DE69937351T2 - Partikelformende zubereitungen welche kondensierte pyrrolocarbazole enthalten - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die Erfindung bezieht sich auf nicht-wässrige, partikelbildende pharmazeutische Zusammensetzungen, die kondensierte Pyrrolocarbazole oder Derivate derselben enthalten. Die Erfindung richtet sich darüber hinaus auf stabile Lösungen, die durch In-Berührung-Bringen der partikelbildenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einem wässrigen Medium entstehen. Die Erfindung richtet sich des Weiteren auf die Zusammensetzungen oder Lösungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei medizinischer Behandlung.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Kondensierte Pyrrolocarbazole weisen zahlreiche pharmakologische Aktivitäten auf. So sind kondensierte Pyrrolocarbazole zum Beispiel geeignet für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen und Störungen und manche weisen antifungale, antimikrobielle, oder antitumorale Aktivität auf. In manchen Fällen wird dies mittels Modulation der neurotrophen Reaktionen durch Wirkung auf Proteinkinase-Aktivität erzielt (Berg et al., J. Biol. Chem. 267: 13–16 (1992)). Kondensierte Carbazole und deren Derivate wurden aus zahlreichen Mikroorganismen, einschließlich S. staurosporeus, N. aerocoligenes, Actinomadura und Nocardiopsis sp, (Kase et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 142: 436–440, (1987)) isoliert.
- Spezifische kondensierte Pyrrolocarbazole, wie Indolocarbazole, die charakterisiert wurden, schließen die folgenden ein: Staurosporin und Rebeccamycin (Moody et al., siehe oben); K-252a, K-252b (Kase et al., siehe oben); K-252c (auch Staurosporin-Aglycon genannt) (Moody et al., siehe oben), K-252d und Derivate davon (veröffentlichte
Japanische Patentanmeldungen 60-257652 60-295172 62-327858 62-327859 60-295173 - Im Allgemeinen weisen kondensierte Pyrrolocarbazole sehr geringe Wasserlöslichkeit auf. Trockene pharmazeutische Präparate (Dragees, Tabletten und Kapseln) von Derivaten von Staurosporin, die Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon enthalten können, wurden in
US Patent Nr. 5,093,330 . beschrieben. Herkömmliche pharmazeutische Formulierungen, die Indolocarbazole einschließen, werden inUS Patent Nr. 5,043,335 und PCT Veröffentlichung Nr.WO 93/00909 US Patent Nr. 5,599,808 beschrieben. - Selbstemulgierende Drug Delivery Systeme („Self-emulsifying Drug delivery Systems, SEDDS") wurden für Medikamente, die geringe Löslichkeit in Wasser aber gute Löslichkeit in Öl aufweisen, entwickelt. Siehe z. B. Shah et al., International Journal of Pharmaceutics (Niederlande) 106: 15–23, (1994). Trotz ihrer geringen Löslichkeit in Wasser sind Carbazole aufgrund ihrer geringen Löslichkeit in Öl im Allgemeinen nicht für SEDDS geeignet.
-
US 5,658,898 offenbart eine Arzneiform für schwer lösliche Derivate von Staurosporin, insbesondere N-Benzoyl-Staurosporin. Die Arzneiform kann intravenös in Form einer Nanoemulsion verabreicht werden und umfasst eine Kombination aus Phospholipiden, Triglyceriden und partieller Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan als Lösungsvermittler. -
US 5,726,164 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung für die intravenöse Verabreichung von N-Benzoyl-Staurosporin. -
EP 0657164 A1 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Lösung oder Dispersion eines Staurosporin-Wirkstoffes in einem gesättigten Polyalkylenglykol-Glycerid wie zum Beispiel einer Mischung aus Estern von C8-C18 gesättigten Fettsäuren mit Glycerol und Polyethylenglykol. -
EP 0850646 A1 offenbart Liposompräparate, in denen bestimmte Indolocarbazolderivate in Liposom umfassend Lipide verkapselt werden. -
WO 95/22331 - ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Dementsprechend besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, partikelbildende pharmazeutische Zusammensetzungen, die kondensierte Pyrrolocarbazole oder Derivate derselben enthalten, bereitzustellen. Insbesondere sind die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nicht-wässrig und enthalten eine ausreichende Menge an grenzflächenaktiven Substanzen, um einem kondensierten Pyrrolocarbazol oder einem Derivat desselben partikelbildende Eigenschaft zu verleihen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine stabile Suspension bereitzustellen, die suspendierte, kondensiertes Pyrrolocarbazol enthaltende Partikel umfasst und die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung stark verbessert.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Bildung einer stabilen Suspension aus kondensiertes Pyrrolocarbazol enthaltenden Partikeln vorzusehen, das In-Berührung-Bringen der partikelbildenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einem wässrigen Medium umfasst.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine therapeutisch wirksame Menge der partikelbildenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder einer Störung in einem Säugetier bereitzustellen.
- Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden aus der folgenden, detaillierten Beschreibung ersichtlich und werden durch die Entdeckung des Erfinders, dass kondensierte Pyrrolocarbazole und Derivate derselben mit geeigneten Konzentrationen von einer oder mehr als einer grenzflächenaktiven Substanz formuliert werden können, um so eine nicht-wässrige, partikelbildende Zusammensetzung zu ergeben, erfüllt, wobei die Zusammensetzung nach Kontakt mit einem wässrigen Medium spontan in suspendierte Partikel dispergiert.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Somit sieht die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform eine nicht-wässrige, partikelbildende Zusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert vor, die ein kondensiertes Pyrrolocarbazol und eine grenzflächenaktive Substanz umfasst.
- In bestimmten bevorzugteren Ausführungsformen werden R3 und R4, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt aus H, Alkyl, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2, CH2OCH2CH3; R7 wird ausgewählt aus H und Alkyl und R15 und R16 werden unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Alkyl, OH, CH2OH, Alkoxy und CO2-Alkyl. In bestimmten, noch bevorzugteren Ausführungsformen handelt es sich bei den kondensierten Carbazolen um Indolocarbazole wie in Tabellen 1-A und 1-B dargestellt.
- In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die partikelbildende Zusammensetzung des Weiteren ein oder mehr als ein Element aus organischem Lösungsmittel, Lipid oder Antioxidans. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Menge an grenzflächenaktiver Substanz mindestens 40 Gew.%. In bestimmten, bevorzugteren Ausführungsformen beträgt die Menge an grenzflächenaktiver Substanz mindestens 50 Gew.%.
- In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die grenzflächenaktive Substanz ausgewählt aus Polyethylenglykolstearat, d-α-Tocopheryl-Polyethylenglycol-Succinat, Polyoxystearat, Polyoxy-Castoröl, einem Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, einem Polyethylenglykolether, einem gesättigten polyglykolisiertem Glycerid, einem Fettsäureester von Polyethylenglykol, einem hydroxylierten Lecithin, einem Monoglycerid von mittlerer Kettenlänge, einem Fettsäureester von mittlerer Kettenlänge und Polyethylen-Propylenglykol-Copolymer. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist das Lipid ein Diester aus Kokosnussfettsäuren und Propylenglykol. In anderen bevorzugten Ausführungsformen wird das organische Lösungsmittel ausgewählt aus Propylenglykol, Propylencarbonat, Dimethylisosorbid und Polyethylenglykol (PEG). In anderen bevorzugten Ausführungsformen wird das Antioxidans ausgewählt aus Ascorbinsäure, einem Fettsäureester von Ascorbinsäure und butyliertem Hydroxyanisol.
- In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer Konzentration von 1 bis 300 mg/ml vorhanden. In bestimmten, bevorzugteren Ausführungsformen ist das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer Konzentration von 1 bis 100 mg/ml vorhanden. In bestimmten, weiter bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Konzentration 1 bis 50 mg/ml.
- In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der Zusammensetzung bei Raumtemperatur um eine halbfeste Zusammensetzung oder einen Feststoff. In bestimmten, bevorzugteren Ausführungsformen handelt es sich bei der halbfesten oder festen Zusammensetzung um eine Kapsel oder eine Tablette.
- In einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine stabile Suspension aus kondensiertes Pyrrolocarbazol enthaltenden Partikeln, die aus der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem wässrigen Suspensionsmedium gebildet werden, vor. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen haben die Partikel einen Durchmesser von weniger als 400 nm.
- In bestimmten bevorzugteren Ausführungsformen haben die Partikel einen Durchmesser von weniger als 100 nm.
- In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Bilden einer stabilen Suspension aus Partikeln, die kondensiertes Pyrrolocarbazol enthalten vor, wobei das Verfahren das In-Berührung-Bringen einer Zusammensetzung, die eine grenzflächenaktive Substanz in einer Menge von 20% bis 99% enthält, mit einem wässrigen Medium umfasst. In einem bevorzugten Verfahren wird die partikelbildende Zusammensetzung in vitro mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht. In einem weiteren bevorzugten Verfahren wird die partikelbildende Zusammensetzung in vivo mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht.
- In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Bilden einer stabilen Suspension aus Partikeln, die kondensiertes Pyrrolocarbazol enthalten, wie in Anspruch 30 definiert, vor.
- In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder Störung in einem Säugetier vor.
- In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem wässrigen Medium vor, wodurch eine stabile Suspension, die suspendierte Partikel enthält, zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder einer Störung in einem Säugetier gebildet wird,.
- In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Menge an grenzflächenaktiver Substanz mindestens 40 Gew.%. In anderen bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei der Krankheit oder Störung um eine Neurologische Erkrankung oder Krebs, wie zum Beispiel Prostatakrebs. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist das Subjekt ein Säugetier.
- Wenn nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke ihre in Fachkreisen bekannten Bedeutungen.
