438E (pt) 2009-07-07 2014-03-26 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica para um inibidor de protease viral da hepatite c
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
NZ602288A (en) * 2010-03-10 2014-02-28 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising amorphous (2r,6s,13as,14ar,16as,z)-n-(cyclopropylsulfonyl)-6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyclopentadecine-14a-carboxamide
MY180279A (en) 2010-11-18 2020-11-26 Metalysis Ltd Electrolysis apparatus
MX2013007698A (es) 2010-12-30 2013-08-15 Abbvie Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c macrociclicos de fenantridina.
EP2658859A4 (de) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc Makrocyclische hepatitis-c-serinprotease-hemmer
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
RS55592B1 (sr) 2012-10-19 2017-06-30 Bristol Myers Squibb Co 9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (de) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitoren des hepatitis-c-virus
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP3046924A1 (de) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Inhibitoren des hepatitis-c-virus
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (de) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics Neues Verfahren zum Testen von HCV-Proteasehemmung
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
US5071643A (en) 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
IL102236A0 (en) 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
US5376688A (en) 1992-12-18 1994-12-27 R. P. Scherer Corporation Enhanced solubility pharmaceutical solutions
EP0825849A1 (de) 1995-05-19 1998-03-04 Abbott Laboratories Selbstemulgierbare arzneiformulierungen für lipophile arzneimittel
DK0989851T3 (da) 1997-07-29 2003-01-27 Upjohn Co Selvemulgerende formulering indeholdende sure lipofile forbindelser
CN1113650C (zh) 1997-07-29 2003-07-09 法玛西雅厄普约翰美国公司 自体乳化剂形式的亲脂性化合物的药物组合物
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
PL371287A1 (en) 2005-06-13
EP1474172B1 (de) 2006-11-02
EP1474172A1 (de) 2004-11-10
NO20043722L (no) 2004-09-06
EA200400991A1 (ru) 2005-02-24
ATE344056T1 (de) 2006-11-15
AU2003208989A1 (en) 2003-09-02
WO2003066103A1 (en) 2003-08-14
HRP20040720A2 (en) 2005-04-30
ECSP045223A (es) 2004-09-28
CN1627959A (zh) 2005-06-15
UY27650A1 (es) 2003-09-30
DE60309433D1 (de) 2006-12-14
PE20030865A1 (es) 2003-11-26
CA2472249A1 (en) 2003-08-14
BR0307524A (pt) 2004-12-21
US20030195228A1 (en) 2003-10-16
AR038823A1 (es) 2005-01-26
KR20040089605A (ko) 2004-10-21
ZA200405064B (en) 2005-05-30
TW200302734A (en) 2003-08-16
IL162673A0 (en) 2005-11-20
MXPA04007699A (es) 2004-11-10
CO5611167A2 (es) 2006-02-28
JP2005518423A (ja) 2005-06-23
ES2276045T3 (es) 2007-06-16
US6828301B2 (en) 2004-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60309433T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen für proteasehemmer für hepatitis-c-virus
US20040033959A1 (en) Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US7157424B2 (en) Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
DE60027717T2 (de) Orale zusammensetzung zur pilzbehandlung die itraconazol enthält und herstellungsverfahren davon
EP2451438B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung für einen hcv-proteasehemmer
DE69823663T2 (de) Selbstemulgierbare formulierung enthaltend lipophile verbindungen
EP0659410A2 (de) Verwendung des Wirkstoffs Flupirtin zur Bekämpfung von Muskelverspannungen
UA120508C2 (uk) Комплекси сиролімусу і його похідних, спосіб їх отримання і фармацевтичні композиції, що містять зазначені комплекси
DE69937351T2 (de) Partikelformende zubereitungen welche kondensierte pyrrolocarbazole enthalten
US20090012051A1 (en) External preparation
EP1249230A1 (de) Coenzym Q10 enthaltende Mikroemulsion-Prekonzentrate und Mikroemulsionen
EP1239862B1 (de) Pharmazeutische zubereitung enthaltend zytostatika und elektronenakzeptoren zur behandlung von krebs
DE60309472T2 (de) Pharmazeutische formulierung mit einem nicht peptidischen renin-hemmer und surfactant
EP1249231A1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend entzündungshemmende Wirkstoffe und deren Verwendung
CH685325A5 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit schwer löslichen Carotinen.
JPH03130228A (ja) 乾癬症の局所治療剤及びその製法
DE10314976A1 (de) Verbesserte Penetration von Wirkstoffen in Zellen und Organe
DE10107261A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
DE10001021A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung
WO2018149909A1 (de) Präparat zur behandlung von wurmerkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee