MXPA01001352A - Composiciones formadoras de particulas que contienen pirrolocarbazoles fusionados. - Google Patents

Abstract

Se describe una composicion no acuosa, formadora de particulas, que contiene pirrolocarbazol fusionado. Sobre el contacto con un medio acuoso, la composicion formadora de particulas se dispersa de manera espontanea en particulas suspendidas, formando con ello una suspension estable que proporciona una biodisponibilidad enormemente mejorada de compuestos de pirrolocarbazol fusionado administrados oralmente.

Description

COMPOSICIONES FORMADORAS DE PARTÍCULAS QU E CONTIENEN PIRROLOCARBAZOLES FUSIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones farmacéuticas formadoras de partículas, no acuosas, que contienen pirrolocarbazoles fusionados o derivados de los mismos. La invención también está dirigida a soluciones estables, las cuales resultan de contactar las composiciones formadoras de partículas de la presente invención con un medio acuoso. La invención es dirigida adicionalmente a métodos de tratamiento médico, los cuales incluyen tratamiento de un sujeto con las composiciones o soluciones de la presente invención .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los pirrolocarbazoles fusionados exhiben varias actividades farmacológicas. Por ejemplo, los pirrolocarbazoles fusionados son útiles para el tratamiento de enfermedades o desórdenes neurológicos, y algunos exhiben actividad antifungal, antimicrobiana o antitumor. En algunos casos, esto se logra mediante la modulación de respuestas neurotróficas a través de efectos sobre la actividad de proteína cinasa (Berg et al. , J. Biol. Chem. 267: 13-16 (1992)). Los carbazoles fusionados y sus derivados han sido aislados de varios microorganismos, incluyendo S. staurosporeus, N. aerocoligenes, Actinomadura y Nocardiopsis sp, (Kase et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 142: 436-440, (1987)).

Los pirrolocarbazoles fusionados específicos, tales como indolocarbazoles, los cuales han sido caracterizados, incluyen lo siguiente: estaurosporina y rebecamicina (Moody et al., supra), K-252a, K-252b (Kase et al . , supra); K-252c (también llamado estaurosporina aglicón) (Moody et al. , supra), K-252d y derivados de los mismos (solicitudes de patentes japonesas publicadas 60-257652, 60-295172, 62-327858, 62-327859 y 60-2951 73). K-252a, K-252b, -252c y K-252d son insolubles en agua (Nakanishi et al. , J. Antibodies, 34: 1066 (1 986)). En general, los pirrolocarbazoles fusionados exhiben muy baja solubilidad en agua. Las preparaciones farmacéuticas secas (dragees, tabletas y cápsulas) de derivados de estaurosporina que pueden contener polietilenglicol y polivinilpirrolidona, han sido descritas en la patente estadounidense no. 5,093, 330. Las formulaciones farmacéuticas convencionales que incluyen indolocarbazoles son descritas en la patente estadounidense no. 5,043,335 y la solicitud de PCT no. WO 93/00909. Se describen composiciones acuosas de indolocarbazol en la patente estadounidense no. 5,599,808. Se han desarrollado sistemas de entrega de medicamento auto-emulsificantes ("SEDDS") para medicamentos que exhiben muy baja solubilidad en agua pero buena solubilidad en aceite. Ver, por ejemplo, Shah et al. , International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos) 106: 15-23 (1994). A pesar de su baja solubilidad en agua, los carbazoles fusionados generalmente no son adecuados para SEDDS debido a su baja solubilidad en aceite.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones formadoras de partículas conteniendo pirrolocarbazoles fusionados o derivados de los mismos. En particular, las composiciones de la presente invención son no acuosas y contienen una cantidad de surfactante suficiente, para hacer un pirrolocarbazol fusionado o un derivado del mismo formador de partículas. Otro objetivo de la invención es proporcionar una suspensión estable que comprende partículas suspendidas conteniendo pirrolocarbazol fusionado, que mejora enormemente la biodisponibilidad sobre la administración oral. Otro objetivo de la invención es proporcionar un método para formar una suspensión estable de partículas conteniendo pirrolocarbazol fusionado, que comprende contactar las composiciones formadoras de partículas de la presente invención con un medio acuoso. Otro objetivo de la invención es proporcionar un método para tratar una enfermedad o desorden en un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones formadoras de partículas de la presente invención. Estos y otros objetivos, los cuales se volverán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado mediante el descubrimiento del inventor de que los pirrolocarbazoles fusionados y derivados de los mismos, pueden formularse con concentraciones adecuadas de uno o más surfactantes para hacer una composición no acuosa, formadora de partículas, en donde la composición se dispersa de manera espontánea en partículas suspendidas sobre el contacto con un medio acuoso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN De esta manera, en una primera modalidad, la presente invención proporciona una composición no acuosa, formadora de partículas, que comprende un pirrolocarbazol fusionado y un surfactante. En una modalidad preferida, el pirrolocarbazol fusionado tiene la Fórmula I: o una forma de estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo B y el anillo F, son seleccionados independientemente de: a) un anillo aromático carbocíclico, de 6 miembros, insaturado, en el cual de 1 a 3 átomos de carbono pueden ser reemplazados por átomos de nitrógeno; b) un anillo aromático carbocíclico, de 5 miembros, insaturado; y c) un anillo aromático carbocíclico, de 5 miembros, insaturado, en el cual ya sea: 1 ) un átomo de carbono es reemplazado con un oxígeno, nitrógeno o azufre; 2) dos átomos de carbono son reemplazados con un azufre y un nitrógeno, un oxígeno y un nitrógeno, o dos nitrógenos; o 3) tres átomos de carbono son reemplazados con tres nitrógenos; G-X-W es seleccionado de: a) -(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-; b) -CH(R )-C(=O)-N(R1)-; y c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1)-; Z1 y Z2, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2; y un grupo en donde Z1 y Z2 juntos forman una porción seleccionada de=O, =S y =NR; con la condición de que al menos uno de los pares de Z1 y Z2 forman =O; R es seleccionado de H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos, OH, alcoxi teniendo de 1 a 4 carbonos, OC(=O)R1 a, OC(=O)NR1 cR1 d, O(CH2)pNR1 c R1 d, O(CH2)pOR1 b, arilalquilo substituido o no substituido teniendo de 6 a 10 carbonos, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; R1 es seleccionado independientemente de: a) H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos, arilo substituido o no substituido, arilalquilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; b) C(=O)R1a; c) OR1 b; d) C(=O) NHR1 , N R1 cR1 d, (CH2)pNR1 cR1 d, (CH2)pOR1 b, O(CH2)pOR1 b y O(CH2)pNR1 cR1 d; R1 a es seleccionado de alquilo substituido o no substituido, arilo y heteroarilo substituido o no substituido; R1 b es seleccionado de H y alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos; R1 c y R1 d son seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 4 carbonos, y un grupo enlazador de la fórmula -(CH2)2-X1-(CH2)2-; X1 es seleccionado de -O-, -S- y -CH2-; R2 es seleccionado de H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, y alquilo de 1 -8 carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, alquinilo de 2-8 carbonos, en donde: 1 ) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no substituido; o 2) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es substituido con 1 -3 R5; R2a es seleccionado de alquilo de 1 a 6 carbonos, arilo, OR2b, CONH2, N R2cR2d, (CH2)pN R2cR2d, y O(CH2)pNR2cR2d; R2b es seleccionado de H y alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos; 2C y R2d son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos, y un grupo enlazador de la fórmula -(CH2)2-X1-(CH2)2-; R3 y R4, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de: a) H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, O(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9, y NR10C(=O)R9; b) CH2OR14; c) NR10C(=O)NR 1R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH = NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11R12, (CH2)pNHR14, y CH=NNR11R12; d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14; e) alquilo teniendo de 1 a 8 carbonos, alquenilo teniendo de 2 a 8 carbonos, y alquinilo teniendo 2 a 8 carbonos, en donde 1) cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es no substituido; o 2) cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es substituido con 1 a 3 R5; R5 es seleccionado de arilo teniendo de 6 a 10 carbonos, heteroarilo arilalcoxi, heterocicloalcoxi, hidroxialcoxi, arilquiloxi-alcoxi hidroxialquiltio, alcoxi-alquiltio, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9 X2(CH2)PNR11R12, X2(CH2)pC(=O)NR11R12, X2(CH2)pOC(=O)NR11R12 X2(CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(O)yR9, X2(CH2)PNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9 OC(=O)NHR10, O-tetrahidropiranil, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9 NR10C(=O)NR11R12, NHC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, S(O)yR9, CO2R10 C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9 CH = NNHCH(N = NH)NH2, S(=O)2NR11R12, P(=O)(OR10)2, OR )14 un monosacárido teniendo de 5 a 7 carbonos, en donde cada grupo hidroxilo del monosacárido es independientemente ya sea no substituido o es reemplazado por H, alquilo teniendo de 1 a 4 carbonos, alquilcarboniloxi teniendo de 2 a 5 carbonos, o alcoxi teniendo de 1 a 4 carbonos; X2 es O, S o NR10; Q es seleccionado de: 1) NR6; 2) un alquileno no substituido de 1-3 carbonos; 3) un alquileno substituido de 1-3 carbonos; 4) CH=CH, CH(OH)CH(OH), O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O), C(=NOR11), C(OR11)(R11), C(=O)CH(R13), CH(R13)C(=O), C(R10)2, C(=NOR11)CH(R13), CH(R13)C(=NOR11), CH2Z, Z-CH2, CH2ZCH2; Z es seleccionado de C(R11)(OR11), O, S, C(=O), C(=NOR11) y NR11; R6 es seleccionado de H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR1cR1d, y alquilo de 1-8 carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, alquinilo de 2-8 carbonos, en donde: 1) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no substituido; 2) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es substituido con 1-3 R5; o de manera alternativa, cuando Q es NR6 o C(R10)2, R6 o un R10 se une con R2 para formar: en donde R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, OH, alquilo teniendo de 1 a 6 carbonos, alcoxi teniendo de 1 a 6 carbonos, arilalquilo substituido o no substituido teniendo de 6 a 10 carbonos, heteroarilalquilo substituido o no substituido, (CH2)pOR10, (CH2)pOC(=O)NR11R12, y (CH2)PNR11R12; o R7 y R8 juntos forman un grupo enlazador de la fórmula CH2-X -CH2; X3 es un enlace, O, S o NR10; R9 es seleccionado de alquilo teniendo 1 a 6 carbonos, (CH2)raplo y (CH2)rheteroarilo; R10 es seleccionado de H, alquilo teniendo de 1 a 6 carbonos, (CH2)rarilo y (CH2)rheteroarilo; R1 1 y R12, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de: 1 ) H y alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos; o 2) R11 y R12 juntos forman -(CH2)2-X1-(CH2)2-; Y es seleccionado de O, S, N(R10), N+(O')(R10), N(OR10) y CH2; J es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, O, CH=CH, S, C(=O), CH(OR10) , N(R10) N(OR10), CH(N R1 1 R12), C(=O)N(R17) N(R17)C(=O), N(S(O)yR9) N(S(O)yN R11 R12), N(C(=O)R17), C(R15R16), N+(O")(R10), CH(OH)CH(OH) y CH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9); R13 es seleccionado de alquilo teniendo de 1 a 4 carbonos, arilo y arilalquilo teniendo de 7 a 14 carbonos; R14 es el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R1 S y R16, en cada ocurrencia, son seleccionados de H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, alquilo-OH y CO2R10; R17 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y heteroarilo; m y n son seleccionados independientemente de 0, 1 y 2; p es seleccionado independientemente de 1 , 2, 3 y 4; r es seleccionado independientemente de 0, 1 y 2; y y es seleccionado independientemente de 0, 1 y 2. En ciertas modalidades preferidas, los anillos B y F son fenilo. En otras modalidades preferidas, G-X-W se selecciona de CH2NR1C(=O), C(=O)NR1CH2 y C(=O)NR1C(=O). En otras modalidades preferidas, Q es NR6. En otras modalidades preferidas, el pirrolocarbazol fusionado tiene la Fórmula l l-a: En ciertas modalidades más preferidas, Z1 y Z2 son H, R3 y R4 son seleccionados de H, alquilo, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH = NNH, CH2N(CH3)2, CH2OCH2CH3, R7 es seleccionado de H y alquilo, y R1 5 y R16 son seleccionados independientemente de H, alquilo, OH, CH2OH , alcoxi y CO2alquilo. En ciertas modalidades aún más preferidas, los carbazoles fusionados son indolocarbazoles como se expone en las Tablas 1 -A y 1 -B.