- Die vorliegende Erfindung richtet sich auf nicht-wässrige, partikelbildende Zusammensetzungen, die ein kondensiertes Pyrrolocarbazol und eine grenzflächenaktive Substanz enthalten. Nach Kontakt mit einem wässrigen Medium dispergiert die partikelbildende Zusammensetzung spontan in suspendierte Partikel, wodurch eine stabile Suspension gebildet wird, die deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit von oral verabreichten kondensierten Pyrrolocarbazol-Verbindungen bewirkt.
- Die partikelbildenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können bei Raumtemperatur flüssig, halbfest oder fest sein. Liegen sie in flüssigem Zustand vor, kann die Zusammensetzung in einer Kapsel enthalten sein. Liegen sie in halbfestem oder festem Zustand vor, kann die Zusammensetzung in Form einer Kapsel oder Tablette sein.
- Wie hierin verwendet, soll „nicht-wässrige" Zusammensetzung eine Zusammensetzung bedeuten, die von 0 bis ungefähr 10 Gew.% Wasser enthält. Wie hierin verwendet, soll „partikelbildende Zusammensetzung" eine Zusammensetzung bedeuten, die nach Eintritt in ein wässriges Medium spontan in suspendierte Partikel dispergiert. Wie hierin verwendet, soll „suspendierter Partikel" eine Mizelle, ein Mikrokügelchen, ein Tröpfchen oder eine andere im Wesentlichen nicht kristalline Struktur bedeuten, die in einem wässrigen Medium ohne wesentliche Phasentrennung suspendiert bleibt. Wie hierin verwendet, soll „wässriges Medium" ein beliebiges Medium bedeuten, das zu mehr als 10% aus Wasser besteht und in dem die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung partikelbildend sind.
- Zunächst wird ein kondensiertes Pyrrolocarbazol in einer nicht-wässrigen, partikelbildenden Zusammensetzung gelöst. Daraufhin wird die partikelbildende Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht, um eine wässrige Suspension zu bilden. Nach Kontakt mit einem wässrigen Medium bildet die kondensiertes Pyrrolocarbazol enthaltende, nicht-wässrige, partikelbildende Zusammensetzung spontan, d. h. ohne Energiezufuhr, Partikel einer geeigneten Größe. Somit kann ein kondensiertes Pyrrolocarbazol, wenn es zunächst in einer nicht-wässrigen, partikelbildenden Zusammensetzung gelöst wird, eine höhere Löslichkeit aufweisen, als wenn es direkt in eine vergleichbare wässrige Suspension gegeben wird, die vorgebildete Partikel enthält.
- Die partikelbildende Zusammensetzung kann in vitro mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht werden, d. h. sie wird vor der Verdauung durch ein Säugetier vorgelöst. Alternativ kann der anfängliche Kontakt mit einem wässrigen Medium in vivo erfolgen, d. h. der Kontakt findet mit wässrigen Inhalten des Magen-Darm-Trakts eines Säugetiers statt.
- Wenn die partikelbildende Zusammensetzung vorgelöst wird, beträgt das Lösungsverhältnis vorzugsweise von ungefähr 1:1000 (1 Teil der Formulierung zu 999 Teilen des wässrigen Mediums) bis ungefähr 1:2 (1 Teil der Formulierung zu 1 Teil des wässrigen Mediums). Bevorzugter reicht das Lösungsverhältnis von ungefähr 1:500 (1 Teil der Formulierung zu 499 Teilen des wässrigen Mediums) bis ungefähr 1:3 (1 Teil der Formulierung bis 2 Teile des wässrigen Mediums). Als allgemeine Richtlinie ist ein günstiges Verhältnis für die Verabreichung an Menschen ungefähr 1:250, was grob einer Dosis von 1 ml dispergiert in einem 8 Unzen Glas einer wässrigen Flüssigkeit entspricht.
- Es wurde auch gefunden, dass es sich bei der daraus resultierenden Lösung, in der die kondensiertes Pyrrolocarbazol enthaltenden Partikel suspendiert sind, um eine stabile Suspension handelt. Vorzugsweise haben die in diesem Medium enthaltenen Partikel einen Durchmesser von weniger als 400 nm. Noch bevorzugter haben die Partikel einen Durchmesser von weniger als 100 nm.
- Der Grad der optischen Transparenz eines bestimmten Volumen an Wasser enthaltend einen bestimmte Menge an Formulierung gibt nützliche Informationen bezüglich der Partikelgröße. Das liegt darin begründet, dass die Partikel sichtbares Licht zerstreuen, wobei die größeren Partikel auch größere Streuung verursachen. Im Allgemeinen gilt: je größer die optische Transparenz, desto geringer die Partikelgröße. Hohe optische Transparenz, d. h. bläuliche, nicht oder kaum erkennbare Trübung, bedeutet im Allgemeinen eine Partikelgröße von weniger als 100 nm. Eine deutliche bläuliche Trübung bedeutet im Allgemeinen eine Partikelgröße von ungefähr 100 nm bis ungefähr 400 nm. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie zu beschränken, ist anzumerken, dass die Partikelgröße meist im Wesentlich konstant für eine bestimmte Formulierung ist, und zwar unabhängig von dem Verdünnungsverhältnis. Bilden sich keine Partikel, kann eine Erhöhung des Verdünnungsverhältnisses zur Förderung der Partikelbildung führen.
- Ob eine Formulierung gemäß der Erfindung bei Raumtemperatur in flüssigem, halbfestem oder festem Zustand vorliegt, kann von der Auswahl an Komponenten oder anderen Punkten wie Marktfähigkeit, Unternehmensführung und dergleichen abhängen. Eine halbfeste oder feste Formulierung ist zum Beispiel vorteilhaft für die Herstellung von Einmaldosen eines kondensierten Pyrrolocarbazols in Form einer Kapsel, einschließlich sowohl harter Gelatine- als auch weicher Gelatinekapseln, und Tabletten. Kommt die flüssige oder feste Formulierung in Berührung mit einem wässrigen Medium, z. B. Flüssigkeiten im Magen-Darm-Trakt, dispergiert die Formulierung in suspendierte Partikel, in denen das kondensierte Pyrrolocarbazol biologisch verfügbar ist.
- Zusammensetzungen, deren inerte Komponenten (d. h. andere Komponenten als das kondensierte Pyrrolocarbazol) bei Raumtemperatur flüssig sind, können hergestellt werden, indem die Komponenten einfach ohne Erhitzen gemischt werden. Die gewünschte Menge an kondensiertem Pyrrolocarbazol kann eingewogen und in der Mischung aus inerten Komponenten ohne Erhitzen gelöst werden. Mäßiges Erhitzen, vorzugsweise auf weniger als 60°C, kann eingesetzt werden, um das vollständige Mischen der inerten Komponenten, die Auflösung des kondensierten Pyrrolocarbazols, oder beides, zu beschleunigen.
- Die Herstellung von Zusammensetzungen enthaltend eine oder mehr als eine Komponente, die bei Raumtemperatur fest ist, wird bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei weniger als 60°C. Während leichtes Erhitzen nützlich sein kann, ist es möglich, dass starkes Erhitzen die Zersetzung von einer oder mehr als einer Komponente der Formulierung hervorruft. So kann es zum Beispiel sein, dass Polysorbat 80 bei Temperaturen über 60°C abgebaut wird. Die Instabilität von bestimmten kondensierten Pyrrolocarbazolen wurde in Anwesenheit von kurzkettigen Polyethylenglykolen, wie z. B. PEG 400, bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 60°C bis 90°C beobachtet.
- Wenn eine Temperatur von 90°C über einen Zeitraum von mehr als einer Stunde gehalten wird, kann es zum Abbau von Polysorbat 80 kommen. Wie für den Durchschnittsfachmann klar erkennbar, verstärken sich schädliche Effekte von Hitze mit der Zeit. Deshalb werden bei Erhitzen Zeit und Temperatur typischerweise gegeneinander abgewogen.
- Es gibt eine große Bandbreite bei der Formulierung aller partikelbildenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise handelt es sich bei allen nicht-kondensierten Pyrrolocarbazol-Komponenten in der partikelbildenden Zusammensetzung um Materialien mit dem Status „Food Grade" oder „GRAS" (Generally Recognized As Safe). Informationen zu GRAS-Materialien können im Inactive Ingredient Guide, veröffentlich von der US Food and Drug Administration FDA (Abteilung für Drug Information Resources, Rockville, MD) gefunden werden. Der Inactive Ingredient Guide beinhaltet eine Liste aller Wirkstoffe, die in zugelassenen oder unter Vorbehalt zugelassenen Arzneiprodukten, die momentan zur Verwendung am Menschen vertrieben werden, vorhanden sind.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine grenzflächenaktive Substanz, wobei die Menge der grenzflächenaktiven Substanz mindestens 20 Gew.% beträgt. Vorzugsweise beträgt die Menge an grenzflächenaktiver Substanz in Abhängigkeit von den zusätzlichen Komponenten der Zusammensetzung mindestens 30%, mindestens 40% oder mindestens 50%.
- Grenzflächenaktive Substanzen schließen die folgenden ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Polyoxyethylenstearate, Polyoxyethylen-Castoröl, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Sorbitane), Polyethylenglykolether, gesättigtes polyglykolisiertes Glycerid, Fettsäureester von Polyethylenglykol, hydroxylierte Lecithine, mittelkettige Monoglyceride, mittelkettige Fettsäureester, Polyethylen-/Polypropylenglykol-Copolymere, Polyethylenglykolstearat, d-α-Tocopheryl-Polyethylenglykolsuccinat, Polyoxylstearat (z. B. Myrj® 52) und Polyoxyl-Castoröl.
- Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbate) sind nicht-ionische grenzflächenaktive Substanzen (Detergenzien), die aus einer Mischung aus Fettsäuren bestehen können. Im Handel erhältliche Beispiele sind Tween® 20 (Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat), Tween® 40 (Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonopalmitat) und Tween® 80 (Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat).
