JP2003524597A - 縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子を形成する組成物 - Google Patents

縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子を形成する組成物

Info

Publication number
JP2003524597A
JP2003524597A JP2000563637A JP2000563637A JP2003524597A JP 2003524597 A JP2003524597 A JP 2003524597A JP 2000563637 A JP2000563637 A JP 2000563637A JP 2000563637 A JP2000563637 A JP 2000563637A JP 2003524597 A JP2003524597 A JP 2003524597A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
carbons
composition
unsubstituted
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000563637A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003524597A5 (ja
Inventor
デイカソン，デイビツド・エイ
パテル，ピユシユ・アール
コーバリ，ビンセント
シエク，エフライム
ハーマン，ジヨセフ・エル
スケル，ジエフリー・エム
Original Assignee
セフアロン・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26790393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2003524597(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by セフアロン・インコーポレーテツド filed Critical セフアロン・インコーポレーテツド
Publication of JP2003524597A publication Critical patent/JP2003524597A/ja
Publication of JP2003524597A5 publication Critical patent/JP2003524597A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 非水性の粒子を形成する縮合ピロロカルバゾールを含有する組成物を開示する。水性の媒質と接触させると、粒子を形成する組成物は自然に懸濁粒子に分散し、これにより経口投与された縮合ピロロカルバゾール化合物の大きく改善された生物学的利用率を提供する安定な懸濁物を形成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 発明の分野 本発明は、縮合ピロロカルバゾールまたはそれらの誘導体を含有する非水性の
粒子を形成する医薬組成物に関する。また本発明は本発明の粒子を形成する組成
物と水性媒質を接触させると生じる安定な溶液も対象とする。さらに本発明は、
個体を本発明の組成物または溶液を用いて処置することを含む医学的処置法を対
象とする。
【０００２】 発明の背景 縮合ピロロカルバゾールは種々の薬理学的活性を表す。例えば縮合ピロロ−カ
ルバゾールは、神経疾患または障害の処置に有用であり、そして幾つかは抗菌・
抗カビ、抗微生物または抗腫瘍活性を表す。場合によってはプロテインキナーゼ
活性に及ぼす効果を通して神経栄養性応答のモジュレーションにより達成される
こともある（Berg et al.,J.Biol.Chem.267:13-16(1992)）。縮合カルバゾール
およびそれらの誘導体は、エス.スタウロスポレウス（S.staurosporeus）、エヌ
.アエロコリゲネス（N.aerocoligenes）、アクチノマジューラ（Actinomadura）
およびノカルジオプシス（Nocardiopsis）種を含む種々の微生物から単離された
（Kase et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.142:436-440,(1987)）。
【０００３】 特性が決定されたインドールカルバゾールのような特定の縮合ピロロカルバゾ
ールには以下を含む：スタウロスポリンおよびレベッカマイシン（Moody et al.
,supra）；K-252a、K-252b（Kase et al.,supra）、K-252c（スタウロスポリン
アグリコンとも呼ばれる、Moody et al.,supra）、K-252dおよびそれらの誘導体
（特開昭60-257652、同60-295172、同62-327858、同62-327859および同60-29517
3号公報）。K-252a、K-252b、K-252cおよびK-252dは、水に不溶性である（Nakan
ishi et al.,J.Antibodies,34:1066,(1986)）。
【０００４】 一般に縮合ピロロカルバゾールは、大変低い水溶性を表す。ポリエチレングリ
コールおよびポリビニルピロリドンを含んでもよいスタウロスポリン誘導体の乾
燥医薬調製物（糖衣、錠剤およびカプセル）が、米国特許第5,093,330号明細書
に記載された。インドールカルバゾールを含む従来の医薬製剤は、米国特許第5,
043,335号明細書および国際公開第93/00909号明細書に記載されている。水性の
インドールカルバゾール組成物は、米国特許第5,599,808号明細書に記載されて
いる。
【０００５】 自己−乳化薬剤送達系（self-emulsifying drug delivery systems:“SEDDS"
）は、水溶性は大変低いが良好な脂溶性を表す薬剤に開発された。例えばShah e
t al.,International Journal of Pharmaceutics（オランダ国）106:12-23,(199
4)を参照にされたい。縮合カルバゾールの低い水溶性にもかかわらず、それらは
一般にその低い脂溶性からSEDDSには適さない。
【０００６】 発明の要約 したがって本発明の１つの目的は、縮合ピロロカルバゾールまたはそれらの誘
導体を含有する粒子を形成する組成物を提供することである。特に本発明の組成
物は非水性であり、そして縮合ピロロカルバゾールまたはそれらの誘導体の粒子
を形成するために十分な量の表面活性剤を含む。
【０００７】 本発明の別の目的は経口投与で生物学的利用率が大きく改善された懸濁した縮
合ピロロカルバゾールを含有する粒子を含んで成る安定な懸濁物を提供すること
である。
【０００８】 本発明の別の目的は、本発明の粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させる
ことを含んで成る、縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子の安定な懸濁物の形
成法を提供することである。
【０００９】 本発明の別の目的は、本発明の治療に効果的な量の粒子を形成する組成物を投
与することを含んで成る哺乳動物における疾患または障害の処置法を提供するこ
とである。
【００１０】 以下の詳細な記載から明らかになるであろうこのようなおよび他の目的は、縮
合ピロロカルバゾールおよびそれらの誘導体を適当な濃度の１以上の表面活性剤
を用いて調合して、非水性の粒子を形成する組成物を作成することができ、ここ
で組成物は水性媒質との接触で自然に懸濁される粒子に分散するという発明者の
知見により達成された。
【００１１】 発明の詳細な説明 このように第１の態様では、本発明は縮合ピロロカルバゾールおよび表面活性
剤を含んで成る非水性の粒子を形成する組成物を提供する。好適な態様では、縮
合ピロロカルバゾールは式I：
【００１２】
【化７】
【００１３】 またはそれらの立体異性体または医薬的に許容できる塩の形態を有し、式中： 環Ｂおよび環Ｆは： ａ）１〜３個の炭素原子が窒素原子に置き換えられてもよい不飽和の６−員の
炭素環式芳香族環、； ｂ）不飽和の５−員の炭素環式芳香族環；および ｃ）不飽和の５−員の炭素環式芳香族環、ここで、 １）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄により置き換えられ； ２）２個の炭素原子が硫黄および窒素、酸素および窒素、または２個の窒素
により置き換えられるか；あるいは ３）３個の炭素原子が３個の窒素により置き換えられているかのいずれかで
ある、 から独立して選択され、 G-X-Wは： ａ）-(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-； ｂ）-CH(R1)-C(=O)-N(R1)-；および ｃ）-N(R1)-C(=O)-CH(R1)- から選択され、 Ｚ1およびＺ2はそれぞれの場合で、Ｈ、Ｈ；Ｈ、OR；Ｈ、SR；Ｈ、N(R)2；お
よびＺ1およびＺ2が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝NRから選択される部分を形成する
基から独立して選択され；ただし少なくとも１つの対Ｚ1およびＺ2は＝Ｏを形成
し； Ｒは、Ｈ、１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキル、OH、１〜４
個の炭素を有するアルコキシ、OC(=O)R1a、OC(=O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、 O(CH2)pOR1b、６〜10個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルお
よび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され； Ｒ1は： ａ）Ｈ、１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは
非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘ
テロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル； ｂ）C(=O)R1a； ｃ）OR1b； ｄ）C(=0)NHR1b, NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, O(CH2)pOR1bおよび O(CH2)pNR1cR1d; から独立して選択され； Ｒ1aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールおよびヘ
テロアリールから選択され； Ｒ1bは、Ｈおよび１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキルから選
択され； Ｒ1cおよびＲ1dは、それぞれＨ、１〜４個の炭素を有する置換もしくは非置換
アルキルおよび式-(CH2)2-X1-(CH2)2-の連結基から独立して選択され； Ｘ1は、-O-、-S-および-CH2-から選択され； Ｒ2は、Ｈ、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2dおよび１〜８個の炭素
のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニル、２〜８個の炭素のアルキニル、ここ
で； １）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか；あるいは ２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１〜３個のＲ5により置換
されており； から選択され Ｒ2aは、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、OR2b、CONH2、NR2cR2d、 (CH2)pNR2cR2dおよびO(CH2)pNR2cR2dから選択され； Ｒ2bは、Ｈおよび１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキルから選
択され； Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれＨ、１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換
アルキルおよび式-(CH2)2-X1-(CH2)2-の連結基から独立して選択され； Ｒ3およびＲ4はそれぞれの場合で： ａ) Ｈ，アリール，ヘテロアリール，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＣＦ3，Ｎ Ｏ2，ＯＨ，ＯＲ9，Ｏ(ＣＨ2)pＮＲ11Ｒ12，ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ9，ＯＣ(＝Ｏ) ＮＲ11Ｒ12，Ｏ(ＣＨ2)pＯＲ10，ＣＨ2ＯＲ10，ＮＲ11Ｒ12，ＮＲ10Ｓ(＝ Ｏ)2Ｒ9，およびＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9； ｂ) ＣＨ2ＯＲ14； ｃ) ＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，ＣＯ2Ｒ10，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ 12，ＣＨ＝ＮＯＲ10，ＣＨ＝ＮＲ10，(ＣＨ2)pＮＲ11Ｒ12，(ＣＨ2)pＮＨ Ｒ14，およびＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12； ｄ) Ｓ(Ｏ)yＲ9，(ＣＨ2)pＳ(Ｏ)yＲ9，ＣＨ2Ｓ(Ｏ)yＲ14； ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニルお
よび２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで； １）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか；あるい
は ２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は１〜３個のＲ5により置
換されており； から独立して選択され、 Ｒ5は、６〜10個の炭素を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコ
キシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アル
コキシ、ヒドルキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
，Ｉ，ＣＮ，ＮＯ2，ＯＨ，ＯＲ9，Ｘ2(ＣＨ2)pＮＲ11Ｒ12，Ｘ2(ＣＨ2)pＣ(＝
Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，Ｘ2(ＣＨ2)pＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，Ｘ2(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ9，Ｘ2 (ＣＨ2)pＳ(Ｏ)yＲ9，Ｘ2(ＣＨ2)pＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ9，
ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ10，Ｏ−テトラヒドロピラニル，ＮＲ11Ｒ12，ＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)
Ｒ9，ＮＲ10ＣＯ2Ｒ9，ＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2，ＮＲ 10 Ｓ(Ｏ)2Ｒ9，Ｓ(Ｏ)yＲ9，ＣＯ2Ｒ10，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9，Ｃ
Ｈ2ＯＲ10，ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12，ＣＨ＝ＮＯＲ10，ＣＨ＝ＮＲ9，ＣＨ＝ＮＮＨ
ＣＨ(Ｎ＝ＮＨ)ＮＨ2，Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ11Ｒ12，Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ10)2，ＯＲ14、お
よび５〜７個の炭素を有し、ここで単糖の各ヒドロキシル基が独立して非置換で
あるか、またはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有する
アルキルカルボニルオキシまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシにより
置き換えられている単糖から選択され； Ｘ2は、Ｏ、ＳまたはNR10であり； Ｑは： １）NR6； ２）１〜３個の炭素の非置換アルキレン； ３）１〜３個の炭素の置換アルキレン； ４）ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)，Ｏ，Ｓ，Ｓ(＝Ｏ)，Ｓ(＝Ｏ)2，Ｃ （＝Ｏ），Ｃ(＝ＮＯＲ11)，Ｃ(ＯＲ11)(Ｒ11)，Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ(Ｒ13)，Ｃ Ｈ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)，Ｃ(Ｒ10)2，Ｃ(＝ＮＯＲ11)ＣＨ(Ｒ13)，ＣＨ(Ｒ13) Ｃ(＝ＮＯＲ11)，ＣＨ2Ｚ，Ｚ−ＣＨ2，ＣＨ2ＺＣＨ2； から選択され； Ｚは、C(R11)(OR11)、Ｏ、Ｓ、C(=O)、C(=NOR11)およびNR11から選択され； Ｒ6は、Ｈ、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR1cR1dおよび１〜８個の炭素
のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、
ここで： １）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であり； ２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニル１〜３個のＲ5により置換さ
れている、 から選択されるか； あるいはＱがNR6またはC(R10)2である時、Ｒ6または１つのＲ10はＲ2と連結し
て：
【００１４】
【化８】
【００１５】 を形成し、式中Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、OH、１〜６個の炭素を有するアル
キル、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、６〜10個の炭素を有する置換もしく
は非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、 (CH2)pOR10、(CH2)pOC(=O)NR11R12および(CH2)pNR11R12から独立して選択される
か；あるいは Ｒ7およびＲ8は一緒に、式CH2-X3-CH2の連結基を形成し； Ｘ3は、結合、Ｏ、ＳまたはNR10であり； Ｒ9は、１〜６個の炭素を有するアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)rヘテ
ロアリールから選択され； Ｒ10は、Ｈ、１〜６個の炭素を有するアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)r ヘテロアリールから選択され； Ｒ11およびＲ12は、それぞれの場合で： １）Ｈおよび１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキル；あるいは ２）Ｒ11およびＲ12は一緒に、-(CH2)2-X1-(CH2)2-を形成し； から独立して選択され； Ｙは、Ｏ、Ｓ、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(R10)およびCH2から選択され； Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ(＝Ｏ)、ＣＨ(ＯＲ10)、Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(
ＯＲ10)、ＣＨ(ＮＲ11Ｒ12)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ17)、Ｎ(Ｒ17)Ｃ(＝Ｏ)，Ｎ(Ｓ(Ｏ) y Ｒ9)，Ｎ(Ｓ(Ｏ)yＮＲ11Ｒ12)、Ｎ(Ｃ(＝Ｏ)Ｒ17)、Ｃ(Ｒ15Ｒ16)、Ｎ+(Ｏ-)(
Ｒ10)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)、およびＣＨ(Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ9)ＣＨ(ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ9 )； から成る群から選択され； Ｒ13は、１〜４個の炭素を有するアルキル、アリール、および７〜14個の炭素
を有するアリールアルキルから選択され； Ｒ14は、カルボキシル基のヒドロキシル基を除去した後のアミノ酸の残基であ
り； Ｒ15およびＲ16は、それぞれの場合でＨ、OH、C(=O)R10、O(C=O)R9、アルキル
−OHおよびCO2R10から選択され； Ｒ17は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択さ
れ； ｍおよびｎは、０、１および２から独立して選択され； ｐは、１、２、３および４から独立して選択され； ｒは、０、１および２から独立して選択され；そして ｙは、０、１および２から独立して選択される。
【００１６】 特定の好適な態様では、環ＢおよびＦはフェニルである。別の好適な態様では
G-X-WはCH2NR1C(=O)、C(=O)NR1CH2およびC(=O)NR1C(=O)から選択される。別の好
適な態様では、ＱはNR6である。
【００１７】 別の好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは式II−ａ：
【００１８】
【化９】
【００１９】 を有する。
【００２０】 特定のより好適な態様では、Ｚ1およびＺ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4はＨ、ア
ルキル、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3 、CH2SC6H5、NHCO2CH3、CH2OC(=O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH=NNH、CH2N(CH3)2、 CH2OCH2CH3から選択され、Ｒ7はＨおよびアルキルから選択され、そしてＲ15お
よびＲ16はＨ、アルキル、ＯＨ、CH2OH、アルコキシおよびCO2アルキルから独立
して選択される。特定のさらに一層好適な態様では、縮合カルバゾールは表１−
Ａおよび１−Ｂに説明するインドールカルバゾールである。
【００２１】 特定の好適な態様では、粒子を形成する組成物はさらに１以上の有機溶媒、脂
質または酸化防止剤を含んで成る。特定の好適な態様では、表面活性剤の量は少
なくとも約20（重量／重量）％である。特定の好適な態様では、表面活性剤の量
は少なくとも40（重量／重量）％約である。特定のより一層好適な態様では、表
面活性剤の量は少なくとも約50（重量／重量）％である。
【００２２】 特定の好適な態様では、表面活性剤はポリエチレングリコールステアレート、
d-α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポロキシステアレー
ト、ポロキシひまし油、ポリオキシエチレンソルビタン脂質酸エステル、ポリエ
チレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレング
リコールの脂質酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中
鎖脂質酸エステルおよびポリエチレン−プロピレングリコールコポリマーから選
択される。別の好適な態様では、脂質はやし油脂肪酸とプロピレングリコールと
のジエステルである。別の好適な態様では、有機溶媒はプロピレングリコール、
プロピレンカーボネート、ジメチルイソソルバイドおよびポリエチレングリコー
ル（PEG）から選択される。別の好適な態様では、酸化防止剤はアスコルビン酸
、アスコルビン酸の脂肪酸エステルおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選
択される。
【００２３】 特定の好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは約１〜約300mg/mlの濃度で
存在する。特定のより好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは約１〜約100m
g/mlの濃度で存在する。さらに特定のより好適な態様では、この濃度は約１〜約
50mg/mlである。
【００２４】 特定の好適な態様では、組成物は室温で半−固体または固体である。特定のよ
り好適な態様では、半固体または固体はカプセルまたは錠剤の形態である。
【００２５】 別の態様では、本発明は水性の懸濁媒質中に縮合ピロロカルバゾールを含有す
る粒子の安定な懸濁物を提供する。特定の好適な態様では、粒子は約400nm未満
の直径を有する。特定のより好適な態様では、粒子は約100nm未満の直径を有す
る。
【００２６】 別の態様では、本発明は約20％から99％よりも多い量の表面活性剤を含有する
非水性液体中の縮合ピロロカルバゾールを水性媒質中と接触させることを含んで
成る、縮合ピロロカルバゾールを含有する懸濁した粒子の安定な懸濁物を形成す
る方法を提供する。好適な方法では粒子を形成する組成物を水性媒質とインビト
ロで接触させる。別の好適な態様では、粒子を形成する組成物を水性媒質とイン
ビボで接触させる 別の態様では本発明は、 （ａ）縮合ピロロカルバゾールを、約20％〜99％より多い量の表面活性剤を含有
する非水性液体に溶解して粒子を形成する組成物を形成し；そして （ｂ）粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させて安定な懸濁液を形成する、
ことを含んで成る縮合ピロロカルバゾールを含有する懸濁した粒子の安定な懸濁
物を形成する方法を提供する。