En ciertas modalidades preferidas, la composición formadora de partículas comprende además uno o más de un solvente orgánico, un lípido o un antioxidante. En ciertas modalidades preferidas, la cantidad de surfactante es al menos aproximadamente 20% (p/p) . En ciertas modalidades más preferidas, la cantidad de surfactante es al menos aproximadamente 40% (p/p). En ciertas modalidades más preferidas, la cantidad de surfactante es al menos aproximadamente 50% (p/p). En ciertas modalidades preferidas, el surfactante es seleccionado de estearato polietilenglicol, succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol, estearato de poloxi, aceite de ricino de poloxi, un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán, un polietilenglicol éter, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de polietilenglicol, una lecitina hidroxilada, un monoglicérido de cadena mediana, un éster de ácido graso de cadena mediana y copolímero de polietileno-propilenglicol . En otras modalidades preferidas, el lípido es un diéster de ácidos grasos de coco y propilenglicol. En otras modalidades preferidas, el solvente orgánico es seleccionado de propilenglicol, carbonato de propileno, isosorburo de dimetilo y polietilenglicol (PEG). En otras modalidades preferidas, el antioxidante es seleccionado de ácido ascórbico, un éster de ácido graso de ácido ascórbico e hidroxianisol butilado. En ciertas modalidades preferidas, el pirrolocarbazol fusionado está presente a una concentración de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg/ml. En ciertas modalidades más preferidas, el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/ml. En ciertas modalidades adicionales más preferidas, la concentración es aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/ml. En ciertas modalidades, la composición es un semi-sólido o sólido a temperatura ambiente. En ciertas modalidades más preferidas, el semi-sólido o sólido está en la forma de una cápsula o tableta. En otra modalidad, la presente invención proporciona una suspensión estable de partículas conteniendo pirrolocarbazol fusionado en un medio de suspensión acuosa. En ciertas modalidades preferidas, las partículas tienen un diámetro menor que aproximadamente 400 nm. En ciertas modalidades más preferidas, las partículas tienen un diámetro menor que aproximadamente 1 00 nm . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para formar una suspensión estable de partículas suspendidas, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, que comprende contactar un pírrolocarbazol fusionado en un líquido no acuoso conteniendo un surfactante en una cantidad desde aproximadamente 20% hasta más de 99% con un medio acuoso. En un método preferido, la composición formadora de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vitro. En otro método preferido, la composición formadora de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vivo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para formar una suspensión estable de partículas suspendidas, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, que comprende: (a) disolver un pirrolocarbazol fusionado en un líquido acuoso conteniendo un surfactante en una cantidad desde aproximadamente 20% hasta más de 99%, para formar una composición formadora de partículas; y (b) contactar la composición formadora de partículas con un medio acuoso par formar una suspensión estable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o desorden en un mam ífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un pirrolocarbazol fusionado en una composición no acuosa, formadora de partículas, que comprende un surfactante en una cantidad de al menos 20% (p/p), al mam ífero. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o desorden en un mamífero, comprendiendo: (a) contactar un pirrolocarbazol fusionado en una composición no acuosa, formadora de partículas, que comprende un surfactante en una cantidad de al menos 20% (p/p) con un medio acuoso, formando con ello una suspensión estable que comprende partículas suspendidas; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la suspensión estable al mamífero. En ciertas modalidades preferidas, el surfactante está presente al menos en 40% (p/p). En otras modalidades preferidas, la enfermedad o desorden es un desorden neurológico, o cáncer, tal como cáncer de próstata. En otras modalidades preferidas, el sujeto es un mam ífero. Los materiales, métodos y ejemplos presentados aquí pretenden ser ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente son incorporadas por referencia. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos pretenden tener sus significados reconocidos en la técnica. La presente invención es dirigida a composiciones no acuosas, formadoras de partículas, las cuales contienen un pirrolocarbazol fusionado y un surfactante. Sobre el contacto con un medio acuoso, la composición formadora de partículas se dispersa espontáneamente en partículas suspendidas, formando con ello una suspensión estable que proporciona b?odisponibilidad enormemente mejorada de compuestos de pirrolocarbazol fusionado administrados oralmente. Las composiciones formadoras de partículas de la presente invención pueden ser un líquido, semi-sólido o sólido a temperatura ambiente. Si es líquido, la composición puede estar contenida en una cápsula. Si es semi-sólido o sólido, ia composición puede estar en la forma de una cápsula o tableta. Como se usa en la presente, la composición "no acuosa" pretende significar una composición que contiene desde 0% hasta aproximadamente 10% de agua en peso. Como se usa en la presente, "composición formadora de partículas" pretende significar una composición que se dispersa espontáneamente en partículas suspendidas sobre la entrada en un medio acuoso. Como se usa en la presente, "partícula suspendida" pretende significar una micela, microesfera, gotita u otra estructura física substancialmente no cristalina, que permanece suspendida en un medio acuoso, sin separación de fases substancial. Como se usa en la presente, "medio acuoso" pretende significar cualquier medio comprendido de más de 10% de agua, y en el cual las composiciones de la presente invención son formadoras de partículas. Inicialmente, un pirrolocarbazol fusionado es disuelto en una composición no acuosa, formadora de partículas. Subsecuentemente, la composición formadora de partículas entra en contacto con un medio acuoso para formar una suspensión acuosa. Sobre el contacto con un medio acuoso, la composición formadora de partículas, no acuosa, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, forma espontáneamente partículas de un tamaño adecuado, es decir, sin entrada de energía. De esta manera, cuando se disuelven inicialmente en una composición formadora de partículas, no acuosa, un pirrolocarbazol fusionado puede tener una mayor solubilidad, como se compara con su solubilidad cuando se coloca directamente en una suspensión acuosa comparable que contiene partículas preformadas. La composición formadora de partículas puede ser contactada con un medio acuoso in vitro, es decir, sometida a predilución, antes de la ingestión por un mamífero. De manera alternativa, el contacto inicial con un medio acuoso puede ser in vivo, por ejemplo, contacto con contenidos acuosos de la composición gastrointestinal de un mam ífero. Cuando la composición formadora de partículas es sometida a predilución, la proporción de dilución es, de preferencia, desde aproximadamente 1 : 1000 (1 parte de formulación a 999 partes de medio acuoso) a aproximadamente 1 :2 (1 parte de formulación a 1 parte de medio acuoso). Más preferiblemente, la proporción de dilución es desde aproximadamente 1 :500 (1 parte de formulación a 499 partes de medio acuoso) hasta aproximadamente 1 :3 (1 parte de formulación a 2 partes de medio acuoso). A manera de gu ía general, para adm inistración a humanos, una proporción conveniente es aproximadamente 1 :250, la cual es una correspondencia aproximada a 1 ml de dosis de unidad dispersado en un vaso de 250 ml de un líquido acuoso. También se ha descubierto que la solución resultante en la cual se suspenden las partículas conteniendo pirrolocarbazol fusionado es una suspensión estable. De preferencia, las partículas contenidas en este medio tienen un diámetro menor que 400 nm. Más preferiblemente, las partículas tienen un diámetro menor que 100 nm . El grado de transparencia óptica de un volumen dado de agua conteniendo una cantidad dada de formulación proporciona una indicación úitl del tamaño de partícula. Esto se debe a que las partículas dispersan la luz visible, provocando una dispersión mayor las partículas más grandes. En general, mientras mayor sea la transparencia óptica, menor será el tamaño de partícula. Una alta transparencia óptica, es decir, una neblina azulosa invisible o casi invisible, generalmente indica un tamaño de partícula de menos de 100 nm. Una neblina azulosa distinta, generalmente indica un tamaño de partícula desde aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 400 nm . Sin intentar unir a una teoría, se nota que el tamaño de partícula tiende a ser esencialmente constante para una formulación dada, sin importar la proporción de dilución. Si las partículas fallan en formarse, puede usarse un incremento en la proporción de dilución para promover la formación de partículas.