- Ein bevorzugter Polyethylenglykolether ist PEG-4-isooctylphenylether, eine nichtionische grenzflächenaktive Substanz. Im Handel erhältliche Beispiele für grenzflächenaktive Substanzen aus Polyethylenglykolether sind Triton® X-100, Triton® X-114, Triton® X-405 und Triton® N-101. Nicht-ionische grenzflächenaktive Substanzen sind bevorzugt.
- Beispiele für andere geeignete grenzflächenaktive Substanzen sind gesättigte polyglykolisierte Glyceride bestehend aus Mono-, Di- oder Triglyceriden; Di-Fettsäureester von Polyethylenglycol, z. B. Gelucire® 44/14; hydroxylierte Lecithine, z. B. Centrolene® A; mittelkettige Monoglyceride, z. B. Glycerylmonocaprylat (Imwitor® 308, Capmul® MCM C-8); mittelkettige Monoglyceride und Diglyceride, z. B. Glycerylcaprylat/Caprat (Capmul® MCM); Polyethylen-/Propylenglykol-Copolymere; Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid (z. B. Poloxamer 188, Pluronic® F-68); ethoxyliertes Rizinusöl (z. B. Cremophor® EL); und ethoxylierte Hydroxystearinsäure (z. B. Solutol® HS 15). Manche grenzflächenaktive Substanzen sind bei Raumtemperatur fest oder halbfest, z. B. Poloxamer 188, Glycerlymonocaprylat und Gelucire® 44/14. Zusätzliche grenzflächenaktive Substanzen sind jene, die in „The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausg.," herausgegeben von "The Pharmaceutical Press. London and American Pharmaceutical Association (1994)", einem in Fachkreisen bekannten Dokument, zu finden sind.
- Die partikelbildenden Zusammensetzungen können ebenfalls ein organisches Lösungsmittel, ein Lipid, ein Antioxidans oder eine Kombination aus diesen Komponenten einschließen. Solche Komponenten schließen jene, die in The Handbook of Pharmaceutical Excipients dargestellt sind, ein, ebenso wie all jene Komponenten, von denen im Stand der Technik bekannt ist, dass sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können. Die Auswahl an geeigneten Komponenten ist Teil des Fachwissens des Durchschnittsfachmanns.
- In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist die Löslichkeit der kondensierten Pyrrolocarbazole in der partikelbildenden Zusammensetzung durch Einschluss eines organischen Lösungsmittels verbessert. Manche nützliche organische Lösungsmittel bilden bei Raumtemperatur eine feste (oder halbfeste) Substanz, z. B. Polyethylenglykol 1450. Die Wirksamkeit eines organischen Lösungsmittels kann teilweise von dem bestimmten kondensierten Pyrrolocarbazol abhängen, das Teil der partikelbildenden Zusammensetzung ist. Als allgemeine Richtlinie kann gesagt werden, dass organische Lösungsmittel die folgenden einschließen, aber nicht auf diese beschränkt sind: Propylencarbonat, Dimethylisosorbid, Benzylalkohol und Glykole wie zum Beispiel Propylenglykol und Polyethylenglykol (PEG). Wie hierin verwendet bedeutet „Polyethylenglykol" oder „PEG" ein flüssiges oder festes Polymer der allgemeinen Formel H(OCH2CH2)nOH, worin n mindestens 4 ist.
- In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist ein geeignetes Antioxidans als eine Komponente der partikelbildenden Zusammensetzung enthalten. Wie hierin verwendet, soll „Antioxidans" jede beliebige Substanz bedeuten, die verwendet werden kann, um Umwandlungsprozesse durch Oxidation zu verzögern oder durch Sauerstoff oder Peroxide geförderte Reaktionen zu verhindern. Antioxidantien schließen Ascorbinsäure, Fettsäureester von Ascorbinsäure, z. B. Ascorbylpalmitat und butyliertes Hydroxyanisol ein. Ein Antioxidans ist besonders geeignet, wenn das kondensierte Pyrrolocarbazol eine zur Oxidation neigende funktionelle Gruppe enthält, z. B. eine Thiol oder ein Thioether. Ein spezifisches Beispiel für solch ein kondensiertes Pyrrolocarbazol ist die Indolocarbzol-Verbindung IIa-51, die zwei Thioetherfunktionalitäten aufweist. Ein Antioxidans wirkt entweder als Fänger oxidativer Verbindungen oder durch Hemmen von Oxidationsreaktionen.
- In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist ein geeignetes Lipid als eine Komponente der partikelbildenden Zusammensetzung enthalten. Wie hierin verwendet, soll „Lipid" ein Fett, Öl, Wachs, Sterin, Glycerinether, Triglycerid oder eine Kombination daraus bedeuten. Der Einschluss eines Lipids kann zu Veränderung von Partikeleigenschaften, einschließlich Partikelgröße, führen. Ein Lipid kann Partikeleigenschaften zum Beispiel dadurch verändern, dass es anstelle der Bildung von Mizellen die Bildung einer Mikroemulsion bewirkt. Von Lipiden verursachte Veränderungen der Partikeleigenschaften können ebenfalls Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit haben.
- Obwohl es vorstellbar ist, dass in den hierin beschriebenen Zusammensetzungen eine beliebige therapeutische Substanz mit geringer Löslichkeit in wässrigen Zusammensetzungen eingesetzt werden kann, enthalten die partikelbildenden Zusammensetzungen vorzugsweise ein kondensiertes Pyrrolocarbazol. Vorzugsweise ist das kondensierte Pyrrolocarbazol in der partikelbildenden Zusammensetzung in einer Konzentration von 1 bis 300 mg/ml vorhanden. Bevorzugter ist das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer Konzentration von 1 bis 100 mg/ml vorhanden. Noch bevorzugter ist das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer Konzentration von 1 bis 50 mg/ml vorhanden.
- Wie hierin verwendet, soll „kondensiertes Pyrrolocarbazol" eine Verbindung mit einer Kernstruktur aus einem kondensierten Pyrrolocarbazol bedeuten: worin mindestens ein Element aus G, X oder W für Stickstoff steht; B für eine Aryl- oder Heteroarylgruppe steht und * den Bindungspunkt eines weiteren kondensierten Ringsystems anzeigt.
- Somit schließen Strukturen mit Pyrrolocarbazol-Kern Strukturen gemäß der folgenden Formel Ia ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: worin Q für eine Gruppe stehen kann, die einen oder mehr als einen Stickstoff oder Kohlenstoff enthält. Solche Strukturen schließen Indolocarbazole, Indenocarbazole und verbrückte Indenocarbazole ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
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- Diese Verbindungen sollen Strukturen einschließen, in denen die Stickstoffe des Carbazols und das Indol eine zyklisch verbrückte Gruppe: bilden, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Solche verbrückten Strukturen schließen Derivate des von Mikroben stammenden K-252a genannten Materials ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Wie hierin verwendet, soll „Indolocarbazol" eine Verbindung der Formel Ia bedeuten, worin Q nicht für Stickstoff steht. Diese Verbindungen schließen Verbindungen ein, in denen Q für einen oder mehr als einen Kohlenstoff steht, sind jedoch nicht darauf beschränkt. In bestimmten Indenocarbazolen steht Q zum Beispiel für ein einzelnes Kohlenstoffatom:
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- Bei den kondensierten Pyrrolocarbazolen, die für die partikelbildenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, handelt es sich um stabile Verbindungen. Wie hierin verwendet, soll „stabile Verbindung" oder „stabile Struktur" eine Verbindung bedeuten, die ausreichend robust ist, um die Isolierung von einer Reaktionsmischung zu einem sinnvollen Reinheitsgrad zu überstehen und die vorzugsweise in einen wirksamen therapeutischen Wirkstoff formuliert werden kann.
- Die kondensierten Pyrrolocarbazole können weiter substituiert werden. Wie hierin verwendet, soll „substituiert" bedeuten, dass ein oder mehr als ein Wasserstoffatom auf dem angezeigten Atom mit einer ausgewählten Gruppe ersetzt wird, die hierin als „Substituent" bezeichnet wird, vorausgesetzt, dass die Valenz des substituierten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkyl" eine geradkettige, zyklische oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl, Tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Octyl, Cyclopropyl, und Cyclopentyl. Der Alkylrest der Alkyl-enthaltenden Gruppen wie Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- und Alkylaminocarbonyl-Gruppen hat die gleiche Bedeutung wie das oben definierte Alkyl. Bervorzugte Niederalkylgruppen sind Alkylgruppen wie oben definiert, die 1 bis 4 Kohlenstoffe enthalten.
- Alkylgruppen und Alkylreste die in Substituentengruppen enthalten sind, wie zum Beispiel Aralkyl-, Alkoxy-, Arylakoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxy-Alkoxy-, Hydroxy-Alkylthio-, Alkoxy-Alkylthio-, Alkoxycarbonyloxy-, Hydroxyalkyl- und Acyloxy-Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Eine substituierte Alkylgruppe hat 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten, vorzugsweise Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxy-Alkoxy, substituierte oder unsubstituierte Arylakoxy-Niederalkoxy, substituierte oder unsubstituierte Heteroarylakoxyl-Niederalkoxy, substituierte oder unsubstituierte Arylalkoxy, substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkoxy, Halogen, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di-Niederalkylamino, Dioxolan, Dioxan, Dithiolan, Dithion, Furan, Lacton oder Lactam.
- Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Alkenyl" geradkettige, zyklische oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten einschließen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen. Beispiele für Alkenylgruppen schließen Ethenyl-, Propenyl-, 3-Methylbutenyl- und Cyclohexenly-Gruppen ein. Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Alkinyl" geradkettige, zyklische oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten einschließen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen. Beispiele für Alkinylgruppen schließen Ethinyl-, Propinyl-, 3-Methylbutinyl und Cyclohexinyl-Gruppen ein.