【００２７】 別の態様では、本発明は少なくとも20（重量／重量）％の量の表面活性剤を含
んで成る非水性の、粒子を形成する組成物中の縮合ピロロカルバゾールを治療に
効果的な量で哺乳動物に投与することを含んで成る、哺乳動物の疾患または障害
の処置法を提供する。
【００２８】 別の態様では、本発明は、 （ａ）少なくとも20（重量／重量）％の量の表面活性剤を含んで成る非水性の粒
子を形成する組成物中の縮合ピロロカルバゾールを水性媒質と接触させ、これに
より懸濁した粒子を含んで成る安定な懸濁物を形成し；そして （ｂ）治療に効果的な量の安定な懸濁物を哺乳動物に投与する、 ことを含んで成る哺乳動物の疾患または障害の処置法を提供する。
【００２９】 特定の好適な態様では、表面活性剤は少なくとも40（重量／重量）％で存在す
る。別の好適な態様では、疾患または障害は神経障害または前立腺癌のような癌
である。別の好適な態様では、個体は哺乳動物である。
【００３０】 本明細書に提示する材料、方法および実施例は具体的に説明することを意図し
ており、本発明の範囲を限定するものではない。すべての公報、特許出願明細書
、特許明細書および他の参考文献は引用により本明細書に編入する。特に定義し
ないかぎり、すべての技術および科学用語はそれらの分野で認識されている意味
を有するものとする。
【００３１】 本発明は縮合ピロロカルバゾールおよび表面活性剤を含む非水性の、粒子を形
成する組成物を対象とする。水性の媒質と接触させると、粒子を形成する組成物
は自然に懸濁した粒子に分散し、これにより経口的に投与される縮合ピロロカル
バゾール化合物の生物学的利用率に大きな改善を提供する安定な懸濁物を形成す
る。
【００３２】 本発明の粒子を形成する組成物は、室温で液体、半固体または固体でよい。液
体の場合、組成物はカプセルに含まれることができる。半固体または固体の場合
、組成物はカプセルまたは錠剤の形態でよい。
【００３３】 本明細書で使用する「非水性」組成物とは、０％〜約10重量％の水を含む組成
物を意味するものとする。本明細書で使用する「粒子を形成する組成物」とは、
水性媒質に入ると懸濁した粒子に自然に分散する組成物を意味するものとする。
本明細書で使用する「懸濁粒子」とは、ミセル、微小球、液滴または実質的な相
の分離無しに水性媒質中で懸濁されたままである他の実質的な非結晶物理構造を
意味するものとする。本明細書で使用する「水性媒質」とは、10％よりも多くの
水を含んで成り、その中で本発明の組成物が粒子を形成する任意の媒質を意味す
るものとする。
【００３４】 最初に、縮合ピロロカルバゾールを非水性の粒子を形成する組成物に溶解する
。続いて粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させて水性懸濁物を形成する。
水性媒質と接触させると、縮合ピロロカルバゾールを含有する非水性の粒子を形
成する組成物は自然に、すなわちエネルギーを投入せずに適当なサイズの粒子を
形成する。このように最初に非水性の粒子を形成する組成物に溶解する時、縮合
ピロロカルバゾールは匹敵する水性の前形成粒子を含有する懸濁液に直接置く時
のその溶解性と比較してより高い溶解性を有することができる。
【００３５】 粒子を形成する組成物は水性媒質とインビトロで接触させることができ、すな
わち哺乳動物による摂取前に前希釈に供される。あるいは水性媒質との最初の接
触をインビボで、例えば哺乳動物の胃腸管組成物の水性内容物と接触させること
ができる。
【００３６】 粒子を形成する組成物が前希釈に供される時、希釈率は好ましくは約１：1000
（１部の調剤対999部の水性媒質）から約１：２（１部の調剤対１部の水性媒質
）である。より好ましくは希釈率は約１：500（１部の調剤対499部の水性媒質）
から約１：３（１部の調剤対２部の水性媒質）である。一般的な指針として、ヒ
トへの投与に便利な比率は約１：250であり、これは大体１mlの単位用量を８オ
ンスのグラスの水性液体に分散することに相当する。
【００３７】 縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子が懸濁している生成した溶液は、安定
な懸濁物であることも見いだされた。好ましくはこの媒質に含まれる粒子は、約
400nm未満の直径を有する。より好ましくは粒子は100nm未満の直径を有する。
【００３８】 所定量の調剤を含有する所定容量の水の光学的透過性の程度は、粒子サイズの
有用な指標を与える。これは粒子散乱可視光が、大きな粒子ほど大きい散乱を生
じるからである。一般に光学的透過性が大きいほど、粒子サイズは小さい。高い
光学的透過性、すなわち青みを帯びた濁りが見えないか、またはほとんど見えな
いならば、一般に100nm未満の粒子サイズを示す。明らかな青みを帯びた濁りは
一般に、約100nmから約400nmの粒子サイズを示す。いかなる理論にも拘束される
ことを望まないが、粒子サイズは希釈率にかかわらず所定の調剤について本質的
に一定である。粒子が形成できなければ、希釈率を上げることを使用して粒子形
成を促進することができる。
【００３９】 本発明の調剤が室温で液体、半固体または固体であるかどうかは、成分の選択
または工業的可能性、投与等のような他の関心事に依存するかもしれない。例え
ば半固体または固体調剤は、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンカプセルの両方を
含めカプセルおよび錠剤の形態で縮合ピロロカルバゾールの単位用量を製造する
ために便利である。液体または固体調剤が水性媒質（例えば胃腸液）と接触する
時、調剤は懸濁粒子に分散し、ここで縮合ピロロカルバゾールは生物学的な利用
が可能となる。
【００４０】 不活性な成分（すなわち縮合ピロロカルバゾール以外の成分）が室温ですべて
液体である組成物は、加熱することなく単に成分を混合することにより調製する
ことができる。縮合ピロロカルバゾールの望ましい量を計り取り、そして加熱せ
ずに不活性な成分の混合物に溶解することができる。好ましくは60℃未満での緩
和な加熱は、不活性成分の完全な混合を速めるために、縮合ピロロカルバゾール
の溶解を速めるために、またはその両方のために適用することができる。
【００４１】 室温で固体である１種以上の成分を含有する組成物の調製は、緩やかに上げた
温度で、好ましくは60℃未満で行う。緩和な加熱は有用であり得るが、過度な加
熱は調剤の１以上の成分の分解を引き起こし得る。例えばpolysorbate80の分解
は、60℃より高い温度で起こり得る。ある種の縮合ピロロカルバゾールの不安定
性は、短鎖ポリエチレングリコール、例えばPEG400の存在下で約60℃から90℃の
範囲の温度で観察された。
【００４２】 polysorbate80の分解は、90℃で１時間以上維持すると起こるかもしれない。
当業者には明らかであるように、加熱の悪い効果は時間と共に蓄積する。したが
って加熱する時、時間および温度は典型的には互いにバランスが取られるだろう
。
【００４３】 本発明のすべての粒子を形成する組成物の調合には許容範囲がある。好ましく
は粒子を形成する組成物中のすべての非縮合ピロロカルバゾール成分は、食品級
の材料またはGRAS（一般的に安全であると認識されている：Generally Recogini
zed As Safe）材料である。GRAS材料に関する情報は、米国食品医薬品局（デビ
ジョン オブ ドラック インホメーション リソースイズ（Devision of Drug Inf
ormation Resources）、ロックヴィル、メリーランド州）により出版された不活
性材料ガイド（Inactive Ingredient Guide）に見いだすことができ、その開示
内容は引用により全部、本明細書に編入する。不活性材料ガイドはヒトでの使用
に関して現在、市販されている認可された、または条件付きで認可された薬剤中
に存在するすべての不活性材料のリストを提供している。
【００４４】 本発明の組成物は、好ましくは表面活性剤を含む。表面活性剤は粒子を形成す
る組成物を生成する任意の量で存在することができるが、典型的な組成物は約20
％から90％よりも多い量の表面活性剤を含む。好ましくは表面活性剤の量は組成
物の他のさらなる成分に依存して、少なくとも30％、少なくとも40％、または少
なくとも50％である。
【００４５】 表面活性剤には限定するわけではないが、ポリオキシエチレンステアレート、
ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（
ソルビタン）、ポリオキシエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化
グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチ
ン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ポリエチレン／プロピレングリ
コール コポリマー、ポリエチレングリコールステアレート、d-α-ホコフェリル
ポリエチレングリコールスクシネート、ポロキシルステアレート（例えばMyrj(
商標)52）およびポロキシルひまし油。
【００４６】 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は、脂肪酸
の混合物から成ることができる非イオン性表面活性剤（界面活性剤）である。市
販されているものの例には、Tween（商標）20（ポリオキシエチレン(20)ソルビ
タンモノラウレート）、Tween（商標）40（ポリオキシエチレン(20)ソルビタン
モノパルミテート）およびTween（商標）80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタ
ンモノオレート）がある。
【００４７】 好適なポリエチレングリコールエーテルは、PEG-4-イソオクチルフェニルエー
テル、非イオン性表面活性剤である。市販されているポリエチレングリコールエ
ーテル表面活性剤の例は、Triton(商標)Ｘ-100、Triton(商標)Ｘ-114、Triton(
商標)Ｘ-405およびTriton(商標)Ｎ-101である。非イオン性表面活性剤が好適で
ある。
【００４８】 他の有用な表面活性剤の例は、モノ−、ジ−またはトリグリセリドから成る飽
和ポリグリコール化グリセリド；ポリエチレングリコールのジ−脂肪酸エステル
、例えばGelucire(商標)44/14；ヒドロキシル化レシチン、例えばCentrolene(商
標)Ａ；中鎖モノグリセリド、例えばグリセリルモノカプリレート（Imwitor(商
標)308、Capml(商標)MCM C-8）；中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド、例え
ばグリセリルカプリレート／カプレート（Capmul(商標)MCM）；ポリエチレン／
プロピレングリコールコポリマー；エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの
ブロックコポリマー（例えば、Poloxamer 188、Pluronic(商標)F-68)；エトキシ
ル化ひまし油（例えばCremophor(商標)EL）；およびエトキシル化ヒドロキシス
テアリン酸（例えばSolutol(商標)HS 15）である。例えばPoloxamer 188、グリ
セリルモノカプリレートおよびGelucire(商標)44/14のような室温で固体または
半固体の表面活性剤もある。さらなる表面活性剤は、この分野において一般的な
テキストであるザ ファーマシューティカル出版（The Pharmaceutical Press）
、ロンドン アンド アメリカン ファーマシューティカル アソシエーション(199
4)により出版された医薬品用賦形剤のハンドブック（Handbook of Pharmaceutic al Excipients )(1994）に見いだされるものであり、その内容は全部、引用によ
り本明細書に編入する。
【００４９】 粒子を形成する組成物は有機溶媒、脂質、酸化防止剤、またはこのような成分
の混合物を含むこともできる。そのような成分には、医薬品用賦形剤のハンドブ
ック（Handbook of Pharmaceutical Association）に見いだされるものを含み、
医薬製剤に使用するために当該技術分野で許容できると知られている任意のもの
を含む。
【００５０】 本発明の幾つかの態様では、有機溶媒を包含することが粒子を形成する組成物
中の縮合ピロロカルバゾールの溶解性を向上させる。特定の有用な有機溶媒、例
えばポリエチレングリコール1450は室温で固体（または半固体）を形成する。有
機溶媒の効果は一部は、粒子を形成する組成物中に含まれる特定の縮合ピロロカ
ルバゾールに依存する。一般的な指針として、有機溶媒には限定するわけではな
いがプロピレンカルボネート、ジメチルイソソルバイド、ベンジルアルコールお
よびプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール(PEG）のようなグリコ
ールを含む。本明細書で使用する「ポリエチレングリコール」または「PEG」は
、一般式H（OCH2CH2)nOH（式中、ｎは少なくとも４である）の液体または固体ポ
リマーを意味する。
【００５１】 本発明の幾つかの態様では、適当な酸化防止剤が粒子を形成する組成物中の成
分として含まれる。本明細書で使用するように、「酸化防止剤」とは、酸化によ
る劣化を遅らせるために、あるいは酸素または過酸化物により促進される反応を
抑制するために有用な物質を示すことを意図している。酸化防止剤には限定する