Si la formulación de acuerdo con la invención es un líquido, semi-sóiido o sólido a temperatura ambiente, puede depender de la selección de componentes u otras preocupaciones, tales como, viabilidad comercial, administración y similares. Por ejemplo, una formulación semi-sólida o sólida es conveniene para fabricar dosis de unidad de un pirrolocarbazol fusionado en la forma de una cápsula, incluyendo tanto cápsulas de gelatina dura como gelatina suave, y tabletas. Cuando la formulación líquida o sólida contacta un medio acuoso, por ejemplo, líquidos gastrointestinales, la formulación se dispersa en partículas suspendidas en las cuales el pirrolocarbazol fusionado es biológicamente disponible. Las composicones cuyos componentes inertes (es decir, componentes diferentes al pirrolocarbazol fusionado) son todos líquidos a temperatura ambiente, pueden prepararse al mezclar simplemente los componentes sin calentamiento. La cantidad deseada de pirrolocarbazol fusionado puede pesarse y disolverse en la mezcla de componentes inertes, sin calentamiento. Puede aplicarse calentamiento moderado, de preferencia menos de 60°C, para acelerar el mezclado completo de los componentes inertes, para acelerar la disolución del pirrolocarbazol fusionado, o ambos. La preparación de composiciones conteniendo uno o más componentes que son sólidos a temperatura ambiente, se realiza a una temperatura moderadamente elevada, de preferencia menos de 60°C. aunque el calentamiento moderado puede ser útil, el calentamiento excesivo puede provocar descomposición de uno o más componentes de la formulación. Por ejemplo, la descomposición de polisorbato 80 puede ocurrir a temperaturas por encima de 60°C. La inestabilidad de ciertos pirrolocarbazoles fusionados ha sido observada en la presencia de polietilenglicoles de cadena corta, por ejemplo, PEG 400, a temperaturas en el rango de aproximadamente 60°C a 90°C. La descomposición de poiisorbato 80 puede ocurrir si se mantiene a 90°C durante más de una hora. Como se apreciará por alguien de habilidad ordinaria en la técnica, cualquier efecto perjudicial del calor se acumula con el tiempo. Por lo tanto, cuando se aplica calor, normalmente se equilibrarán tiempo y temperatura uno contra otro. Existe una gran amplitud en la formulación de todas las composiciones formadoras de partículas de la presente invención. De preferencia, todos los componentes de pirrolocarbazol no fusionado en la composición formadora de partículas son materiales de grado alimenticio o materiales GRAS (Generalmente Reconocidos Como Seguros). La información sobre materiales GRAS puede encontrarse en Inactive Ingredient Guide (Guía de ingredientes inactivos), publicada por U.S. Food and Drug Administration (División de recursos de información de medicamentos, Rockville, MD), cuya descripción se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. La Inactive Ingredient Guide proporciona una lista de todos los ingredientes inactivos presentes en productos de medicamentos aprobados o condicionalmente aprobados comercializados actualmente para uso humano. Las composiciones de la presente invención, preferiblemente contienen un surfactante. Aunque el surfactante puede estar presente en cualquier cantidad que resulte en una composición formadora de partículas, las composiciones normales contienen desde aproximadamente 20% hasta más de 99% de un surfactante. De preferencia, la cantidad de surfactante es al menos 30%, al menos 40% o al menos 50%, dependiendo de los componentes adicionales de la composición. Los surfactantes incluyen, pero no están limitados a, estearatos de polioxietileno, aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (sorbitanos), polietilenglicol éteres, glicéridos poliglicolizados saturados, esteres de ácidos grasos de polietilenglicol, lecitinas hidroxiladas, monoglicéridos de cadena mediana, esteres de ácidos grasos de cadena mediana, copolímeros de polietileno/propilenglicol, estearato de polietilenglicol, succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol, estearato de poloxilo (por ejemplo, Myrj® 52) y aceite de ricino de poloxilo. Los esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (polisorbatos) son surfactantes no iónicos (detergentes) que pueden consistir de una mezcla de ácidos grasos. Ejemplos comercialmente disponibles son Tween® 20 (monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán) , Tween® 40 (monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán) y Tween® 80 (monooleato de polioxietilen (20) sorbitán). Un polietilengiicol éter preferido es PEG-4-isooctilfenil éter, un surfactante no iónico. Ejemplos comercialmente disponibles de surfactantes de polietilenglicol éter son Tritón® X-100, Tritón® X-1 14, Tritón® X-405 y Tritón® N-101 . Se prefieren los surfactantes no iónicos. Ejemplos de otros surfactantes útiles son glicéridos poliglicolizados saturados que consisten de mono-, di- o triglicéridos; esteres de ácidos di- grasos de polietilenglicol, por ejemplo, Gelucire® 44714; lecitinas hidroxiladas, por ejemplo, Centrolene® A; monoglicéridos de cadena mediana, por ejemplo, monocaprilato de glicerilo (Imwitor® 308, Capmul® MCM C-8); monoglicéridos y diglicéridos de cadena mediana, por ejemplo, caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM); copolímeros de polietileno/propilenglicol; copol ímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, Poloxamer 188, Pluronic® F-68); aceite de ricino etoxilado (por ejemplo, Cremophor® EL); y ácido hidroxiesteárico etoxilado (por ejemplo, Solutol® HS 15). Algunos surfactantes son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente, por ejemplo, Poloxamer 1 88, monocaprilato de glicerilo y Gelucire® 44/14. Los surfactantes adicionales son aquéllos encontrados en The Handbook of Pharmaceutical Excipients (El manual de excipientes farmacéuticos), e incluyen cualquiera de los conocidos en la técnica por ser aceptables para usarse en formulaciones farmacéuticas. La selección de componentes adecuados está dentro de la habilidad ordinaria en la técnica. En algunas modalidades de la invención , la inclusión de un solvente orgánico mejora la solubilidad de pirrolocarbazoles fusionados en la composición formadora de partículas. Ciertos solventes orgánicos útiles forman un sólido (o semi-sólido) a temperatura ambiente, por ejemplo, polietilenglicol 1450. La efectividad de un solvente orgánico puede depender, en parte, del pirrolocarbazol fusionado particular incluido en la composición formadora de partículas. A manera de guía general, los solventes orgánicos incluyen, pero no están limitados a, carbonato de propileno, isosorburo de dimetilo, alcohol bencílico y glicoles, tales como, propilenglicol y polietilengiicol (PEG). Como se usa en la presente, "polietilenglicol" o "PEG" significa un polímero líquido o sólido de la fórmula general H(OCH2CH2)nOH, en donde n es al menos 4. En algunas modalidades de la invención, un antioxidante adecuado es incluido como un componente de la composición formadora de partículas. Como se usa en la presente, "antioxidante" pretende indicar cualquier substancia útil para retardar el deterioro por oxidación o para inhibir reacciones promovidas por oxígeno o peróxidos. Los antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, ácido ascórbico; esteres de ácido graso de ácido ascórbico, por ejemplo, palmitato de ascorbilo; e hidroxianisol butilado. Un antioxidante es particularmente útil cuando el pirroiocarbazol fusionado contiene un grupo funcional susceptible a oxidación, por ejemplo, un tiol o un tioéter. Un ejemplo específico de tal pirrolocarbazol fusionado es el compuesto de indolocarbazol l la-51 , el cual contiene dos funcionalidades de tioéter. Un antioxidante puede funcionar ya sea al lavar compuestos oxidantes o inhibir las reacciones de oxidación.