- Wie hierin verwendet, soll der "Acyl"-Rest von Acyl-enthaltenden Gruppen wie Acyloxy-Gruppen eine geradkettige, verzweigte, oder zyklische Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propanyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl oder Hexanoyl einschließen.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „carbocyclisch" auf cyclische Gruppen, in denen der Ringteil ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht. Diese schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Der Begriff „carbocyclischer, aromatischer Ring" soll carbozyklische Ringe einschließen, die gleichzeitig auch Arylringe sind. Die Begriffe „heterocyclo" und „heterocyclisch" beziehen sich auf cyclische Gruppen, in denen der Ringteil mindestens ein Heteroatom wie O, N oder S einschließt. Heterocyclyl-Gruppen schließen Heteroarly- und Heteroalkyl-Gruppen ein.
- Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „Aryl" einen aromatischen Ring mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Phenyl, Biphenyl und Naphtyl. Bevorzugte Arylgruppen schließen unsubstituierte oder substituierte Phenyl- und Naphthylgruppen ein. Der Begriff „Heteroaryl" wie hierin verwendet bezeichnet eine Arylgruppe, in der ein oder mehr als ein Ring-Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom (d. h. nicht-Kohlenstoffatom) wie O, N oder S ersetzt wird. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzoimidazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- und Benzothiazolylgruppen ein. Der Begriff „Heteroalkyl" bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, in der ein oder mehr als ein Ring-Kohlenstoffatom durch Heteroatome wie O, N oder S ersetzt wird.
- Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Aralalkyl" (oder „Arylalkyl") eine Gruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffen, bestehend aus einer Alkylgruppe, die eine Arylgruppe trägt, bezeichnen. Beispiele für Aralkylgruppen schließen Benzyl-, Phenethyl-, Benzhydryl- und Naphthylmethylgruppen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Substituierte Aryl-, substituierte heterocyclische und substituierte Aralkylgruppen weisen jeweils 1 bis 3 unabhängig ausgewählte Substituenten auf, die vorzugsweise Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono oder Di-Niederalkylamino und Halogen sind.
- Bevorzugte heterocyclische Gruppen, die mit einem Stickstoffatom gebildet werden schließen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperidino-, Morpholinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Imidazol-, Imidazolin-, Oxazolin-, Oxazol-, Triazol-, Thiazolin-, Thiazol-, Isothiazol-, Thiadiazol-, Triazine, Isoxazol-, Oxindol-, Indoxyl, Pyrazol-, Pyrazolon-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Chinolin-, Isochinolin- und Tetrazolgruppen ein. Bevorzugte heterozyklische Gruppen, die mit einem Sauerstoffatom gebildet werden, schließen Furan, Tetrahydrofuran, Pyran, Benzofurane, Isobenzofruane und Tetrahydropyrangruppe ein. Bevorzugte heterozyklische Gruppen, die mit einem Schwefelatom gebildet werden schließen Thiophen, Thianaphthen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiapyran und Benzothiophene ein.
- Wie hierin verwendet sind „Hydroxylakyl"-Gruppen Alkylgruppen, die eine an diese angefügte Hydroxylgruppe aufweisen. Wie hierin verwendet sind „Hydroxyalkoxy"-Gruppen Alkoxygruppen, die eine an diese angefügte Hydroxylgruppe aufweisen. Wie hierin verwendet bezieht sich „Halogen" auf Fluorin, Chlorin, Bromin und Iodin.
- Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „Heteroarylakly" eine Arylalkylgruppe, die ein Heteroatom in dem Arylrest enthält. Der Begriff „oxy" bezeichnet die Anwesenheit eines Sauerstoffatoms. Somit handelt es sich bei „Alkoxy"-Gruppen um Alkylgruppen, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind und bei „Carbonyloxy"-Gruppen um Carbonylgruppen, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind.
- Wie hierin verwendet bedeuten die Begriffe „Heterocycloalkyl" und „Heterocyclalkoxy" eine Alkyl- oder eine Alkoxy-Gruppe, die eine Heterocyclogruppe gebunden an den Alkylrest derselben aufweist und der Begriff "Arylakoxy" bedeutet eine Alkoxygruppe, die eine Arylgruppe gebunden an den Alkyrest derselben aufweist. Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „Alkylcarbonyloxy" eine Gruppe der Formel -O-C(=O)-Alkyl.
- Wie hierin verwendet bezeichnet der Begriff „Alkyloxy-Alkoxy" eine Alkoxygruppe die einen Alkyloxy-Substituenten gebunden an ihren Alkylrest enthält. Der Begriff „Alkoxy-Alkylthio" bedeutet eine Alkylthio-Gruppe (d. h. eine Gruppe der Formel -S-Alkyl), die einen Alkoxy-Substituenten gebunden an ihren Alkylrest enthält. Der Begriff „Hydroxy-Alkylthio" bedeutet eine Alkylthio-Gruppe (d. h. eine Gruppe der Formel -S-Alkyl), die einen Hydroxyl-Substituenten gebunden an ihren Alkylrest enthält.
- Wie hierin verwendet, hat der Begriff „Monosaccharid" seine übliche Bedeutung als einfacher Zucker. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „Aminosäure" ein Molekül, das sowohl eine Amino- als auch eine Carboxylgruppe enthält. Ausführungsformen von Aminosäuren schließen a-Aminosäuren ein; d. h. Carbonsäuren der allgemeinen Formel HOOC-CH(NH2)-(Seitenkette). Seitenketten von Aminosäuren schließen natürlich vorkommende und nicht-natürlich vorkommende Reste ein. Bei nicht-natürlich vorkommenden (d. h. unnatürlichen) Aminosäureseitenketten handelt es sich um Reste, die an Stelle von natürlich vorkommenden Aminosäureseitenketten verwendet werden, zum Beispiel bei Aminosäureanaloga. Siehe zum Beispiel Lehninger, Biochemistry, Zweite Auflage, Worth Publishers, Inc, 1975, Seiten 73–75. In bestimmten Ausführungsformen schließen Substituentengruppen für die hierin beschriebenen Verbindungen den Rest einer Aminosäure nach der Entfernung des Hydroxylrestes der Carboxylgruppe derselben ein; d. h. Gruppen der Formel -C(=O)CH(NH2)-(Seitenkette).
- Die kondensierten Pyrrolocarbazole sind in den hierin beschriebenen Zusammensetzungen vorzugsweise in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden. Wie hierin verwendet bezieht sich eine „therapeutisch wirksame Menge" auf eine Menge der Verbindung, die wirksam ist, um den Symptomen einer bestimmten Störung vorzubeugen oder das Auftreten dieser Symptome zu verhindern. Solche Störungen schließen jene pathologischen und neurologischen Störungen ein, die mit anormaler Aktivität von Zielrezeptoren in Verbindung gebracht werden, wobei die Behandlung oder Vorbeugung Hemmen, Induzieren oder Erhöhen der Aktivität derselben durch Kontaktieren des Rezeptors mit einem aktiven Wirkstoff umfasst, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Wie klar ersichtlich ist, sind die Konzentrationen und Dosierungen der kondensierten Pyrrolocarbazole von Faktoren wie der Gesamtdosierung des zu verabreichenden Medikaments, den chemischen Eigenschaften der verwendeten Verbindungen, der Applikationsform, dem Alter, Körpergewicht und den Symptomen des Patienten, etc. abhängig. Als allgemeine Richtlinie können Dosierungen für Menschen von einer Verabreichung von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 1000 mg pro Tag reichen. Vorzugsweise beträgt die Dosierung ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg bei zweimal täglicher Verabreichung. Noch bevorzugter beträgt die Dosierung ungefähr 10 mg bis ungefähr 300 mg zweimal täglich.
- Die kondensierten Pyrrolocarbazole können in zahlreichen Formen vorhanden sein, was für den Fachmann leicht erkennbar ist. Solche Formen schließen pharmazeutisch annehmbare Salze, Prodrugs, Polymorphe, Stereoisomere und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „pharmazeutisch annehmbar" auf solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Arzneiformen, die im Rahmen fundierter medizinischer Beurteilung, für den Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren geeignet sind, ohne übermäßige Toxizität zu besitzen, Reizung, allergische Reaktionen oder andere Probleme auszulösen. Komplikationen fallen in den Rahmen eines akzeptablen Verhältnisses von Nutzen und Risiko.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich „pharmazeutisch annehmbare Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Ausgangsverbindung durch Herstellung saurer oder basischer Salze derselben modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze schließen anorganische oder organische saure Salze von basischen Resten wie Aminen; alkalische oder organische Salze von sauren Resten wie Carbonsäuren und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen die herkömmlichen, nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Ausgangsverbindung ein, die zum Beispiel aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Solche herkömmlichen nicht-toxischen Salzen schließen jene ein, die von anorganischen Säuren stammen, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen stammen; und ebenfalls jene Salze, die aus organischen Säuren wie Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Stearin-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutam-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen hergestellt werden.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können mittels herkömmlicher chemischer Verfahren aus der Ausgangsverbindung, die einen basischen oder sauren Rest enthält, synthetisiert werden. Im Allgemeinen können solche Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus beidem hergestellt werden. Im Allgemeinen sind nicht-wässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen mit geeigneten Salzen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418 zu finden.
- Die kondensierten Pyrrolocarbazole der vorliegenden Erfindung können in Form von Prodrugs vorliegen. Wie hierin verwendet, soll „Prodrug" jeden beliebigen kovalent gebundenen Träger einschließen, der den aktiven Ausgangswirkstoff gemäß Formel (I) oder anderen Formeln oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vivo freisetzt, wenn ein solches Prodrug einem Säugetier verabreicht wird. Da bekannt ist, dass Prodrugs zahlreiche erwünschte Eigenschaften von Arzneimitteln verbessern (z. B. Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Herstellung, etc) können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Prodrugs abgegeben werden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung Prodrugs der beanspruchten Verbindungen, Zusammensetzungen, welche dieselben enthalten und Verfahren zur Abgabe derselben. Prodrugs einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel Formel I, können durch Modifizieren funktioneller Gruppen, die in der Verbindung vorhanden sind, hergestellt werden, und zwar indem die Modifikationen entweder durch Routinemanipulation oder in vivo zu der Ausgangsverbindung gespalten werden.