わけではないが、アスコルビン酸；アスコルビン酸の脂肪酸エステル、例えばア
スコルビルパルミテート；およびブチル化ヒドロキシアニソールを含む。酸化防
止剤は縮合ピロロカルバゾールが酸化し易い官能基、例えばチオールまたはチオ
エステルを含む時に特に有用である。そのような縮合ピロロカルバゾールの具体
例は、インドールカルバゾール化合物IIａ−51であり、これは２つのチオエステ
ル官能基を含む。酸化防止剤は酸化性化合物を補捉するか、または酸化反応を阻
害するいずれかの機能を果たすことができる。
【００５２】 本発明の幾つかの態様では、適当な脂質が粒子を形成する組成物の成分として
含まれる。本明細書で使用する「脂質」とは、脂肪、油、ワックス、ステロール
、グリセロールエーテル、トリグリセリドまたはそれらの組み合わせを示すもの
とする。脂質の包含により、粒子サイズを含む粒子特性を変化させることができ
る。脂質が粒子特性を変化させることができる１様式は、ミセルというよりはマ
イクロエマルションの形成を生じることによる。脂質が誘導する粒子特性におけ
る変化も、生物学的利用率に影響を及ぼし得る。
【００５３】 本明細書に記載する組成物には、水溶性がよくない治療物質の使用を想定する
ことができるが、粒子を形成する組成物は好ましくは縮合ピロロカルバゾールを
含む。好ましくは縮合ピロロカルバゾールは粒子を形成する組成物中に１〜300m
g/mlの濃度で存在する。より好ましくは縮合ピロロカルバゾールは、１〜100mg/
mlの濃度で存在する。より一層好ましくは縮合ピロロカルバゾールは約１〜50mg
/mlの濃度で存在する。
【００５４】 本明細書で使用する「縮合ピロロカルバゾール」は、縮合ピロロカルバゾール
中心構造：
【００５５】
【化１０】
【００５６】 式中、少なくとも１つのＧ、ＸまたはＷは窒素であり、Ｂはアリールまたはヘ
テロアリール基であり、そして★はさらなる縮合環系の結合点を示す、 を有する化合物を意味するものとする。
【００５７】 本明細書に提供する中心構造は一般的指針として与えるためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。例えばある中心構造では具体的に説明する
ことを目的として特定の原子の存在を示す。そのような原子は本発明の精神から
逸脱することなくさらなる基を結合してもよく、またはさらに置換されてもよい
。
【００５８】 このようにピロロカルバゾール中心構造には限定するわけではないが、式Iａ
：
【００５９】
【化１１】
【００６０】 式中、Ｑは１以上の窒素または炭素を含む部分でよい、 の構造を含む。そのような構造には限定するわけではないが、インドールカルバ
ゾール、インデノカルバゾールおよび架橋インデノカルバゾールを含む。
【００６１】 本明細書で使用する「インドールカルバゾール」とは、式Iａの化合物を示す
ことを意図し、ここでＱは窒素であり、そしてＹは結合である：
【００６２】
【化１２】
【００６３】 このような化合物は限定するわけではないが、カルバゾールおよびインドール
の窒素が環式架橋部分を形成する構造を含む：
【００６４】
【化１３】
【００６５】 そのような架橋構造は限定するわけではないが、K-252aと呼ばれるような微生
物に由来する材料の誘導体を含む。
【００６６】 本明細書で使用する「インデノカルバゾール」とはＱが窒素ではない式Iａの
化合物を示すことを意図する。このような化合物は限定するわけではないが、Ｑ
が１以上の炭素である化合物を含む。例えば特定のインデノカルバゾールでは、
Ｑは単結合である：
【００６７】
【化１４】
【００６８】 本明細書で使用する「架橋インデノピロロカルバゾール」とは、Ｑがカルバゾ
ール誘導体の窒素と連結して架橋化部分を形成する少なくとも１つの炭素を含有
する部分である、式Iａの化合物を示すことを意図する：
【００６９】
【化１５】
【００７０】 本発明の粒子を形成する組成物に適する縮合ピロロカルバゾールは、安定な化
合物である。本明細書で使用する「安定な化合物」または「安定な構造」とは、
反応混合物から有用な純度への単離から回収するのに（survive）十分に強固な
、そして好ましくは効力のある治療薬へ製剤することができる化合物を示すこと
を意味する。
【００７１】 縮合ピロロカルバゾールは、さらに置換されてもよい。本明細書で使用する「
置換」とは、示された原子上の１以上の水素原子が本明細書で「置換基」と呼ぶ
選択された基との置き換えを示すことを意図するが、ただし置換された原子の原
子価を越えず、そして置換により安定な化合物がもたらされることを条件とする
。
【００７２】 本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミ
ル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピルお
よびシクロペンチルのような直鎖、環式または分枝鎖の１〜８個の炭素原子を有
するアルキル基を意味する。アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキル
アミノカルボニル基のようなアルキルを含有する基のアルキル部分は、上記に定
義したアルキルと同じ意味を有する。好適である低級アルキル基は、１〜４個の
炭素を含む上記定義のアルキル基である。
【００７３】 アラルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アル
コキシ−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、
アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキルおよびアシルオキシ基のような
置換基内に含まれるアルキル基およびアルキル部分は、置換されても非置換でも
よい。置換されたアルキル基は、１〜３個の独立して選択される置換基、好まし
くはヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルコキシ、置換もしく
は非置換アリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリ
ールアルコキシ−低級アルコキシ、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置
換もしくは非置換ヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アル
コキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、ジ
オキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトンまたはラク
タムを有する。
【００７４】 本明細書で使用する用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二
重結合を有する直鎖、環式または分枝鎖炭化水素鎖を含むものとする。アルケニ
ル基の例には、エテニル、プロペニル、3-メチルブテニルおよびシクロヘキセニ
ル基を含む。本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素
−炭素三重結合を有する直鎖、環式または分枝鎖炭化水素鎖を含むものとする。
アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、3-メチルブチニルおよびシクロ
ヘキシニル基を含む。
【００７５】 本明細書で使用するアシルオキシのようなアシルを含有する基の「アシル」部
分は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルま
たはヘキサノイルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式
アルカノイル基を含むものとする。
【００７６】 本明細書で使用する用語「炭素環式」とは、環の部分が炭素原子のみから成る
環式基を称する。これらには限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロ
ブチリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
を含む。用語「炭素環式芳香族環」は、アリール環でもある炭素環式環を含むも
のとする。用語「ヘテロシクロ」および「ヘテロ環式」とは、環の部分がＯ、Ｎ
またはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を含む環式基を称する。ヘテロシ
クリル基は、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基を含む。
【００７７】 本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニル、ビフェニルおよびナフチ
ルのような６〜12個の炭素原子を有する芳香族環を意味する。好適なアリール基
は非置換または置換フェニルおよびナフチル基を含む。本明細書で使用する用語
「ヘテロアリール」は、１以上の環の炭素原子がＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ
原子（すなわち非炭素）に置き換えられているアリール基を表す。好適なヘテロ
アリール基は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾ
リル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基を含む。用語「ヘテロ
アルキル」は、１以上の環の炭素原子がＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子に置
き換えられているシクロアルキル基を表す。
【００７８】 本明細書で使用する用語「アラルキル」（または「アリールアルキル」）は、
アリール基を持つアルキル基から成る７〜15個の炭素を有する基を表すものとす
る。アラルキル基の例は限定するわけではないが、ベンジル、フェネチル、ベン
ズヒドリルおよびナフチルメチル基を含む。置換アリール基、置換ヘテロ環式お
よび置換アラルキル基はそれぞれが、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノおよびハロゲンである１〜３個の独立して選
択される置換基を有する。
【００７９】 窒素原子と形成される好適なヘテロ環式基には、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、N-メチルピペラジ
ニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリ
ン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、
チアジアゾール、トリアジン、イソキサゾール、オキシインドール、インドキシ
ル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イオスキノリ
ンおよびテトラゾール基を含む。酸素原子と形成される好適なヘテロ環式基は、
フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよび
テトラヒドロピラン基を含む。硫黄原子と形成される好適なヘテロ環式基は、チ
オフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランお
よびベンゾチオフェンを含む。
【００８０】 本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」基は、それに結合したヒドロキシ
ル基を有するアルキル基である。本明細書で使用する「ヒドロキシアルコキシ」
基とは、それに結合したヒドロキシル基を有するアルコキシ基である。本明細書
で使用する「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を称する。
【００８１】 本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アリール部分にヘ
テロ原子を含むアリールアルキル基を意味する。用語「オキシ」は、酸素原子の
存在を表す。このように「アルコキシ」は、酸素原子を通して結合しているアル
キル基であり、そして「カルボニルオキシ」基は酸素原子を通して結合している
カルボニル基である。
【００８２】 本明細書で使用する、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロア
ルコキシ」は、それらのアルキル部分に結合したヘテロシクロ基を有するアルキ
ルまたはアルコキシ基を意味し、そして用語「アリールアルコキシ」はそれらの
アルキル部分に結合したアリール基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書
で使用する用語「アルキルカルボニルオキシ」は、式-O-C(=O)-アルキルの基を
意味する。
【００８３】 本明細書で使用する用語「アルキルオキシ−アルコキシ」は、そのアルキル部
分に結合したアルキルオキシ置換基を含むアルコキシ基を表す。用語「アルコキ
シ−アルキルチオ」は、そのアルキル部分に結合したアルコキシ置換基を含むア
ルキルチオ基（すなわち、式-S-アルキルの基）を意味する。用語「ヒドロキシ
−アルキルチオ」とは、そのアルキル部分に結合したヒドロキシ置換基を含むア
ルキルチオ基（すなわち、式-S-アルキルの基）を意味する。