En algunas modalidades de la invención, se incluye un lípido adecuado como un componente de la composición formadora de partículas.

Como se usa en la presente, "lípido" pretende indicar una grasa, aceite, cera, esterol, glicerol éter, triglicérido o combinación de los mismos. La inclusión de un lípido puede cambiar las características de partículas, incluyendo tamaño de partículas. Una manera en la cual un lípido puede cambiar las características de partículas es al provocar la formación de una microemulsión en lugar de micelas. Los cambios inducidos por lípidos en las características de las partículas también pueden afectar la biodisponibilidad. Aunque las composiciones descritas en la presente pueden emplear de manera imaginable cualquier substancia terapéutica con características de solubilidad acuosa pobre, las composiciones formadoras de partículas contienen preferiblemente un pirrolocarbazol fusionado. De preferencia, el pirrolocarbazol fusionado está presente en la composición formadora de partículas a una concentración de 1 a 300 mg/ml. Más preferiblemente, el pirroiocarbazol fusionado está presente a una concentración de 1 a 100 mg/ml. Aún más preferiblemente, ei pirrolocarbazol fusionado está presente a una concentración de aproximadamente 1 hasta 50 mg/ml. Como se usa en la presente, "pirrolocarbazol fusionado" pretende significar un compuesto que tiene una estructura de núcleo de pirrolocarbazol fusionado: en donde al menos uno de G, X o W es un nitrógeno, B es un grupo arilo o heteroarilo y * indica el punto de unión de un sistema de anillos fusionados adicional. Las estructuras de núcleo proporcionadas en la presente son presentadas a manera de guía general, y no serán tomadas como limitantes del alcance de la invención. Por ejemplo, ciertos núcleos indican la presencia de ciertos átomos para fines ilustrativos. Se apreciará que tales átomos pueden unirse a grupos adicionales, o pueden ser substituidos adicionalmente sin desviarse del espíritu de la invención.