- Dementsprechend schließen Prodrugs zum Beispiel Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, wobei eine Hydroxy-, Amino-, oder Carboxygruppe an eine beliebige Gruppe gebunden ist, die bei Verabreichen des Prodrugs an ein Säugetier spaltet um jeweils eine freie Hydroxylsäure, eine freie Aminosäure oder Carbonsäure zu bilden. Beispiele schließen Acetat-, Format- und Benzoatderivate von Alkohol und funktionellen Amingruppen und Alkyl-, carbocyclische, Aryl- und Alkylarylester wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Cyclopropyl, Phenyl, Benzyl und Phenethylester und dergleichen ein.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels zahlreicher, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel mittels der unten beschriebenen Verfahren oder mittels Varianten derselben, die dem Fachmann bekannt sind, synthetisiert werden. Die Durchführung aller Prozesse, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung offenbart sind, kann in Erwägung gezogen werden, und zwar in jeder Größenordnung, einschließlich Milligramm, Gramm, Multigramm, Kilogramm, Multikilogramm oder in gewerblichem, großtechnischem Maßstab.
- Es sei anzumerken, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehr als ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden können. Somit sind alle chiralen, diastereomerischen, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur eingeschlossen, außer die spezifische Stereochemie oder isomere Form ist spezifisch angegeben. Die Herstellung und Isolierung solcher optisch aktiver Formen ist im Stand der Technik hinreichend bekannt. Mischungen von Stereoisomeren können zum Beispiel durch Standardtechniken, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Auflösung racemischer Formen, normale, Reversed-Phase- und chriale Chromatographie, Bildung des bevorzugten Salzes, Rekristallisation und dergleichen getrennt werden, oder durch chirale Synthese entweder aus chiralen Ausgangsmaterialien oder durch absichtliche Synthese von chiralen Ziel-Zentren.
- Es ist klar ersichtlich, dass vorhandene funktionelle Gruppen während der Synthese Schutzgruppen enthalten können. So können zum Beispiel die Aminosäure-Seitenkettensubstituenten mit Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonyl-Gruppen substituiert werden. Schutzgruppen sind an sich als chemische funktionelle Gruppen bekannt, die selektiv an Funktionalitäten wie Hydroxylgruppen und Carboxylgruppen angefügt und von diesen wieder entfernt werden können. Diese Gruppen sind in einer chemischen Verbindung vorhanden, um eine solche Funktionalität gegenüber chemischen Reaktionsbedingungen, denen die Verbindung ausgesetzt ist, inert zu machen. Jede beliebige einer Vielzahl an Schutzgruppen kann mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Schutzgruppen schließen die Benzyloxycarbonyl-Gruppe (Cbz; Z) und die tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppe (Boc) ein. Andere bevorzugte Schutzgruppen gemäß der vorliegenden Erfindung können in Greene, T. W. and Wuts. P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis 2. Ausg., Wiley & Sons, 1991, gefunden werden.
- Kondensierte Pyrrolocarbazole, wie zum Beispiel Indolocarbazole, können durch Verfahren synthetisiert werden, die zum Beispiel in
US Patent Nr. 4,923,986 ;4,877,776 ;5,093,330 ;5,461,146 ;5,468,872 ;5,621,100 ;5,621,101 ;5,516,771 ; und5,599,808 ; und PCT Veröffentlichungen Nr.WO 93/08809 WO 97/46565 - Kondensierte Pyrrolocarbazole, wie zum Beispiel Indenocarbazole, ebenso wie andere Verbindungen, in denen Q nicht einen einzelnen Stickstoff darstellt, können gemäß Verfahren, die zum Beispiel in den
US Patenten Nr. 5,475,110 ;5,591,855 ;5,594,009 ;5,705,511 ;5,616,724 ; und5,801,190 gelehrt werden, hergestellt werden. - Kondensierte Pyrrolocarbazole wie verbrückte Indenocarbazole können gemäß Verfahren, die zum Beispiel in
US Patentanmeldung mit der Seriennr. 09/325,140 - Die kondensierten Pyrrolocarbazole, die in den in Definitionsrahmen von Anspruch 1, offenbart in allen vorhergehenden Bezugnahmen, fallen, werden für die Verwendung in den partikelbildenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Weitere beispielhafte kondensierte Pyrrolocarbazole sind die in Tabelle I-A dargestellten Indolocarbazole, worin jeder Eintrag der begleitenden Struktur entspricht.
- Bestimmte bevorzugte Indolocarbazole sind Verbindungen, die durch Formel IIa-4, IIa-12 und IIa-51 mit den folgenden Strukturen bezeichnet werden.
- Die nicht-wässrige partikelbildenden Zusammensetzungen der Erfindung führen zu stark verbesserter Bioverfügbarkeit von kondensierten Pyrrolocarbazolen. Verbindung IIa-12 ist zum Beispiel in Wasser im Wesentlichen unlöslich. In reinem Tween 80 beträgt die Löslichkeit 28,43 mg/ml. Wenn Verbindung IIa-12 direkt in eine wässrige Lösung aus 2% Tween 80 gegeben wird, hat die Verbindung eine Löslichkeit von 0,18 mg/ml. Wird sie zunächst in Tween 80 (einer partikelbildenden Zusammensetzung) gelöst und anschließend 50-fach mit Wasser verdünnt (zur Erzeugung einer wässrigen Lösung von 2% Tween 80), beträgt die abschließende Löslichkeit 0,57 mg/ml.
- Somit führt Anlösen des kondensierten Pyrrolocarbazols in dieser bestimmten partikelbildenden Zusammensetzung zu einem mehr als 3,2-fachen Anstieg bei der Konzentration an kondensiertem Pyrrolocarbazol in der abschließenden Lösung. Da der anfängliche Kontakt mit einem wässrigen Medium in vitro oder in vivo stattfindet, sind die nicht-wässrigen partikelbildenden Zusammensetzungen für die therapeutische Verabreichung eines kondensierten Pyrrolocarbazols an ein Säugetier geeignet.
- Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch ein Verfahren zum Bilden einer stabilen Suspension aus suspendierten Partikeln, die kondensierte Pyrrolocarbazole enthalten. Das Verfahren umfasst typischerweise: (a) Lösen eines kondensierten Pyrrolocarbazols in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, die eine grenzflächenaktive Substanz in einer Menge von ungefähr 20% bis mehr als 99% aufweist, wodurch eine partikelbildende Zusammensetzung gebildet wird, die kondensierte Pyrrolocarbazole enthält; und (b) In-Berührung-Bringen der partikelbildenden Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium. Die partikelbildende Zusammensetzung kann in vitro oder in vivo mit dem wässrigen Medium in Berührung gebracht werden. Vorzugsweise beträgt die Menge an grenzflächenaktiver Substanz mindestens 30% und bevorzugter mindestens 40%, wobei 50% besonders bevorzugt sind. Die partikelbildende Zusammensetzung kann optional ein organisches Lösungsmittel, ein Lipid, ein Antioxidans oder eine Kombination aus diesen Komponenten einschließen.
- Die Erfindung findet ebenfalls bei der Behandlung einer neurologischen Erkrankung oder Störung in einem Säugetier, z. B einem Menschen, Verwendung. Die Verwendung schließt Formulieren eines kondensierten Pyrrolocarbazols in einer nicht-wässrigen, kondensiertes Pyrrolocarbazol enthaltenden, partikelbildenden Zusammensetzung, die eine grenzflächenaktive Substanz in einer Menge von mindestens 20 Gew.% enthält und Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der partikelbildenden Zusammensetzung an das Säugetier ein. In einer Ausführungsform des Verfahrens wird die partikelbildende Zusammensetzung zur Bildung einer stabilen Suspension in vitro mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht. Eine therapeutische wirksame Menge der stabilen Suspension wird dann an das Säugetier verabreicht. In einer alternativen Ausführungsform wird die therapeutisch wirksame Menge der partikelbildenden Zusammensetzung direkt an das Säugetier verabreicht, wo sie in vivo mit einem wässrigen Medium in Berührung kommt.