【００８４】 本明細書で使用する用語「単糖」は、１つの糖としてその通例の意味を有する
。本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両
方を含有する分子を表す。アミノ酸の態様には、a-アミノ酸；すなわち一般式HO
OC-CH(NH2)-(側鎖)のカルボン酸を含む。アミノ酸の側鎖は、自然に存在する部
分および自然には存在しない部分を含む。自然には存在しない（すなわち非天然
）アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸同族体において自然に存在するアミノ酸側鎖
に代わり使用される部分である。例えば Lehninger、生化学（Biochemistry）、
第２版、ワース出版社（Worth Publishers Inc)、1975、第73〜75頁を参照され
たい（引用により本明細書に編入する）。特定の態様では、本明細書に記載する
化合物の置換基は、それら化合物のカルボキシル基のヒドロキシル部分を除去し
た後のアミノ酸残基；すなわち式-C(=O)CH(NH2)-(側鎖)の基を含む。
【００８５】 縮合ピロロカルバゾールは、治療に効果的な量で本明細書に記載する組成物中
に好ましく存在する。本明細書で使用する「治療に効果的な量」とは、特定の障
害の症状を予防または処置するために効果的な化合物の量を称する。そのような
障害は限定するわけではないが、目的とするレセプターの異常な（aberrant）活
性が伴う病理学的および神経的障害であり、ここで処置または予防にはレセプタ
ーと活性薬剤物質を接触させることによるそれらの活性の阻害、誘導、または強
化を含んで成る。容易に理解されるように、縮合ピロロカルバゾールの濃度およ
び投薬用量は、投与される薬剤の全投薬用量、使用する化合物の化学的特性、投
与経路、患者の年齢、体重および症状等のような因子に依存する。一般的な指針
により、ヒトの用量は１日あたり約0.1mg〜約1000mgの投与範囲でよい。好まし
くは投薬用量は１日に２回、約１〜約500mg投与される。より一層好ましくは投
薬用量は１日に２回、約10mg〜約300mg投与される。
【００８６】 当業者には明らかであるように、縮合ピロロカルバゾールは様々な形態で存在
することができる。そのような形態は限定するわけではないが、医薬的に許容で
きる塩、プロドラッグ、多形、立体異性体等を含む。本明細書で使用する用語「
医薬的に許容できる」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険
率（benefit/risk ration）で過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問
題となる合併症を生じることなくヒトおよび動物の組織と接触させるために適す
るこのような化合物、材料、組成物および／または剤形を称する。
【００８７】 本明細書で使用する「医薬的に許容できる塩」とは、元の化合物がそれらの酸
または塩基の塩にすることにより修飾される開示される化合物の誘導体を称する
。医薬的に許容できる塩の例は限定するわけではないが、アミンのような塩基性
残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機
塩等を含む。医薬的に許容できる塩は、例えば非毒性の無機または有機酸から形
成される元の化合物の通例の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば
そのような通例の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、パーム酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル
酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安
息香酸、フマル酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から調製される塩を含む。
【００８８】 本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む元の化合物か
ら通例の化学法により合成することができる。一般にそのような塩は、このよう
な化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適当な塩基または酸と水中
または有機溶媒中で、あるいは２つの混合物中で反応させることにより調製する
ことができる。一般に、非水性媒質様のエーテル、酢酸エチル、エタノール、イ
ソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適当な塩のリストは、レミン
グトンの製薬化学（Remington's Pharmaceutical Science）、第17版、マック出
版社（Mack Publishing Company）、イーストン、ペンシルバニア州、1985、第1
418頁に見いだされ、その開示内容は引用により本明細書に編入する。
【００８９】 本発明の縮合ピロロカルバゾールは、プロドラッグの形態で存在してもよい。
本明細書で使用する「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物個
体に投与された時に、インビボで本発明の式（I）または他の式に従う活性な元
の薬剤を放出する共有結合した任意のキャリアーを含むことを意図する。プロド
ラッグは多数の望ましい薬剤的性質（例えば、溶解性、生物学的利用率、加工性
等）を強化することが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態
で送達されてもよい。このように本発明は特許請求する化合物のプロドラッグ、
それを含有する組成物、およびその送達法を包含する。本発明の化合物、例えば
式Iのプロドラッグは、修飾が操作過程で、またはインビボで元の化合物に開裂
するような様式で化合物に存在する官能基を修飾することにより製造することが
できる。
【００９０】 したがって、プロドラッグは例えばヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が
任意の基に結合しており、プロドラッグを哺乳動物個体に投与した時、開裂して
遊離のヒドロキシル、遊離のアミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する本発明
の化合物を含む。例には限定するわけではないが、アルコールおよびアミン官能
基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；およびメチル、エチル
、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等のようなア
ルキル、炭素環式、アリールおよびアルキルアリールエステルを含む。
【００９１】 本発明の化合物は当該技術分野で周知の多くの様式で製造することができる。
化合物は例えば以下に記載されている方法、または当業者に認識されているそれ
らの変更法により合成することができる。本発明に関連して開示されるすべての
方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムま
たは商業目的の工業的な規模を含め任意の規模で実施されることを意図する。
【００９２】 本発明の化合物は１以上の非対称的に置換された炭素原子を含んでもよく、そ
して光学的に活性にまたはラセミ体で単離することができると考えられる。この
ように具体的な立体化学または異性体を特別に示さない限り、すべてのキラル、
ジアステレオマー、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体を意図している。
当該技術分野ではそのような光学的に活性な形態をどのように調製し、そして単
離するかは周知である。例えば立体異性体の混合物は限定するわけではないがラ
セミ体の分割、正常、逆−相およびキラルクロマトグラフィー、優先的な塩の形
成、再結晶化法等を含む標準的な技法により、あるいはいずれかのキラルな出発
材料からのキラル合成により、あるいは目的とするキラル中心の意図的な合成に
より分離することができる。
【００９３】 容易に理解されるように、存在する官能基は合成過程で保護基を含んでもよい
。例えば式Iａの化合物のアミノ酸鎖の置換基は、ベンジルオキシカルボニルま
たはt-ブトキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護基は
ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能基に選択的に結合し、そして
それから除去できるそれ自体は既知の化学官能基である。このような基はそのよ
うな官能基を化合物がさらされる化学反応条件に対して不活性にするために化学
的化合物に存在する。本発明には任意の種々の保護基を使用することができる。
好適な保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Cbz:Z）基およびtert-ブチルオキ
シカルボニル（Boc）基を含む。本発明に従う他の好適な保護基は、Greene,T.W.
and Wuts,P.G.M.、有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthes is ）、第２版、ウィリー＆サンズ（Wiley & Sons）、1991に見いだすことができ
る。
【００９４】 インドールカルバゾールのような縮合ピロロカルバゾールは、例えば米国特許
第4,923,986号；同第4,877,776号；同第5,093,330号；同5,461,146号；同第5,46
8,872号；同第5,621,100号；同第5,621,101号；同第5,516,711号および同第5,59
9,808号明細書ならびに国際公開第93/08809号および同第97/46565号明細書で教
示される方法により合成することができ、その開示は引用により全部、本明細書
に編入する。さらなる調製方法は、Moody et al.,J.Org.Chem.57:2105-2114(199
2)中で説明され、これも引用により本明細書に編入する。
【００９５】 インデノカルバゾールのような縮合ピロロカルバゾール、ならびにＱが１つの
窒素ではないさらなる化合物は、例えば米国特許第5,475110号；同第5,591,855
号；同第5,594,009号；同第5,705,511号；同第5,616,724号および同第5,801,190
号明細書で教示される方法により合成することができ、その開示は引用により全
部、本明細書に編入する。
【００９６】 架橋化インデノカルバゾールのような縮合ピロロカルバゾールは、例えば米国
特許出願第09/325,140号明細書で教示される方法により製造することができ、そ
の開示は引用により全部、本明細書に編入する。
【００９７】 前述のすべての参考文献中に開示された縮合ピロロカルバゾールは、本発明の
粒子を形成する組成物中で使用されることを意図している。他の例示的な縮合ピ
ロロカルバゾールは表I−ＡおよびI−Ｂで説明されるインドールカルバゾールで
あり、ここで各登録は同等の付随する構造に相当する。
【００９８】
【表１】
【００９９】
【表２】
【０１００】
【表３】
【０１０１】1 IVａ-１およびIVａ-４は、成分の1.5対1.0の混合物である。
【０１０２】 特定の好適なインドールカルバゾールは、以下の構造を有する式IIａ-４、II
ａ-12およびIIａ-51により表される化合物である。
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】 本発明の非水性の粒子を形成する組成物は、縮合ピロロカルバゾールの大きく
向上した生物学的利用率を提供する。例えば水中で化合物IIａ-12は本質的に溶
解性ではない。純粋なTween80中で、化合物IIａ-12は28.43mg/mlの溶解性を有す
る。２％Tween80の水溶液中に直接入れると、化合物IIａ-12は0.18mg/mlの溶解
性を有する。最初にTween80（粒子を形成する組成物）に溶解し、そして続いて
水で50倍に希釈すると（２％のTween80の水溶液を生じる）、最終的な溶解性は0
.57mg/mlである。
【０１０５】 このように縮合ピロロカルバゾールをこの特定の粒子を形成する組成物に最初
に溶解することにより、最終溶液中の縮合ピロロカルバゾール濃度に3.2倍以上
の上昇をもたらす。水性媒質との最初の接触はインビトロまたはインビボで起こ
るので、非水性の粒子を形成する組成物は縮合ピロロカルバゾールを哺乳動物に
治療的に投与するために有用である。
【０１０６】 本発明は縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子の安定な懸濁物の形成法も特
徴とする。この方法は典型的には：（ａ）約20％から99％より多くの量の表面活
性剤を含有する非水性の液体中に縮合ピロロカルバゾールを溶解し、これにより
縮合−ピロロカルバゾールを含有する粒子を形成する組成物を形成し、そして（
ｂ）粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させることを含む。粒子を形成する
組成物は、水性媒質とインビトロまたはインビボで接触させることができる。好
ましくは表面活性剤の量は少なくとも30％、そしてより好ましくはこれは少なく
とも40％であり、50％が特に好適である。粒子を形成する組成物は場合により有