Así, las estructuras de núcleo de pirrolocarbazol ¡ncluyen, pero no están limitadas a, estructuras de fórmula la: la en donde q puede ser una porción que contiene uno o más nitrógenos o carbonos. Tales estructuras incluyen, pero no están limitadas a, indolocarbazoles, indenocarbazoles e indenocarbazoles puenteados. Como se usa en la presente, "indolocarbazol" pretende indicar un compuesto de fórmula la, en donde Q es nitrógeno y Y es un enlace: Estos compuestos pretenden incluir, pero no están limitados a, estructuras en las cuales los nitrógenos del carbazol y el indol forman una porción cíclica puenteada: Tales estructuras puenteadas ¡ncluyen, pero no están limitadas a, derivados del material derivado de microbios referido como K-252a. Como se usa en la presente, "indenocarbazol" pretende indicar un compuesto de fórmula la en el cual Q no es nitrógeno. Estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, compuestos en donde Q es uno o más carbonos. Por ejemplo, en ciertos indenocarbazoles, Q es un carbono simple: Como se usa en la presente, "indenopirrolocarbazol puenteado" pretende indicar un compuesto de fórmula la, en el cual Q es una porción que contiene al menos un carbono el cual se une con el nitrógeno del derivado de carbazol para formar una porción puenteada: Los pirrolocarbazoles fusionados adecuados para las composiciones formadoras de partículas de la presente invención son compuestos estables. Como se usa en la presente, "compuesto estable" o "estructura estable" pretende indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza a partir de la mezcla de reacción, y de preferencia, capaz de formulación en un agente terapéutico eficaz. Los pirrolocarbazoles fusionados pueden ser substituidos adicionalmente. Como se usa en la presente, "substituido" pretende indicar que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo indicado son reemplazados con un grupo seleccionado referido en la presente como un "substituyente", siempre que la valencia del átomo substituido no sea excedida, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Como se usa en la presente, el término "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal, cíclica o ramificada, teniendo 1 a 8 átomos de carbono, tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, octilo, ciclopropilo y ciclopentilo. La porción alquilo de los grupos conteniendo alquilo, tales como, grupos alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo, tiene el mismo significado que el alquilo definido antes. Grupos de alquilo inferior, los cuales se prefieren, son grupos alquilo como se define antes que contienen 1 a 4 carbonos. Grupos alquilo y porciones alquilo contenidos dentro de grupos substituyentes, tales como, grupos aralquilo, alcoxi, arilalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, hdroxi-alquiltio, alcoxi-alquiitio, alquilcarboniloxi, hidroxialquilo y aciloxi pueden ser substituido o no substituidos. Un grupo alquilo substituido tiene 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente, de preferencia hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi-alcoxi inferior, arilalcoxi-alcoxi inferior substituido o no subsitituido, heteoarilalcoxi-aicoxi inferior substituido o no substituido, arilalcoxi substituido o no substituido, heterocicloalcoxi substituido o no substituido, halógeno, carboxilo, aicoxicarbonilo inferior, nitro, amino, mono- o dialquilamino inferior, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiona, furano, lactona o lactama. Como se usa en la presente, el término "alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de cadena lineal, cíclica o ramificada teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo ¡ncluyen grupos etenilo, propenilo, 3-metilbutenilo y ciclohexenilo. Como se usa en la presente, el término "alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de cadena lineal, cíclica o ramificada, teniendo al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen grupos etinilo, propinilo, 3-metilbutinilo y ciclohexinilo. Como se usa en la presente, la porción "acilo" de grupos conteniendo acilo, tales como grupos aciloxi, pretende incluir un grupo alcanoilo de cadena lineal, ramificada o cíclica teniendo 1 a 6 átomos de carbono, tales como, formilo, acetilo, propanoilo, butirilo, valerilo, pivaloilo o hexanoilo. Como se usa en la presente, el término "carbocíclico" se refiere a grupos cíclicos en los cuales la porción de anillo está compuesta únicamente de átomos de carbono. Estos ¡ncluyen , pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. El término "anillo aromático carbocíclico" pretende incluir anillos carbocíclicos que también son anillos de arilo. Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos en los cuales la porción de anillo incluye al menos un heteroátomo, tal como, O, N o S. Los grupos heterociclilo ¡ncluyen grupos heteroarilo y heteroalquilo. Como se usa en la presente, el término "arilo" significa un anillo aromático teniendo 6 a 12 átomos de carbono, tales como, fenilo, bifenilo y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo no substituidos o substituidos. El término "heteroarilo" como se usa en la presente, denota un grupo arilo en el cual uno o más átomos de carbono de anillo es reemplazado por un átomo hetero (es decir, no de carbono), tal como, O, N o S. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y benzotiazolilo. El término "heteroalquilo" denota un grupo cicloalquilo, en el cual uno o más átomos de carbono de anillo son reemplazados por heteroátomos, tales como, O, N o S.

Como se usa en la presente, el término "aralquilo" (o "arilalquilo") pretende denotar un grupo teniendo de 7 a 15 carbonos, que consiste de un grupo alquilo que soporta un grupo arilo. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos bencilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo. Los grupos arilo substituidos, heterocíclico substituido y aralquilo substituido tienen cada uno 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente, que de preferencia son alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, nitro, amino, mono- o dialquilamino inferior y halógeno. Los grupos heterocíclicos preferidos formados con un átomo de nitrógeno incluyen grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, N-metilpiperazinilo, indolilo, isoindolilo, imidazol, imidazolina, oxazolina, oxazol, triazol, tiazolina, tiazol, isotiazol, tiadiazoles, triazinas, isoxazol, oxindol, indoxilo, pirazol, pirazolona, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina y tetrazol. Grupos heterocíclicos preferidos formados con un átomo de oxígeno incluyen grupos furano, tetrahidrofurano, pirano, benzofuranos, isobenzofuranos y tetrahidropirano. Grupos heterocíclicos preferidos formados con un átomo de azufre incluyen tiofeno, tianafteno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiapirano y benzotiofenos. Como se usa en la presente, grupos "hidroxialquilo" son grupos alquilo que tienen un grupo hidroxilo unido a ellos. Como se usa en la presente, grupos "hidroxialcoxi" son grupos alcoxi que tienen un grupo hidroxilo unido a los mismos. Como se usa en la presente, "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