- Die Erfindung findet bei einem Säugetier, z. B. einem Menschen auch bei der Behandlung von Krebs, einschließlich Prostatakrebs, Verwendung. Die Verwendung schließt Formulieren eines kondensierten Pyrrolocarbazols in einer nicht-wässrigen, kondensiertes Pyrrolocarbazol enthaltenden, partikelbildenden Zusammensetzung, die eine grenzflächenaktive Substanz in einer Menge von mindestens 20 Gew.% enthält und Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der partikelbildenden Zusammensetzung an das Säugetier ein. In einer Ausführungsform des Verfahrens wird die partikelbildende Zusammensetzung zur Bildung einer stabilen Suspension in vitro mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht. Eine therapeutische wirksame Menge der stabilen Suspension wird dann an das Säugetier verabreicht. In einer alternativen Ausführungsform wird die therapeutisch wirksame Menge der partikelbildenden Zusammensetzung direkt an das Säugetier verabreicht, wo es in vivo mit einem wässrigen Medium in Berührung kommt.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
- Beispiele
- Formulierungen
- Zahlreiche partikelbildende Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wurden unter Verwendung zahlreicher Komponenten in verschiedenen Mengen mit Bezug zueinander formuliert. Die Formulierungen für mehrere partikelbildende Zusammensetzungen werden wie im Folgenden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
Beispielformulierungen Form. Nr. Komponente (Kategorie) Komponente (spezifisch) Menge Fest/Flüssig (Raumtemperatur) 1 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 100 mg/ml fest organisches Lösungsmittel PEG 1450 70% grenzflächenaktive Substanz Poloxamer 188 30% 2 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 100 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel PEG 400 70% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 30% 3 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 100 mg/ml fest organisches Lösungsmittel PEG 1450 60% organisches Lösungsmittel Propylenglycol 20% grenzflächenaktive Substanz Poloxamer 188 20% 4 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel PEG 400 25% organisches Lösungsmittel Propylenglycol 25% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 50% 5 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 5 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel PEG 400 25% organisches Lösungsmittel Propylen 25% grenzflächenaktive Substanz Carbonatpolysorbat 80 50% 6 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 5 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 47,5% grenzflächenaktive Substanz Glycerinmonocaprylat 47,5% grenzflächenaktive Substanz Poloxamer 188 5% 7 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 25% grenzflächenaktive Substanz Glycerinmonocaprylat 25% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 50% 8 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 1 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 40% grenzflächenaktive Substanz Glycerinmonocaprylat 30% grenzflächenaktive Substanz Glycerincaprylat-Caprat 30% 9 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 50 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 50% organisches Lösungsmittel Propylen 25% grenzflächenaktive Substanz Carbonatpolysorbat 80 25% 10 Indolocarbazol grenzflächenaktive Substanz Verbindung IIa-51 Glycerin 100 mg/ml fest Monocaprylat 100% 11 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 Glycerin 100 mg/ml fest grenzflächenaktive Substanz Monocaprylat 70% grenzflächenaktive Substanz Poloxamer 188 30% 12 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml fest organisches Lösungsmittel Propylenglycol 40% grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 44/14 60% 13 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 30% Lipid Captex 200 14% grenzflächenaktive Substanz Capmul7 MCM C-8 11% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 45% 14 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 30% Lipid Captex7 200 14% grenzflächenaktive Substanz Centrolen 7 A 11% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 45% 15 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 30% Lipid Captex7 200 14% grenzflächenaktive Substanz Imwitor7 308 11% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 45% 16 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 50% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 50% 17 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 16,7 mg/ml fest organisches Lösungsmittel Propylenglycol 10% grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 44/14 90% 18 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 10% organisches Lösungsmittel Propylencarbonat 40% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 50% 19 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/l flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 10% organisches Lösungsmittel Dimethylisosorbid 40% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 50% 20 Indolocarbazol Verbindung IIa-12 15 mg/ml fest grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 44/14 100% 21 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 1 mg/ml fest organisches Lösungsmittel Propylenglycol 25% grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 44/14 75% 22 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 100 mg/ml fest grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 44/14 100% 23 Indolocarbazol Verbindung IIa-51 12 mg/ml flüssig grenzflächenaktive Substanz Poloxamer 184 90% grenzflächenaktive Substanz Capmul7 MCM 10% - Bioverfügbarkeit in Ratten
- Verbindung IIa-12 zeigte Antikrebs-Aktivität bei einem Prostatakrebs-Tumormodel in der Ratte. Eine Bioverfügbarkeitsstudie mit Verbindung IIa-12 formuliert in nicht-wässrigen, partikelbildenden Zusammensetzungen wurde an Ratten durchgeführt. Pharmakokinetische Parameter wurden nach intravenöser (i. v.) und oraler (p. o.) Gabe an die Ratten gemessen. Zusätzlich wurde die absolute orale Bioverfügbarkeit (F) von Verbindung IIa-12 nach Einmalgabe dreier verschiedener Formulierungen untersucht.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten erhielten entweder eine i. v. Dosis als Bolus in die Schwanzvene oder p. o. Dosen durch Sondenfütterung in einer der drei Formulierungen. Die Formulierungen waren wie im Folgenden in Tabelle 2A beschrieben. Bei Formulierung (a) handelt es sich nicht um eine partikelbildende Zusammensetzung. Tabelle 2A
Formulierungen in der Studie an Ratten Form. Komponente (Kategorie) Komponente (spezifisch) Menge Fest/Flüssig (Raumtemperatur) (a) Indolocarbazol Verbindung IIa-12 5 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel PEG 1000 40% organisches Lösungsmittel PVP C30 10% organisches Lösungsmittel Benzylalkohol 2% Wasser Wasser 48% (b) Indolocarbazol Verbindung IIa-12 5 mg/ml fest organisches Lösungsmittel Propylenglycol 25% grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 44/14 75% (c) Indolocarbazol Verbindung IIa-12 5 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 30% grenzflächenaktive Substanz Capmul7 MCM C-8 11% grenzflächenaktive Substanz Captex7 14% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 45% - Blutproben wurden zu zuvor bestimmten Zeitpunkten entnommen. Die Plasmawerte von Verbindung IIa-12 wurden durch HPLC bestimmt. Die Mittelwerte für die pharmakokinetischen Parameter werden unten in Tabelle 3 zusammengefasst. In Tabelle 3 ist Cmax die Spitzenkonzentration im Plasma; Tmax ist die Zeitspanne bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma; T1/2 ist die Eliminationshalbwertszeit; AUC0-4 ist der Bereich unterhalb der Kurve (Serumkonzentration vs Zeit); und F% ist die absolute Bioverfügbarkeit (Gesamtdosis/AUC). Tabelle 3
Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten Applikationsform Dosis mg/kg Cmax ng/ml Tmax h T1/2 h AUC0-4 ng·h/ml F% i. v. (a) 4,0 NA NA 0,9 2541 NA p. o. (a) 8,0 26,43 2,0 1,6 123 2,4 p. o. (b) 10,6 102,57 2,8 3,3 442 6,6 p. o. (c) 10,6 108,39 3,5 1,4 520 7,7 - Die orale Bioverfügbarkeit war für die hydrophile Formulierung (a) geringer als für die partikelbildenden Zusammensetzungen (b) und (c). Diese Daten geben Anlass zu der Vermutung, dass die Bioverfügbarkeit durch Verwendung der partikelbildenden Zusammensetzung der Erfindung in Ratten deutlich erhöht sein kann, nämlich um mehr als 300%.
- Bioverfügbarkeit in Hunden
- Die Bioverfügbarkeit von zwei flüssigen Formulierungen mit Verbindung IIa-12 wurde an nüchternen Beagle-Hunden bestimmt. Unter Verwendung einer Crossover-Studie wurden zwei getrennte Formulierungen, nämlich die Formulierungen 16 und 18 aus Tabelle 1, an eine Gruppe von sechs Hunden verabreicht. Eine intravenöse Dosis wurde als die dritte Formulierung in die Crossover-Studie einbezogen. Jeder Hund bekam eine 10 mg Dosis von Verbindung IIa-12. Die wie durch HPLC mit Fluoreszenzdetektion bestimmten Plasmakonzentrationen wurden auf eine 1 mg/kg Dosis normalisiert. Pharmakokinetische Parameter, einschließlich Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax); Zeitspanne bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (Tmax); Eliminationshalbwertszeit (T1/2); Bereich unterhalb der Kurve (AUC00). und die absolute Bioverfügbarkeit (F%) wurden bestimmt.
- Das Plasmakonzentration-Zeit-Profil von Verbindung IIa-12 nach einer 1 mg/kg intravenösen Dosis wurde auf ein offenes Zwei-Kompartiment-Modell mit Verteilungsvolumenwerten von jeweils 0,96 l/kg (Bereich 0,70–1,43 l/kg) und 1,35 l/kg (Bereich 0,69–2,02 l/kg) für Vc und Vβ angepasst. Die Plasmakonzentrationen nahmen mit einer Endeliminationshalbwertszeit von 1,16 Stunden (Bereich 0,89–1,38 h) ab. Die Plasma-Clearance von Verbindung IIa-12 im Hund nach einer 1 mg/kg intravenösen Dosis als Bolus betrug 0,79 l/h·kg (Bereich 0,40–1,08 l/h·kg).
- Verbindung IIa-12 wurde schnell von beiden flüssigen Formulierungen absorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen innerhalb von zwei Stunden nach Dosisverabreichung registriert wurden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma betrugen jeweils durchschnittlich 269 ± 175 ng/ml (Bereich 94–469 ng/ml) und 219 ± 143 ng/ml (Bereich 96–458 ng/ml) für die Formulierungen Tween/Propylencarbonat/PG und Tween/PG. Die absolute Bioverfügbarkeit für die zwei Formulierungen war sehr ähnlich, durchschnittlich jeweils 41,6 ± 84 und 39,3 ± 11,3 Prozent.
- Eine separate Bioverfügbarkeitsstudie mit Verbindung IIa-12 formuliert in nichtwässrigen, partikelbildenden Zusammensetzungen wurde an Hunden durchgeführt. Pharmakokinetische Parameter wurden nach oraler Gabe von acht separaten Formulierungen gemessen. Die Dosierung betrug 50 mg von Verbindung IIa-12 pro Hund pro Tag. Jede Formulierung wurde anhand einer Gruppe von drei Hunden unter Verwendung einer Parallelstudie bewertet.
- In der Studie wurden Beagles mit einem Gewicht von 7,9 bis 14,2 kg verwendet. Die Hunde erhielten vor der Dosisverabreichung über Nacht kein Futter, aber Wasser nach Belieben. Nach Beendigung der Studie wurde den Tieren wieder Futter zugeführt.