機溶媒、脂質、酸化防止剤、またはこのような成分の組み合わせを含んでもよい
。
【０１０７】 また本発明は哺乳動物、例えばヒトの神経疾患または障害を処置する方法を特
徴とする。この方法は縮合ピロロカルバゾールを、少なくとも20（重量／重量）
％の量で表面活性剤を含有する非水性の縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子
を形成する組成物に配合し、治療に効果的な量の粒子を形成する組成物を哺乳動
物に投与することを含む。この方法の１つの態様では、粒子を形成する組成物を
水性媒質にインビトロで接触させて安定な懸濁物を形成する。次いで治療に効果
的な量の安定な懸濁物を哺乳動物に投与する。別の態様では、治療に効果的な量
の粒子を形成する組成物を直接哺乳動物に投与し、ここで組成物は水性媒質とイ
ンビボで接触する。
【０１０８】 また本発明は、哺乳動物、例えばヒトを対象として前立腺癌を含む癌の処置法
を特徴とする。この方法は縮合ピロロカルバゾールを、少なくとも20（重量／重
量）％の量で表面活性剤を含有する非水性の縮合ピロロカルバゾールを含有する
粒子を形成する組成物に配合し、そして治療に効果的な量の粒子を形成する組成
物を哺乳動物に投与することを含む。この方法の１つの態様では、粒子を形成す
る組成物を水性媒質にインビトロで接触させて安定な懸濁物を形成する。次いで
治療に効果的な量の安定な懸濁物を哺乳動物に投与する。別の態様では、治療に
効果的な量の粒子を形成する組成物を直接哺乳動物に投与し、ここで組成物は水
性媒質とインビボで接触する。
【０１０９】 本発明をさらに以下の実施例で具体的に説明する。この実施例は具体的な説明
の目的のみに提供され、そしてそれらが本発明の範囲または内容を限定するとは
解釈されない。
【０１１０】
【実施例】
調合 本発明に従い多数の粒子を形成する組成物が種々の成分を使用して相対的に種
々の量で調合された。数種の粒子を形成する組成物に関する調合を以下の表２に
与える。
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】ラットにおける生物学的利用率 化合物IIａ-12は前立腺癌のラット腫瘍モデルにおいて抗癌活性を表した。非
水性の粒子を形成する組成物中に調合された化合物IIa-12が関与する生物学的利
用率実験をラットを使用して行った。薬物動力学的パラメーターは、ラットに静
脈内（i.v.)投与および経口（p.o.）投与した後に測定した。さらに化合物IIa-1
2の絶対（absolute）経口生物学的利用率（Ｆ）を、３種の異なる調剤の単回投
与後に調査した。
【０１１５】 オスのSprague-Dawleyラットは３種の調剤の１つを尾の静脈に投与されたボー
ラスi.v.用量または胃管栄養法によるp.o.用量のいずれかで受けた。調剤は以下
の表２Ａに記載した。調合（ａ）は粒子を形成する組成物ではない。
【０１１６】
【表７】
【０１１７】 血液サンプルを予め定めた時点で集めた。化合物IIa-12の血漿レベルはHPLCに
より測定した。薬物動力学的パラメーターに関する平均値は以下の表３にまとめ
る。表３では、Ｃmaxはピーク血漿濃度であり；Ｔmaxはピーク血漿濃度に対する
時間であり；Ｔt/2は見かけ上の排除半減期であり；AUC0-4は曲線下の面積であ
り（血清濃度 対 時間）；そしてＦ％は絶対生物学的利用率である（全用量／AU
C）。
【０１１８】
【表８】
【０１１９】 経口生物学的利用率は、粒子を形成する組成物（ｂ）および（ｃ）よりも親水
性の調合で低かった。このようなデータは、ラットにおける生物学的利用率が有
意に改善され、すなわち本発明の粒子を形成する組成物を使用することにより30
0％以上改善されたことを示唆している。イヌにおける生物学的利用率 ２種の液体化合物IIa-12の生物学的利用率を絶食させたビーグル犬を対象とし
て測定した。クロスオーバー実験計画を使用して、２つの別の調合、表１からの
調合１６および１８を６匹のイヌの群に投与した。このクロスオーバー計画では
、１回の静脈投与量を第３の調合として含めた。各イヌは10mg用量の化合物IIa-
12を受容した。蛍光検出を用いてHPLCにより測定される血漿濃度は、１mg/kg投
与量に標準化した。ピーク血漿濃度（Ｃmax）、ピーク血漿濃度に対する時間（
Ｔmax）、見かけ上の排除半減期（Ｔt/2）、曲線下の面積（AUC0-4）および絶対
生物学的利用率（Ｆ％）を含む薬物動力学的パラメーターを決定した。
【０１２０】 １mg/kgの静脈投与後の化合物IIa-12の血漿濃度時間プロフィールは、Ｖαお
よびＶβについてそれぞれ0.96L/kg（0.70〜1.43L/kgの範囲）および1.35L/kg（
0.69〜202L/kgの範囲）の分布値の外見上の容量を持つ２つの区分のオープンモ
デルにあてはめた。血漿濃度は1.16時間の終点排除半減期で傾斜した（0.89〜1.
38時間の範囲）。イヌにおいて、１mg/kgのボーラス静脈内投与後の化合物IIa-1
2の血漿クリアランスは、0.79L/時間・kg（0.40〜1.08L/時間・kgの範囲）であっ
た。
【０１２１】 化合物IIa-12は両方の液体調合から迅速に吸収され、ピーク濃度は投与の２時
間以内に記録された。ピーク血漿濃度平均は、Tween／プロピレンカーボネート
／PGおよびTween／PG調合について、それぞれ269±175ng/ml（94〜469ng/mlの範
囲）および219±143n/ml（96-458ng/mlの範囲）であった。２つの調合について
絶対生物学的利用率は大変類似し、それぞれ41.6±84および39.3±11.3パーセン
トであった。
【０１２２】 非水性の粒子を形成する組成物中に調合した化合物IIa-12を含む別の生物学的
利用率実験を、イヌを使用して行った。薬物動力学的パラメーターは８種の別の
配合を経口投与した後に測定した。毎日イヌには50mgの化合物IIa-12を投与した
。各調合は、平行した実験計画を使用して３匹のイヌの群で評価した。
【０１２３】 7.9〜14.2kgのビーグル犬をこの実験に使用した。イヌは投与前に一晩絶食さ
せたが、水は自由に与えた。食糧は実験終了後に再び戻された。
【０１２４】 各調合（カプセルまたは液体）は50mgの投与量で３匹のイヌの群に投与した。
調合は以下の表４に記載した。調合ＣおよびＤは粒子を形成する組成物ではない
。
【０１２５】
【表９】
【０１２６】
【表１０】
【０１２７】 参照調合および調合Ａ−Ｃは実験の第１週中に投与した。調合Ｄ−Ｇは、１週
間の洗いだし期間後に投与した。液体組成物Ａ、Ｅ、ＦおよびＧは、投与前に徹
底的に混合した。各液体用量（２ml）をシリンジに入れ、そして各イヌの喉の後
ろに注射し、続いて約10mlの水を注射した。同じ量の水をカプセル調合を受容し
たイヌにも投与した。
【０１２８】 連続的にヘパリン処理した血液サンプルは、各調合の投与前および投与から0.
25、0.5、1.0、1.5、２、３、４、６、９および15時間後に各イヌの頸静脈から
得た。血液サンプルは氷浴で即座に冷却した。回収から２時間以内に、サンプル
を遠心し（2500rpmで10分間）、そして血漿をポリプロピレン管に移し、そして-
20℃で後の分析まで凍結した。
【０１２９】 化合物IIa-12の血漿レベルはHPLCにより以下に記載のように測定した。各サン
プル中の血漿濃度は、誘起されたイヌの血漿標準対濃度のピーク面積比（元の／
内部標準）の最小二乗線形回帰分析（非加重）により算出した。血漿濃度を５mg
/kg用量に標準化した。
【０１３０】 薬物動力学的パラメーターに関する平均値（±SD、Ｎ＝３）を以下の表５にま
とめる。表５では、Ｃmaxはピーク血漿濃度であり；Ｔmaxはピーク血漿濃度に対
する時間であり；Ｔt/2は見かけ上の排除半減期であり；AUC0-4は曲線下の面積
であり（血清濃度 対 時間）；そして％調合Ｈは相対的な生物学的利用率である
。
【０１３１】
【表１１】
【０１３２】 投与後の０〜ｔ時間（最後に測定可能な血漿濃度の時点）の曲線下の面積を、
血漿−時間プロフィールの線形台形公式を使用して算出した。終点の排除速度定
数により除算した最後に測定された血漿濃度（Ｃt）と決定された無限大に外挿
した残存領域をAUC0-tに加えて、曲線（AUC0-4）下の総面積を出した。調合REF
に対する生物学的利用率は各調合のAUC0-4を配合REFについて得られたもので除
算することにより算出した。
【０１３３】 化合物IIa-12の血漿濃度は、中性pHで酢酸エチル：ヘキサン（１：１、容量に
よる）を用いてサンプルを液体−液体抽出した後に、逆相HPLCで蛍光検出するこ
とにより測定した。有機溶媒を蒸発させた後、サンプルを水中のメタノールおよ
び0.1％トリフルオロ酢酸（最終比率１：１、容量による）の連続的アリコート
で再構成した。元の化合物および内部標準（化合物IIa-４）は、同時−抽出した
血漿混入物から25cm×4.6cmの５μm Prodigyカラムで分離した。移動相はアセト
ニトリル：メタノール：0.01過塩素酸テトラメチルアンモニウム（45:5:55、0.1
％の水性トリフルオロ酢酸中）から成った。流速は1.0ml/分であった、蛍光検出
（λem＝288nm、λex＝390nm）を被検体の定量に使用した。インドールカルバゾ
ールに関するこのHPLCアッセイは、０〜5000ng/mlの濃度範囲で直線であった。
このようなデータはイヌでの生物学的利用率が有意に向上し、すなわち本発明の
粒子を形成する組成物を使用することにより300％以上向上し得ることを示唆し
ている。サルにおける生物学的利用率 非水性の粒子を形成する組成物中に調合した化合物IIａ-51が関与する生物学
的利用率実験はサルを使用して行った。薬物動力学的パラメーターは、静脈内（
i.v.)投与および経口（p.o.）後に測定した。試験構成は４匹のオスのカニクイ
ザルから成った。i.v.用量は３mg/kgの投薬用量レベルでボーラスとして投与し
た。経口用量は10mg/kg（２カプセル／サル／用量）の投薬用量レベルで軟質ゼ
ラチンカプセルとして投与した。経口用の調合は以下の表６に記載したとおりで
あった。
【０１３４】
【表１２】
【０１３５】 i.v.調合は、PEG 1450:Pluronic7；F68:ヒドロキシプロピル-β-シクロデキス
トリン：水であった。
【０１３６】 血液サンプルを予め定めた時点で集めた。化合物IIa-51の血漿レベルは逆相HP
LCにより測定した。薬物動力学的パラメーターは非−区分法（non-compartmenta
l method）により予測した。薬物動力学的パラメーターに関する平均値は以下の
表７にまとめる。表７では、Ｃmaxはピーク血漿濃度であり；Ｔmaxはピーク血漿
濃度に対する時間であり；Ｔt/2は見かけ上の排除半減期であり；AUCは曲線下の
面積であり；そしてＦ％は絶対生物学的利用率である。
【０１３７】
【表１３】 i.v.投与後に、平均クリアランス値は1.1±0.1 L/hr/kgであり、そして分布の
平均容量は4.9±0.7 L/kgであった。結果はi.v.投与後、化合物IIa-51は大容量
の分布、迅速なクリアランスおよび中程度のＴ1/2を有することを示した。経口
投与に基づき、調合Ｄはこの実験で調査した他の調合よりも良い生物学的利用率
を有した。化合物IIa-51は、親油性粒子よりも親水性粒子から良く吸収され、調
合−依存的吸収を示す。
【０１３８】 当業者は本発明の多数の修飾および変更が上記の教示に照らして可能であると
考えるだろう。したがって前記の特許請求の範囲内で本発明は本明細書に具体的
に記載されものでなくても実施でき、本発明の範囲はそのようなすべての変更を
包含することを意図すると考えられる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２日（２０００．３．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化４】 を有する、請求項５に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化５】 を有する、請求項２１に記載の組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
【化１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/34 47/34 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 コーバリ，ビンセント アメリカ合衆国ニユーハンプシヤー州 03062ナシユア・シエークスピアーロード ５ (72)発明者 シエク，エフライム アメリカ合衆国ペンシルベニア州19096ウ インウツド・プライムローズレイン924 (72)発明者 ハーマン，ジヨセフ・エル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19382ウ エストチエスター・スクエアーズドライブ 1051 (72)発明者 スケル，ジエフリー・エム アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07090 ウエストフイールド・カンバーランドスト リート566 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB01 CC27 DD37 DD43 DD45 DD46 EE23 EE51 FF16 FF43 FF51 FF63 4C086 AA01 AA02 CB22 MA02 MA03 MA05 MA07 MA08 MA09 MA23 MA52 NA03 NA14 ZA01 ZB26