Como se usa en la presente, el término "heteroarilalquilo" significa un grupo arilalquilo que contiene un heteroátomo en la porción de arilo. El término "oxi" denota la presencia de un átomo de oxígeno. De esta manera, los grupos "alcoxi" son grupos alquilo que están unidos a través de un átomo de oxígeno, y grupos "carboniloxi" son grupos carbonilo que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Como se usa en la presente, los términos "heterocicloalquilo" y "heterocicloalcoxi" significa un grupo alquilo o alcoxi que tiene un grupo heterociclo unido a la porción alquilo del mismo, y el término "arilalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene un grupo arilo unido a la porción alquilo del mismo. Como se usa en la presente, el término "alquilcarboniloxi" significa un grupo de fórmula -O-C(=O)-alquilo. Como se usa en la presente, el término "alquiloxi-alcoxi" denota un grupo alcoxi que contiene un substituyente alquiloxi unido a su porción alquilo. El término "alcoxi-alquiltio" significa un grupo alquiltio (es decir, un grupo de fórmula -S-alquilo) que contiene un substituyente alcoxi unido a su porción alquilo. El término "hidroxi-alquiltio" significa un grupo alquiltio (es decir, un grupo de fórmula -S-alquilo) que contiene un substituyente hidroxi unido a su porción alquilo. Como se usa en la presente, el término "monosacárido" tiene su significado acostumbrado como un azúcar simple. Como se usa en la presente, el término "aminoácido" denota una molécula que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Las modalidades de aminoácidos incluyen a-aminoácidos; es decir, ácidos carboxílicos de fórmula general HOOC-CH(NH2)-(cadena lateral). Las cadenas laterales de los aminoácidos incluyen porciones que ocurren de manera natural y que ocurren de manera no natural. Las cadenas laterales de aminoácidos que ocurren de manera no natural (es decir, artificial) son porciones que son usadas en lugar de cadenas laterales de aminoácidos que ocurren de manera natural en, por ejemplo, análogos de aminoácidos. Ver, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry (Bioquímica), Segunda edición, Worth Pubiishers, Inc. , 1 975, páginas 73-75, incorporado por referencia en la presente. En ciertas modalidades, los grupos substituyentes para los compuestos descritos en la presente incluyen el residuo de un aminoácido después de la remoción de la porción de hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir, grupos de fórmula -C(O)CH(NH2)-(cadena lateral). Los pirrolocarbazoles fusionados están presentes preferiblemente en las composiciones descritas en la presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de compuesto efectiva para prevenir o tratar los síntomas de un desorden particular. Tales desórdenes incluyen, pero no están limitados a, aquellos desórdenes patológicos y neurológicos asociados con la actividad anormal de receptores objetivos, en donde el tratamiento o prevención comprende inhibir, inducir o intensificar la actividad de los mismos al poner en contacto el receptor con una substancia de medicamento activo. Como se entenderá fácilmente, la concentración y dosificaciones de los p?rrolocarbazoles fusionados dependerán de factores, tales como, la dosificación total del medicamento a ser administrada, las características químicas de los compuestos empleados, la ruta de administración, la edad, peso corporal y síntomas del paciente, etc. A manera de guía general, las dosis humanas pueden variar desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1 000 mg administrados por día. De preferencia, la dosificación es aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg administrados dos veces al día. Aún más preferiblemente, la dosificación es aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg, dos veces por d ía. El pirrolocarbazol fusionado puede estar presente en varias formas como será apreciado por el técnico experto. Tales formas incluyen, pero no están limitadas a, sales farmacéuticamente aceptables, promedicamentos, polimorfos, estereoisómeros y similares. Como se usa en la presente, ei término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance de juicio médico acertado, adecuados para contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otras complicaciones de problema en proporción con una razón de riesgo/beneficio razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto padre es modificado al hacer sales de ácido o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos, tales como, aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como, ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto padre formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, n ítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toiuenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto padre, el cual contiene una porción básica o acida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas al reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington), 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1 985, p. 1418, cuya descripción se incopora en la presente por referencia. Los pirroiocarbazoles fusionados de la presente invención pueden existir en forma de promedicamento. Como se usa en la presente, "promedicamento" pretende incluir cualquier portador unido covalentemente, los cuales liberan el medicamento activo padre de acuerdo con la Fórmula (I) u otras fórmulas o compuestos de la presente invención ¡n vivo, cuando tal promedicamento es administrado a un sujeto mamífero. Debido a que se sabe que los promedicamentos intensifican numerosas cualidades deseables de los farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) , los compuestos de la presente invención pueden ser entregados en forma de promedicamento. De esta manera, la presente invención contempla promedicamentos de los compuestos reclamados, composiciones conteniendo los mismos, y métodos de entrega de los mismos. Los promedicamentos de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, la Fórmula I , pueden prepararse al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto en tal forma, que se cortan las modificaciones, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, al compuesto padre. De acuerdo con esto, los promedicamentos incluyen, por ejemplo, compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxi, amino o carboxi es unido a cualquier grupo que, cuando el promedicamento es administrado a un sujeto mam ífero, se corta para formar un hidroxilo libre, amino libre o ácido carboxílico, respectivamente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales de amina y alcohol; y esteres de alquilo, carbocíclico, arilo y alquilarilo, tales como, esteres de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropiio, fenilo, bencilo y fenetilo, y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en una variedad de formas bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica . Los compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, mediante los métodos descritos más adelante, o variaciones de los mismos como se aprecia por el técnico experto. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención están contemplados por ser practicados en cualquier escala, incluyendo escala de miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o industrial comercial. Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente substituidos, y pueden aislarse en formas ópticamente activa o racémica. De esta manera, se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la esteroqu ímica o forma isomércia específica. Es bien sabido en la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, pueden separarse mezclas de estereoisómeros mediante técnicas estándares incluyendo, pero no limitando a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación de sales preferenciales, recristalización y similares, o mediante síntesis quiral ya sea a partir de materiales de inicio quirales o mediante síntesis deliberada de centros quirales objetivo. Como se entenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el curso de la síntesis. Por ejemplo, los substituyentes de cadena lateral de aminoácido de los compuestos de Fórmula la pueden ser substituidos con grupos protectores, tales como, grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores son conocidos per se como grupos funcionales qu ímicos que pueden ser anexados selectivamente a, y removidos de funcionalidades, tales como, grupos hidroxiio y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer inerte tal funcionalidad a las condiciones de reacción química a las cuales está expuesto el compuesto. Cualq uiera de una variedad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo (Cbz; Z) y el grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc) . Otros grupos protectores preferidos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. , Protective Groups in Organic Syntesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), 2a ed. , Wiley & Sons, 1991 . Los pirrolocarbazoles fusionados, tales como indolocarbazoles, pueden ser sintetizados mediante métodos mostrados, por ejemplo, en las patentes estadounidenses nos. 4, 923,986; 4,877,776; 5,093,330; 5,461 , 146; 5,468,872; 5,621 , 1 00; 5,621 , 1 01 ; 5,51 6,771 ; y 5,599,808; y solicitudes de patentes nos. WO 93/08809 y WO 97/46565, cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Los métodos de preparación adicionales se exponen en Moody et al. , J. Org. Chem. 57:21 05-21 14 (1992), también incorporados en la presente por referencia. Los pirrolocarbazoles fusionados, tales como ¡ndenocarbazoles, así como compuestos adicionales, en donde Q no es un nitrógeno simple, pueden sintetizarse mediante métodos mostrados, por ejemplo, en las patentes estadounidenses nos. 5,4751 1 0; 5,591 ,855; 5,594,009; 5, 705,51 1 ; 5,616,724; y 5,801 , 190; cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Los pirrolocarbazoles fusionados, tales como, indenocarbazoles puenteados, pueden prepararse mediante métodos mostrados, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense serial no. 09/325, 140, cuya descripción es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Los pirrolocarbazoles fusionados descritos en todas las referencias anteriores están contemplados para usarse en las composiciones formadoras de partículas de la presente invención. Otros pirrolocarbazoles fusionados ejemplares son los indolocarbazoles expuestos en las Tablas I- A y I-B, en donde cada entrada corresponde a la estructura acompañante.