- Jede Formulierung (Kapsel oder Flüssigkeit) wurde in einer Dosis von 50 mg an eine Gruppe von drei Hunden verabreicht. Die Formulierungen waren wie im Folgenden in Tabelle 4 beschrieben. Bei Formulierungen C und D handelt es sich nicht um partikelbildende Zusammensetzungen. Tabelle 4
Formulierungen in der Studie an Hunden Form. Komponente (Kategorie) Komponente (spezifisch) Menge Fest/Flüssig (Raumtemperatur) A Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml halbfest organisches Lösungsmittel Propylenglycol 40% ohne grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 60% Kapsel B Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml halbfest in Kapsel organisches Lösungsmittel Propylenglycol 40% grenzflächenaktive Substanz Gelucire 7 60% C Indolocarbazol Verbindung IIa-12 50 mg/ml fest in Kapsel andere Croscarmellose 5 mg grenzflächenaktive Substanz SDS 5 mg D Indolocarbazol Verbindung IIa-12 50 mg/ml fest in Kapsel organisches Lösungsmittel PEG 1000 70% organisches Lösungsmittel Sorbitol 21% Wasser Wasser 9% E Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 30% grenzflächenaktive Substanz Captex 7 200 14% grenzflächenaktive Substanz Capmul 7 MCM 11% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 45% F Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 30% Lipid Captex 7 200 14% grenzflächenaktive Substanz Centrolen A 11% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 45% G Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 30% grenzflächenaktive Substanz Captex 7 200 14% grenzflächenaktive Substanz Imwitor 7 308 11% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 45% H Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 50% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 50% I Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml fest organisches Lösungsmittel Propylenglycol 10% grenzflächenaktive Substanz Poloxyl 40 Stearat 90% J Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 10% grenzflächenaktive Substanz Poloxyl 35 Rizinusöl 90% K Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml fest organisches Lösungsmittel Polyethylen 70% grenzflächenaktive Substanz Glycol 1450 Poloxamer 188 30% L Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml fest organisches Lösungsmittel Polyethylenglycol 400 50% grenzflächenaktive Substanz Poloxyl 40 Stearat 50% M Indolocarbazol Verbindung IIa-12 25 mg/ml flüssig organisches Lösungsmittel Propylenglycol 50% grenzflächenaktive Substanz Polysorbat 80 50% - Die Referenzformulierung und Formulierungen A–C wurden während der ersten Woche der Studie verabreicht. Die Formulierungen D–G wurden nach einer einwöchigen Wash-Out-Phase verabreicht. Die flüssigen Formulierungen A, E, F und G wurden vor der Dosierung gut gemischt. Jede flüssige Dosis (2 ml) wurde in eine Spritze gegeben und in den hinteren Rachen jedes Hundes eingespritzt, gefolgt von ungefähr 10 ml Wasser. Eine ähnliche Menge an Wasser wurde jedem Hund, der eine Kapselformulierung erhielt, verabreicht.
- Heparinisierte Blutproben wurden nacheinander aus der Halsvene jedes Hundes vor der Dosisverabreichung und 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2; 3; 4; 6; 9 und 15 Stunden nach Gabe jeder Formulierung entnommen. Die Blutproben wurden sofort in einem Eisbad gekühlt. Innerhalb von zwei Stunden nach Entnahme wurden die Proben zentrifugiert (2500 min–1 für 10 Min.) und das Plasma wurde in Polypropylenröhrchen gegeben und bei –20°C zur späteren Analyse eingefroren.
- Die Plasmawerte von Verbindung IIa-12 wurden durch HPLC wie unten beschrieben bestimmt. Die Plasmakonzentration in den einzelnen Proben wurde durch Berechnung der linearen Regression der geringsten Abweichungsquadrate („least squares linear regression analysis") (ungewichtet) des Peakflächenverhältnisses (Ausgangsverbindung/interner Standard) der beimpften Hunde-Plasma-Standards versus Konzentration berechnet. Die Plasmakonzentrationen wurden auf eine 5 mg/kg Dosis normalisiert.
- Die Mittelwerte (± SD, N = 3) für die pharmakokinetischen Parameter werden im Folgenden in Tabelle 5 zusammengefasst. In Tabelle 5 ist Cmax die Spitzenkonzentration im Plasma; Tmax ist die Zeitspanne bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma; T1/2 ist die Eliminationshalbwertszeit; AUC0-4 ist die Fläche unterhalb der Kurve (Plasmakonzentration vs Zeit); und% Formulierung H ist die relative Bioverfügbarkeit. Tabelle 5
Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten Form. Cmax ng/ml Tmax h T1/2 h AUC0-4 ng·h/ml % von Formulierung H A 1935,8 ± 455,7 1,5 0,83 5860,0 ± 1062,5 80,3 B 2468,1 ± 766,0 0,5 7608,8 ± 3267,4 104,2 C 11,2 ± 6,0 2,3 1,94 46,8 ± 25,0 0,6 D 940,9 ± 501,9 2,0 1,15 2964,3 ± 1851,6 40,6 E 784,6 ± 1010,3 1,3 1,07 2204,2 ± 2804,4 30,2 F 2260,6 ± 690,7 1,5 0,90 4761,4 ± 4465,4 88,9 G 1746,4 ± 1820,5 1,7 1,19 6491 ± 1766,3 64,0 H 2736,2 ± 2154,1 1,0 1,14 7299,8 ± 4395,4 100 I 1045 ± 420,5 1,6 1,1 3590,0 ± 1468 89,7 J 608,5 ± 466,5 1,8 1,2 2143,2 ± 1542,7 53,5 K 1373,0 ± 789,4 1,6 1,1 4480,2 ± 2576,5 111,9 L 1138,8 ± 609,2 1,9 1,1 3703,9 ± 1706,5 92,5 M 1305,0 ± 148,9 1,4 1,1 4004,0 ± 604,3 100 - Die Fläche unterhalb der Kurve von 0 bis t Stunden (letzter Zeitpunkt der messbaren Plasmakonzentration) nach Dosisverabreichung wurde unter Verwendung der linearen Trapezregel für die Plasma-Zeit-Profile berechnet. Die restliche Fläche, bis unendlich extrapoliert, festgelegt als die endgültige gemessene Plasmakonzentration (Ct) geteilt durch die abschließende Eliminationskonstante wurde zu AUC0-t hinzugefügt, um so die Gesamtfläche unterhalb der Kurve (AUC0-4) zu erhalten. Die Bioverfügbarkeit mit Bezug zu jener der Formulierung REF wurde durch Teilen der AUC0-4 aller Formulierungen durch die für Formulierung REF erhaltene AUC0-4 berechnet.
- Die Plasmakonzentrationen von Verbindung IIa-12 wurden durch Reversed-Phase-HPLC bestimmt, wobei nach Flüssig-Flüssig-Extraktion der Proben mit Ethylacetat:Hexan (1:1, nach Volumen) bei neutralem pH Fluoreszenzdetektion durchgeführt wurde. Nach der Verdampfung des organischen Lösungsmittels wurden die Proben nacheinander mit Aliquoten von Methanol und 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser (Endverhätlnis 1:1, nach Volumen) rekonstituiert. Die Ausgangsverbindung und der interner Standard (Verbindung IIa-4) wurden von mitextrahierten Plasma-Kontaminanten auf einer 25 cm × 4,6 cm 5 μm Prodigy-Säule getrennt. Die mobile Phase bestand aus Acetonnitril:Methanol:0,01 Tetramethylammoniumperchlorat in 0,1% wässriger Trifluoressigsäure (45:5:55). Die Flussrate betrug 1,0 ml/min.
- Fluoreszenzdetektion (λem = 288 nm, λex = 390 nm) wurde zur Quantifizierung der Analyten verwendet. Dieser HPLC-Assay für Indolocarbazole war im Konzentrationsbereich von 0–5000 ng/ml linear. Diese Daten legen nahe, dass die Bioverfügbarkeit durch Verwendung der partikelbildenden Zusammensetzung der Erfindung in Hunden deutlich erhöht sein kann, nämlich um mehr als 300%.
- Bioverfügbarkeit in Affen
- Eine Bioverfügbarkeitsstudie mit Verbindung IIa-51, formuliert in nicht-wässrigen, partikelbildenden Zusammensetzungen wurde an Affen durchgeführt. Pharmakokinetische Parameter wurden nach intravenöser (i. v.) und oraler (p. o.) Gabe gemessen. Die Studienteilnehmer waren vier männliche Javaneraffen. Die i. v. Dosis wurde als Bolus bei einer Dosierung von 3 mg/kg verabreicht. Die oralen Dosen wurden als weiche Gelatinekapseln in Dosishöhen von 10 mg/kg (2 Kapseln/Affe/Dosis) verabreicht. Die oralen Formulierungen waren wie im Folgenden in Tabelle 6 beschrieben. Tabelle 6
Formulierungen in der Studie an Affen Form. Komponente (Kategorie) Komponente (spezifisch) Menge Fest/Flüssig (Raumtemperatur) A Indolocarbazol Verbindung IIa-51 20 mg/ml fest grenzflächenaktive Substanz Imwitor7 308 100% B Indolocarbazol Verbindung IIa-51 20 mg/ml fest grenzflächenaktive Substanz Imwitor7 308 70% Pluronic7 F68 30% C Indolocarbazol Verbindung IIa-51 20 mg/ml fest grenzflächenaktive Substanz Imwitor7 308 70% grenzflächenaktive Substanz Pluronic7 F68 20% organisches Lösungsmittel Propylenglycol 10% D Indolocarbazol Verbindung IIa-51 20 mg/ml fest organisches Lösungsmittel PEG1450 70% grenzflächenaktive Substanz Pluronic7 F68 30% - Die i. v. Formulierung war PEG 1450:Pluronic 7; F68:Hydroxypropyl-β-cyclodextrin:Wasser.