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組成物が非−水性であり、しかも粒子を形成する、縮合ピロ
    ロカルバゾールおよび表面活性剤を含んで成る組成物。
  2. 【請求項２】 縮合ピロロカルバゾールが式： 【化１】 式中： 環Ｂおよび環Ｆは： ａ）１〜３個の炭素原子が窒素原子に置き換えられてもよい不飽和の６−員の
    炭素環式芳香族環； ｂ）不飽和の５−員の炭素環式芳香族環；および ｃ）不飽和の５−員の炭素環式芳香族環、ここで、 １）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄により置き換えられ； ２）２個の炭素原子が硫黄および窒素、酸素および窒素、または２個の窒素
    により置き換えられるか；あるいは ３）３個の炭素原子が３個の窒素により置き換えられているかのいずれかで
    ある、 から独立して選択され、 G-X-Wは： ａ）-(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-； ｂ）-CH(R1)-C(=O)-N(R1)-；および ｃ）-N(R1)-C(=O)-CH(R1)-; から選択され、 Ｚ1およびＺ2はそれぞれの場合で、Ｈ、Ｈ；Ｈ、OR；Ｈ、SR；Ｈ、N(R)2；お
    よびＺ1およびＺ2が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝NRから選択される部分を形成する
    基から独立して選択され；ただし少なくとも１つの対Ｚ1およびＺ2は＝Ｏを形成
    し； Ｒは、Ｈ、１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキル、OH、１〜４
    個の炭素を有するアルコキシ、OC(=O)R1a、OC(=O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、 O(CH2)pOR1b、６〜10個の炭素を有する置換もしくは非置換アリールアルキルお
    よび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され； Ｒ1は： ｃ）Ｈ、１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは
    非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘ
    テロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル； ｄ）C(=O)R1a； ｃ）OR1b； ｄ）C(=0)NHR1b, NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, O(CH2)pOR1bおよび O(CH2)pNR1cR1d; から独立して選択され； Ｒ1aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールおよびヘ
    テロアリールから選択され； Ｒ1bは、Ｈおよび１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキルから選
    択され； Ｒ1cおよびＲ1dは、それぞれＨ、１〜４個の炭素を有する置換もしくは非置換
    アルキルおよび式-(CH2)2-X1-(CH2)2-の連結基から独立して選択され； Ｘ1は、-O-、-S-および-CH2-から選択され； Ｒ2は、Ｈ、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2dおよび１〜８個の炭素
    のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニル、２〜８個の炭素のアルキニル、ここ
    で； １）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか；あるいは ２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１〜３個のＲ5により置換
    されており； から選択され Ｒ2aは、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、OR2b、CONH2、NR2cR2d、 (CH2)pNR2cR2dおよびO(CH2)pNR2cR2dから選択され； Ｒ2bは、Ｈおよび１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキルから選
    択され； Ｒ2cおよびＲ2dは、それぞれＨ、１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換
    アルキルおよび式-(CH2)2-X1-(CH2)2-の連結基から独立して選択され； Ｒ3およびＲ4はそれぞれの場合で： ａ) Ｈ，アリール，ヘテロアリール，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＣＦ3，Ｎ Ｏ2，ＯＨ，ＯＲ9，Ｏ(ＣＨ2)pＮＲ11Ｒ12，ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ9，ＯＣ(＝Ｏ) ＮＲ11Ｒ12，Ｏ(ＣＨ2)pＯＲ10，ＣＨ2ＯＲ10，ＮＲ11Ｒ12，ＮＲ10Ｓ(＝ Ｏ)2Ｒ9，およびＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9； ｂ) ＣＨ2ＯＲ14； ｃ) ＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，ＣＯ2Ｒ10，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ 12，ＣＨ＝ＮＯＲ10，ＣＨ＝ＮＲ10，(ＣＨ2)pＮＲ11Ｒ12，(ＣＨ2)pＮＨ Ｒ14，およびＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12； ｄ) Ｓ(Ｏ)yＲ9，(ＣＨ2)pＳ(Ｏ)yＲ9，ＣＨ2Ｓ(Ｏ)yＲ14； ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニルお
    よび２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで； １）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は非置換であるか；あるい
    は ２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は１〜３個のＲ5により置
    換されており； から独立して選択され、 Ｒ5は、６〜10個の炭素を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコ
    キシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アル
    コキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
    ，Ｉ，ＣＮ，ＮＯ2，ＯＨ，ＯＲ9，Ｘ2(ＣＨ2)pＮＲ11Ｒ12，Ｘ2(ＣＨ2)pＣ(＝
    Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，Ｘ2(ＣＨ2)pＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，Ｘ2(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ9，Ｘ2 (ＣＨ2)pＳ(Ｏ)yＲ9，Ｘ2(ＣＨ2)pＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ9，
    ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ10，Ｏ−テトラヒドロピラニル，ＮＲ11Ｒ12，ＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)
    Ｒ9，ＮＲ10ＣＯ2Ｒ9，ＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2，ＮＲ 10 Ｓ(Ｏ)2Ｒ9，Ｓ(Ｏ)yＲ9，ＣＯ2Ｒ10，Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ11Ｒ12，Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9，Ｃ
    Ｈ2ＯＲ10，ＣＨ＝ＮＮＲ11Ｒ12，ＣＨ＝ＮＯＲ10，ＣＨ＝ＮＲ9，ＣＨ＝ＮＮＨ
    ＣＨ(Ｎ＝ＮＨ)ＮＨ2，Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ11Ｒ12，Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ10)2，ＯＲ14、お
    よび５〜７個の炭素を有し、ここで単糖の各ヒドロキシル基が独立して非置換で
    あるか、またはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有する
    アルキルカルボニルオキシまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシにより
    置き換えられている単糖から選択され； Ｘ2は、Ｏ、ＳまたはNR10であり； Ｑは： １）ＮＲ6； ２）１〜３個の炭素の非置換アルキレン； ３）１〜３個の炭素の置換アルキレン； ４）ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)，Ｏ，Ｓ，Ｓ(＝Ｏ)，Ｓ(＝Ｏ)2，Ｃ （＝Ｏ），Ｃ(＝ＮＯＲ11)，Ｃ(ＯＲ11)(Ｒ11)，Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ(Ｒ13)，Ｃ Ｈ(Ｒ13)Ｃ(＝Ｏ)，Ｃ(Ｒ10)2，Ｃ(＝ＮＯＲ11)ＣＨ(Ｒ13)，ＣＨ(Ｒ13) Ｃ(＝ＮＯＲ11)，ＣＨ2Ｚ，Ｚ−ＣＨ2，ＣＨ2ＺＣＨ2； から選択され； Ｚは、C(R11)(OR11)、Ｏ、Ｓ、C(=O)、C(=NOR11)およびNR11から選択され； Ｒ6は、Ｈ、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR1cR1dおよび１〜８個の炭素
    のアルキル、２〜８個の炭素のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、
    ここで： １）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であり； ２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニル１〜３個のＲ5により置換さ
    れている、 から選択されるか； あるいはＱがNR6またはC(R10)2である時、Ｒ6または１つのＲ10はＲ2と連結し
    て： 【化２】 を形成し、式中Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、OH、１〜６個の炭素を有するアル
    キル、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、６〜10個の炭素を有する置換もしく
    は非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、 (CH2)pOR10、(CH2)pOC(=O)NR11R12および(CH2)pNR11R12から独立して選択される
    か；あるいは Ｒ7およびＲ8は一緒に、式CH2-X3-CH2の連結基を形成し； Ｘ3は、結合、Ｏ、ＳまたはNR10であり； Ｒ9は、１〜６個の炭素を有するアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)rヘテ
    ロアリールから選択され； Ｒ10は、Ｈ、１〜６個の炭素を有するアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)r ヘテロアリールから選択され； Ｒ11およびＲ12は、それぞれの場合で： １）Ｈおよび１〜６個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキル；あるいは ２）Ｒ11およびＲ12は一緒に、-(CH2)2-X1-(CH2)2-を形成し； から独立して選択され； Ｙは、Ｏ、Ｓ、N(R10)、N+(O-)(R10)、N(R10)およびCH2から選択され； Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ(＝Ｏ)、ＣＨ(ＯＲ10)、Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(
    ＯＲ10)、ＣＨ(ＮＲ11Ｒ12)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ17)、Ｎ(Ｒ17)Ｃ(＝Ｏ)，Ｎ(Ｓ(Ｏ) y Ｒ9)，Ｎ(Ｓ(Ｏ)yＮＲ11Ｒ12)、Ｎ(Ｃ(＝Ｏ)Ｒ17)、Ｃ(Ｒ15Ｒ16)、Ｎ+(Ｏ-)(
    Ｒ10)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)、およびＣＨ(Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ9)ＣＨ(ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ9 )； から成る群から選択され； Ｒ13は、１〜４個の炭素を有するアルキル、アリール、および７〜14個の炭素
    を有するアリールアルキルから選択され； Ｒ14は、カルボキシル基のヒドロキシル基を除去した後のアミノ酸の残基であ
    り； Ｒ15およびＲ16は、それぞれの場合でＨ、OH、C(=O)R10、O(C=O)R9、アルキル
    −OHおよびCO2R10から選択され； Ｒ17は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択さ
    れ； ｍおよびｎは、０、１および２から独立して選択され； ｐは、１、２、３および４から独立して選択され； ｒは、０、１および２から独立して選択され；そして ｙは、０、１および２から独立して選択される、 またはそれらの立体異性体または医薬的に許容できる塩の形態を有する請求項１
    に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 縮合ピロロカルバゾールの環Ｂおよび環Ｆがフェニルであり
    、G-X-WがCH2NR1C(=O)、C(=O)NR1CH2およびC(=O)NR1C(=O)から選択され、そして
    ＱがNR6である、請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 縮合ピロロカルバゾールが式： 【化３】 を有する、請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 縮合ピロロカルバゾールのＲ3およびＲ4が、Ｈ、アルキル、
    Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、 CH2SC6H5、NHCO2CH3、CH2OC(=O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH=NNH、CH2N(CH3)2および
    CH2OCH2CH3から選択され；Ｒ7がＨおよびアルキルから選択され；そしてＲ15お
    よびＲ16がＨ、アルキル、OH、CH2OH、アルコキシおよびCO2アルキルから独立し
    て選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 縮合ピロロカルバゾールが式： 【化４】 を有する、請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 さらに有機溶媒を含んで成る請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 さらに脂質を含んで成る請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 さらに酸化防止剤を含んで成る請求項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 さらに酸化防止剤を含んで成る請求項７に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 さらに脂質を含んで成る請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 表面活性剤の量が少なくとも約20（重量／重量）％である
    、請求項１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 表面活性剤の量が少なくとも約40（重量／重量）％である
    、請求項１に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 表面活性剤の量が少なくとも約50（重量／重量）％である
    、請求項１に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 表面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
    テル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポ
    リエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグ
    リセリド、中鎖脂肪酸エステル、d-α-トコフェリルポリエチレングリコール ス
    クシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、ポロキシルステ
    アレート、ポロキシルひまし油およびポリエチレングリコールヒドロキシステア
    レートから選択される、請求項１に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 有機溶媒が、プロピレングリコール、プロピレンカーボネ
    ート、ジメチルイソソルバイドおよびポリエチレングリコールから選択される、
    請求項７に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 脂質がやし油脂肪酸とプロピレングリコールとのジエステ
    ルである、請求項８に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸
    エステルおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択される、請求項９に記載
    の組成物。
  19. 【請求項１９】 縮合ピロロカルバゾールが約１〜約300mg/mlの濃度で存在
    する、請求項１に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 縮合ピロロカルバゾールが約１〜約100mg/mlの濃度で存在
    する、請求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 縮合ピロロカルバゾールが約１〜約50mg/mlの濃度で存在
    し、表面活性剤の量が少なくとも約20（重量／重量）％であり、そしてポリオキ
    シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和
    ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒド
    ロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ポリエチレン
    ／プロピレングリコールコポリマー、ポロキシルステアレート、ポロキシルひま
    し油、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートおよびd-α-トコフェリ
    ルポリエチレングリコールスクシネートから選択され；そしてさらにプロピレン
    グリコール、プロピレンカーボネート、ジメチルイソソルバイドおよびポリエチ
    レングリコールから選択される有機溶媒を含んで成る、請求項２に記載の組成物
    。
  22. 【請求項２２】 表面活性剤が、ポリエチレン／プロピレングリコールコポ
    リマーおよびポロキシルステアレートから選択され、有機溶媒がプロピレングリ
    コールおよびポリエチレングリコールから選択され、そして縮合ピロロカルバゾ
    ールが式： 【化５】 を有する、請求項２１に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 表面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
    テルおよびポロキシルステアレートから選択され、有機溶媒がプロピレングリコ
    ールおよびポリエチレングリコールから選択され、そして縮合ピロロカルバゾー
    ルが式： 【化６】 を有する、請求項２１に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子の水性媒質中にお
    ける安定な懸濁物。
  25. 【請求項２５】 粒子が400nm未満の直径を有する、請求項２４に記載の安
    定な懸濁物。
  26. 【請求項２６】 粒子が100nm未満の直径を有する、請求項２５に記載の安
    定な懸濁物。
  27. 【請求項２７】 約20％から約99％より多い量までの表面活性剤を含む非水
    性液体中の縮合ピロロカルバゾールを、水性媒質と接触させることを含んで成る
    、縮合ピロロカルバゾールを含有する懸濁した粒子の安定な懸濁物を形成する方
    法。
  28. 【請求項２８】 粒子を形成する組成物を水性媒質とインビトロで接触させ
    る、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 粒子を形成する組成物を水性媒質とインビボで接触させる
    、請求項２７に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 縮合ピロロカルバゾールを含有する懸濁した粒子の安定な
    懸濁物を形成する方法であって： （ａ）縮合ピロロカルバゾールを、約20％から約99％より多い量までの表面活性
    剤を含有する非水性液体に溶解して粒子を形成する組成物を形成し；そして （ｂ）粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させて安定な懸濁物を形成する、
    ことを含んで成る上記方法。
  31. 【請求項３１】 少なくとも20（重量／重量）％の量の表面活性剤を含んで
    成る非水性の、粒子を形成する組成物中の縮合ピロロカルバゾールを治療に効果
    的な量で哺乳動物に投与することを含んで成る、哺乳動物の疾患または障害の処
    置法。
  32. 【請求項３２】 哺乳動物の疾患または障害の処置法であって： （ａ）少なくとも20（重量／重量）％の表面活性剤を含んで成る非水性の粒子を
    形成する組成物中の縮合ピロロカルバゾールを水性媒質と接触させ、これにより
    懸濁した粒子を含んで成る安定な懸濁物を形成し；そして （ｂ）治療に効果的な量の安定な懸濁物を哺乳動物に投与することを含んで成る
    、上記方法。
  33. 【請求項３３】 障害が神経障害である、請求項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 障害が癌である、請求項３１に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 障害が神経障害である、請求項３２に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 障害が癌である、請求項３２に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 癌が前立腺癌である、請求項３４に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 癌が前立腺癌である、請求項３６に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 請求項２７に記載の方法により形成された安定な懸濁物。
JP2000563637A 1998-08-06 1999-08-06 縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子を形成する組成物 Pending JP2003524597A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9561198P 1998-08-06 1998-08-06
US60/095,611 1998-08-06
US09/368,409 US6200968B1 (en) 1998-08-06 1999-08-05 Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US09/368,409 1999-08-05
PCT/US1999/017795 WO2000008004A1 (en) 1998-08-06 1999-08-06 Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003524597A true JP2003524597A (ja) 2003-08-19
JP2003524597A5 JP2003524597A5 (ja) 2006-09-14