- Blutproben wurden bei zuvor bestimmten Zeitpunkten entnommen. Die Plasmawerte von Verbindung IIa-51 wurden durch Reversed-Phase-HPLC bestimmt. Die pharmakokinetischen Parameter wurden mittels Verfahren, die nicht auf Kompartiment-Modellen beruhen, geschätzt. Die Mittelwerte für die pharmakokinetischen Parameter werden wie im Folgenden in Tabelle 7 zusammengefasst. In Tabelle 7 ist Cmax die Spitzenkonzentration im Plasma; Tmax ist die Zeitspanne bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma; T1/2 ist die Eliminationshalbwertszeit; AUC ist der Bereich unterhalb der Kurve und F% ist die absolute Bioverfügbarkeit. Tabelle 7
Zusammenfassung derpharmakokinetischen Daten Applikationsform Cmax ng/ml Tmax h T1/2 h AUC0-4 ng·h/ml F% i. v. NA NA 3,0 2498,1 ± 347,6 NA p. o. A 31,2 ± 15,1 4 4,7–7,2 392,8 ± 173,0 4,3 p. o. B 67,5 ± 8,9 4 4,7–7,2 613,7 ± 270,3 6,8 p. o. C 77,6 ± 12,4 4 4,7–7,2 678,6 ± 230,5 7,3 p. o. D 90,5 ± 25,2 1,3 4,7–7,2 977,3 ± 59,8 10,2 - Nach einer i. v. Dosis betrug der mittlere Clearance-Wert 1,1 ± 0,1 l/hr/kg und das mittlere Verteilungsvolumen betrug 4,9 ± 0,7 l/kg. Die Ergebnisse zeigen, dass Verbindung IIa-51 nach i. v. Verabreichung ein großes Verteilungsvolumen, schnelle Clearance und geringe T1/2 aufwies. Basierend auf der oralen Dosisverabreichung zeigte Formulierung D bessere Bioverfügbarkeit als die anderen in diesem Experiment untersuchten Formulierungen. Verbindung IIa-51 wurde besser aus hydrophilen Partikeln als aus lipophilen Partikeln absorbiert, was auf eine Formulierungs-abhängige Aufnahme hindeutet.
Claims (37)
- Zusammensetzung, die ein kondensiertes Pyrrolocarbazol und eine grenzflächenaktive Substanz aufweist, wobei die Zusammensetzung nicht-wässrig und partikelbildend ist und wobei das kondensierte Pyrrolocarbazol die folgende Formel aufweist: wobei R3 und R4 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: entweder: a) H, Aryl, Heteroaryl, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, O(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9 und NR10C(=O)R9; b) CH2OR14; c) NR10C(=O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11R12, (CH2)pNHR14 und CH=NNR11R12; d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14; e) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei 1) jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe unsubstituiert ist oder 2) jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 3 R5 substituiert ist; oder: H, Alkyl, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 und CH2OCH2CH3, vorausgesetzt dass: R7 ausgewählt ist aus H und Alkyl; und R15 und R16 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl-OH, CH2OH, Alkoxy und CO2 alkyl; R5 ausgewählt ist aus Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl, Arylalkoxy, Heterocycloalkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkyloxy-akoxy, Hydroxyalkylthio, Alkoxy-alkylthio, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9, X2(CH2)pNR11R12, X2(CH2)pC(=O)NR11R12, X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, X2(CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(O)yR9, X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NHR10, O-Tetrahydropyranyl, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9, NR10C(=O)NR11R12, NHC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, S(O)yR9, CO2R10, C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR11R12, P(=O)(OR10)2, OR14 und einem Monosaccharid mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei jede Hydroxygruppe des Monosaccharids unabhängig entweder unsubstituiert oder ersetzt ist durch H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; X2 gleich O, S oder NR10 ist; R7 ausgewählt ist aus H, OH, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Arylalkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylalkyl, (CH2)pOR10, (CH2)pOC(=O)NR11R12 und (CH2)pNR11R12; R9 ausgewählt ist aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH2)r-aryl und (CH2)r-heteroaryl, R10 ausgewählt ist aus H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH2)r-aryl und (CH2)r-heteroaryl; R11 und R12 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H und substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder 2) R11 und R12 zusammen -(CH2)2-X1-(CH2)2- bilden; X1 ausgewählt ist aus -O-, -S- und -CH2; R14 der Rest einer Aminosäure ist, nachdem die Hydroxylgruppe der Carboxylgruppe entfernt wurde; R15 und R16 bei jedem Auftreten ausgewählt sind aus: entweder: H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, Alkyl-OH und CO2R10; oder: H, Alkyl-OH, CH2OH, Alkoxy und CO2-alkyl vorausgesetzt, dass R3 und R4 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: H, Alkyl, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2 und CH2OCH2CH3; und R7 ausgewählt ist aus H und Alkyl; p unabhängig ausgewählt ist aus 1, 2, 3 und 4; r unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; und y unabhängig ausgewählt ist aus 0, 1 und 2; und wobei die Menge der grenzflächenaktiven Substanz mindestens 20 Gew.-% beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge der grenzflächenaktiven Substanz mindestens 40 Gew.-% beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge der grenzflächenaktiven Substanz mindestens 50 Gew.-% beträgt.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei R3 und R4 des kondensierten Pyrrolocarbazols ausgewählt sind aus H, Alkyl, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 und CH2OCH2CH3; R7 ausgewählt ist aus H und Alkyl; und R15 und R16 unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl-OH, CH2OH, Alkoxy und CO2-alkyl.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, die ferner ein organisches Lösemittel aufweist.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 oder Anspruch 6, die ferner ein Antioxidans aufweist.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 oder Anspruch 7, die ferner ein Lipid aufweist.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die grenzflächenaktive Substanz ausgewählt ist aus einem Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, einem Polyethylenglykolether, einem gesättigten polyglykolisierten Glycerid, einem Fettsäureester von Polyethylenglykol, einem hydroxylierten Lecithin, einem mittelkettigen Monoglycerid, einem mittelkettigen Fettsäureester, d-α-Tocopheryl-Polyethylenglykolsuccinat, einem Polyethylen/Polypropylenglykol-Copolymer, einem Polyoxylstearat, einem Polyoxyl-Castoröl und Polyethylenglykolhydroxystearat.
- Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das organische Lösemittel ausgewählt ist aus Propylenglykol, Propylencarbonat, Dimethylisosorbid und Polyethylenglykol.
- Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Lipid ein Diester aus Kokosnussfettsäuren und Propylenglykol ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Antioxidans ausgewählt ist aus Ascorbinsäure, einem Fettsäureester von Ascorbinsäure und butyliertem Hydroxyanisol.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer Konzentration von 1 bis 300 mg/ml vorliegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer Konzentration von 1 bis 100 mg/ml vorliegt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 50 mg/ml vorliegt, wobei die Menge der grenzflächenaktiven Substanz mindestens 20 Gew.-% beträgt und diese ausgewählt ist aus einem Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, einem Polyethylenglykolether, einem gesättigten polyglykolisierten Glycerid, einem Fettsäureester von Polyethylenglykol, einem hydroxylierten Lecithin, einem mittelkettigen Monoglycerid, einem mittelkettigen Fettsäureester, einem Polyethylen/Polypropylenglykol-Copolymer, einem Polyoxylstearat, einem Polyoxyl-Castoröl, einem Polyethylenglykolhydroxystearat und einem d-α-Tocopheryl-Polyethylenglykolsuccinat; und die ferner ein organisches Lösemittel aufweist, das ausgewählt ist aus Propylenglykol, Propylencarbonat, Dimethylisosorbid und Polyethylenglykol.
- Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die grenzflächenaktive Substanz ausgewählt ist aus einem Polyethylen/Propylenglykol-Copolymer und Polyoxylstearat, wobei das organische Lösemittel ausgewählt ist aus Propylenglykol und Polyethylenglykol und wobei das kondensierte Pyrrolocarbazol die folgende Formel aufweist:
- Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die grenzflächenaktive Substanz ausgewählt ist aus einem Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester und Polyoxylstearat, wobei das organische Lösemittel ausgewählt ist aus Propylenglykol und Polyethylenglykol und wobei das kondensierte Pyrrolocarbazol die folgende Formel aufweist:
- Stabile Suspension aus Partikeln, die kondensierte Pyrrolocarbazole aufweisen, die aus der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 gebildet wurde in einem wässrigen Medium.
- Stabile Suspension nach Anspruch 24, wobei die Partikel einen Durchmesser von weniger als 400 nm aufweisen.
- Stabile Suspension nach Anspruch 25, wobei die Partikel einen Durchmesser von weniger als 100 nm aufweisen.
- Verfahren zum Bilden einer stabilen Suspension aus suspendierten Partikeln, die kondensierte Pyrrolocarbazole aufweisen, das das In-Berührung-Bringen einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, die eine grenzflächenaktive Substanz in einer Menge von 20% bis mehr als 99% aufweist, mit einem wässrigen Medium aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 27, wobei die partikelbildende Zusammensetzung in vitro mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht wird.
- Verfahren nach Anspruch 27, wobei die partikelbildende Zusammensetzung in vivo mit einem wässrigen Medium in Berührung gebracht wird.
- Verfahren zum Bilden einer stabilen Suspension aus suspendierten Partikeln, die kondensierte Pyrrolocarbazole aufweisen, das Folgendes aufweist, nämlich: Lösen eines kondensierten Pyrrolocarbazols wie in Anspruch 1 spezifiziert in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, die eine grenzflächenaktive Substanz in einer Menge von 20% bis mehr als 99% aufweist, um eine partikelbildende Zusammensetzung zu bilden; und In Berührung Bringen der partikelbildenden Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium, um eine stabile Suspension zu bilden.
- Therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder Störung.
- Therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 mit einem wässrigen Medium, wodurch eine stabile Suspension gebildet wird, die suspendierte Partikel aufweist zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder Störung.
- Verwendung eines kondensierten Pyrrolocarbazols zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs oder einer neurologischen Störung, wobei das kondensierte Pyrrolocarbazol in einer nicht-wässrigen partikelbildenden Zusammensetzung vorliegt, die eine grenzflächenaktive Substanz in einer Menge von mindestens 20 Gew.-% aufweist wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 definiert.
- Therapeutisch wirksame Menge eines kondensierten Pyrrolocarbazols nach Anspruch 31 oder Anspruch 32, wobei die Störung eine neurologische Störung ist.
- Therapeutisch wirksame Menge eines kondensierten Pyrrolocarbazols nach Anspruch 31 oder Anspruch 32, wobei die Krankheit Krebs ist.
- Therapeutisch wirksame Menge eines kondensierten Pyrrolocarbazols nach Anspruch 35, wobei der Krebs Prostatakrebs ist.
- Verwendung nach Anspruch 33, wobei der Krebs Prostatakrebs ist.
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