Family

ID=26790393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000563637A Pending JP2003524597A (ja) 1998-08-06 1999-08-06 縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子を形成する組成物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6200968B1 (ja)
EP (1) EP1102758B1 (ja)
JP (1) JP2003524597A (ja)
KR (1) KR100616388B1 (ja)
CN (1) CN1314900A (ja)
AT (1) ATE375986T1 (ja)
AU (1) AU756865C (ja)
CA (1) CA2338546C (ja)
CY (1) CY1107855T1 (ja)
DE (1) DE69937351T2 (ja)
DK (1) DK1102758T3 (ja)
ES (1) ES2296401T3 (ja)
HK (1) HK1037622A1 (ja)
MX (1) MXPA01001352A (ja)
NZ (1) NZ509596A (ja)
PT (1) PT1102758E (ja)
WO (1) WO2000008004A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512333A (ja) * 2003-11-20 2007-05-17 セフアロン・インコーポレーテツド 縮合ピロロカルバゾール含有粒子形成組成物

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
MXPA01003761A (es) * 1998-10-13 2003-07-21 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agente para tratar oftalmopatia.
CN100584322C (zh) 2000-10-11 2010-01-27 赛福伦公司 包含莫达非尼化合物的组合物
US6919378B2 (en) * 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US6489363B2 (en) 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US7704975B2 (en) * 2000-12-19 2010-04-27 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US7141555B2 (en) 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
JP2005536516A (ja) * 2002-07-23 2005-12-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 薬剤、軟膏基剤および可溶化剤／分散剤を含む、眼科用軟膏組成物
UA81668C2 (en) 2003-05-01 2008-01-25 Бристол-Майерс Сквибб Компани Normal;heading 1;heading 2;ARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLE-AMIDE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS
US20050107438A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
US7241779B2 (en) * 2003-12-23 2007-07-10 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US7255687B2 (en) * 2004-11-19 2007-08-14 Percutaneous Systems, Inc. Systems and methods for luminal access
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
US20070135628A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Walter Dziki Crystalline lestaurtinib hydrates and crystalline lestaurtinib hemihydrate hemiacetonitrileate and crystalline lestaurtinib hemihydrate hemitetrahydrofuranate
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
WO2009067221A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cephalon, Inc. Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same
EP2238973A1 (en) 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors
US11198831B2 (en) 2019-01-31 2021-12-14 Kvi Llc Lubricant for a device

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082223A (ja) * 1973-10-12 1975-07-03
JPS57183762A (en) * 1980-10-02 1982-11-12 Eru Fuotsukusu Jiyu Chiyaaruzu 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof for scald treatment
JPH06502143A (ja) * 1990-10-19 1994-03-10 プロヴァリス　ユーケー　リミテッド 親油性薬剤用の２相放出配合物
WO1994027982A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Cephalon, Inc. Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate
WO1995022331A1 (en) * 1994-02-18 1995-08-24 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
WO1996003113A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
WO1996013506A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
WO1996031515A1 (en) * 1995-04-05 1996-10-10 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
WO1997049406A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Cephalon, Inc. Use of k-252a derivative for the treatment of peripheral or central nerve disorders, and cytokine overproduction

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62120388A (ja) 1985-11-19 1987-06-01 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｓｆ−２３７０物質ハロゲン化誘導体とその製造法
JPS62155284A (ja) 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62155285A (ja) 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPH0826037B2 (ja) 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPH0826036B2 (ja) 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
US4923986A (en) 1987-03-09 1990-05-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance K-252
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPH07113027B2 (ja) 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
DE3924538A1 (de) 1989-07-25 1991-01-31 Goedecke Ag Indolocarbazol und dessen verwendung
US5242932A (en) * 1991-12-17 1993-09-07 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with alzheimer disease
JPH04124123A (ja) * 1990-08-31 1992-04-24 Kao Corp 口腔用組成物
JP2937446B2 (ja) 1990-09-14 1999-08-23 株式会社資生堂 白髪防止黒化剤
NZ242467A (en) 1991-07-03 1995-06-27 Regeneron Pharma Methods and compositions using oligonucleotides to treat mammalian tumour cells expressing neurotrophic factors
CA2123096A1 (en) 1991-11-08 1993-05-13 Beat J. Knusel Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity
US5621100A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. K-252a derivatives for treatment of neurological disorders
US5621101A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US5461146A (en) 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
US5468872A (en) 1993-09-16 1995-11-21 Cephalon, Inc. K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders
GB9325395D0 (en) * 1993-12-11 1994-02-16 Ciba Geigy Ag Compositions
US5705511A (en) 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
EP0711556A1 (de) * 1994-11-09 1996-05-15 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für ein Staurosporinderivat
EP0733372A3 (de) * 1995-03-21 1998-05-20 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Formulierungsgrundlage für Nanosuspensionen
US5616724A (en) 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
UA67725C2 (en) 1996-06-03 2004-07-15 Cephalon Inc K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement
DK0850646T3 (da) * 1996-06-18 2008-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk Liposompræparater af indolocarbazol-derivater
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
GB9903547D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082223A (ja) * 1973-10-12 1975-07-03
JPS57183762A (en) * 1980-10-02 1982-11-12 Eru Fuotsukusu Jiyu Chiyaaruzu 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof for scald treatment
JPH06502143A (ja) * 1990-10-19 1994-03-10 プロヴァリス　ユーケー　リミテッド 親油性薬剤用の２相放出配合物
WO1994027982A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Cephalon, Inc. Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate
WO1995022331A1 (en) * 1994-02-18 1995-08-24 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
US5599808A (en) * 1994-02-18 1997-02-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
WO1996003113A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
WO1996013506A1 (en) * 1994-10-26 1996-05-09 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
WO1996031515A1 (en) * 1995-04-05 1996-10-10 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
WO1997049406A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Cephalon, Inc. Use of k-252a derivative for the treatment of peripheral or central nerve disorders, and cytokine overproduction

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512333A (ja) * 2003-11-20 2007-05-17 セフアロン・インコーポレーテツド 縮合ピロロカルバゾール含有粒子形成組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1102758A1 (en) 2001-05-30
DK1102758T3 (da) 2008-02-04
WO2000008004A1 (en) 2000-02-17
KR20010079618A (ko) 2001-08-22
CY1107855T1 (el) 2013-06-19
ES2296401T3 (es) 2008-04-16
NZ509596A (en) 2004-07-30
AU756865B2 (en) 2003-01-23
DE69937351D1 (de) 2007-11-29
MXPA01001352A (es) 2002-04-24
KR100616388B1 (ko) 2006-08-29
CA2338546A1 (en) 2000-02-17
AU5467499A (en) 2000-02-28
EP1102758B1 (en) 2007-10-17
HK1037622A1 (en) 2002-02-15
DE69937351T2 (de) 2008-07-17
AU756865C (en) 2004-02-26
EP1102758A4 (en) 2002-07-24
ATE375986T1 (de) 2007-11-15
CA2338546C (en) 2010-02-09
PT1102758E (pt) 2008-01-23
US6660729B1 (en) 2003-12-09
CN1314900A (zh) 2001-09-26
US6200968B1 (en) 2001-03-13
WO2000008004A8 (en) 2000-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003524597A (ja) 縮合ピロロカルバゾールを含有する粒子を形成する組成物
EP1233943B1 (en) Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
KR101919093B1 (ko) 리포좀 나노입자에 사용하기 위한 변형된 약물
KR20040089605A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제에 대한 약제학적조성물
KR20050109965A (ko) 라파마이신 유도체 및 아로마타제 억제제를 포함하는항종양 배합물
EP3104844A1 (en) Complexes of sirolimus and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2003524597A5 (ja)
EP1685137B1 (en) Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US11214536B2 (en) Polymorphs and uses thereof
KR20080034989A (ko) 토포이소머라제 ｉ 억제제７-ｔｅｒｔ-부톡시이미노메틸캄토테신의 마이크로입자조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060728

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060728

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080430

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20100108

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100202

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100429

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100512

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100601

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101025

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20101025

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110301