Tabla 1 -A Compuesto R R: R 15 R 16 V 1.;Z-72 Iia-1 H H CH2N3 OH H;H lla-2 NHCONHC6H5 H CO2CH3 OH H;H lla-3 CH2SOC2H5 H CO2CH3 OH H;H lla-4 H H CH2OH OCH3 H;H lla-5 H H CONHC2Hs OH H;H lla-6 H H CH = NNH-2-imidazolina OH H;H lla-7 H H CH2NH-Gly OH H;H lla-8 H H CON(CH3)2 OH H;H Ila-9 H H -CH2NHCO2- (< :on x) H;H lla-10 Br H CO2CH3 OH H;H lla-11 H H CONH2 OH H;H lia-12 H H CH2OH OH H;H IIa-13 H H CONHC3H7 OH H;H lla-14 H H CH2NH-Serina OH H;H lla-15 H H CH2SOCH3 OH H;H IIa-16 H H CH=NOH OH H;H lla-17 H H CON-morfolina OH H;H lla-18 H H CH2NH-Prolina OH H;H lla-19 H H CH = NNHC (=NH)NH2 OH H;H lla-20 Br Br CO2CH3 OH =O lla-21 H H CONH(CH2)2OH OH H;H lla-22 H H CO2CH3 OH =O lla-23 H H H OH H;H lla-24 H H CH=NNHCONH2 OH H;H lla-25 H H CH2OCOCH3 OH H;H IIa-26 H H -CH2OC(CH3)2O- (con x) H;H lla-29 NHCONHC2H5 H CO2CH3 OH H;H lla-30 CH2SC2Hs H CO2CH3 OH H;H lla-31 Br H CH2OH OH H;H IIa-32 Br Br CO2CH3 OH H;H lla-33 CH2SCeHs H CO2CH3 OH H;H lla-34 Cl Cl CO2CH3 OH H;H lla-36 H H CONHC6H5 OH H;H lla-37 H H CH2SO OH H;H IIa-38 H H CH2NHCO2C6H6 OH H;H lla-39 NHCONHC2H5 NHCONHC2H5 CO2CH3 OH H;H lla-40 N(CH3)2 H CO2CH3 OH H;H lla-41 CH3 H CO2CH3 OH H;H lla-42 CH2OCONHC2H 5 H CO2CH3 OH H;H Ila-43 NHCO2CH3 H CO2CH3 OH H;H lla-44 Br Br CH2OH OH H;H IIa-45 Br Br CONHC6H5 OH H;H IIa-46 Br Br CONHCH2CH2OH OH H;H lla-47 CH2OC2Hd H CO2CH3 OH H;H lla-48 CH2N (CH3)2 H CO2CH3 OH H;H lla-49 CH2SO2C2Hs H CO2CH3 OH H;H lla-50 CH2S H CO2CH3 OH H;H IIa-51 CH2SC2Hd CH2SC2Hd CO2CH3 OH H;H lla-52 CH=NNH H CO2CH3 OH H;H lla-53 CH2S H CO2CH3 OH H;H Ila-54 CH2S(O) H CO2CH3 OH H;H IIa-55 CH2S(O) H CO2CH3 OH H;H lla-56 CH2SC2Hs CH2OH CO2CH3 OH H;H lla-57 H H CH2NHCO2CH3 OH H;H IIa-58 Br H CONH2 OH H;H IIa-59 H H CH2SCeH5 OH H;H lla-60 H H CH2S-2-piridilo OH H;H IIa-61 H H CH2SOC6H5 OH H;H Tabla 1-B IV-a Compuesto R4 R* R' Re IVa-11 H H CH2CH=CH2 H H;H IVa-2 Br H H H H;H IVa-3 H H CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 H;H IVa-41 H H H CH2CH=CH2 H;H IVa-5 H H H H =O IVa-6 H H H H H;H 1IVa-1 y IVa-4 son una mezcla de 1 .5 a 1 .0 de los componentes.

Ciertos indolocarbazoles preferidos son compuestos designados por las fórmulas l la-4, l la-12 y l la-51 teniendo las siguientes estructuras.

Las composiciones formadoras de partículas, no acuosas de la invención, proporcionan una biodisponibilidad enormemente mejorada de pirrolocarbazoles fusionados. Por ejemplo, en agua, el Compuesto l la-12 t esencialmente no tiene solubilidad. En Tween 80 puro, tiene una solubilidad de 28.43 mg/ml. Cuando se colocan directamente en una solución acuosa de Tween 80 al 2%, el Compuesto l la-12 tiene una solubilidad de 0.18 mg/ml. Cuando se disuelve inicialmente en Tween 80 (una composición formadora de partículas) y se diluye subsecuentemente 50 veces con agua (para producir una solución acuosa de Tween 80 al 2%), la solubilidad final es 0.57 mg/ml. De esta manera, disolver el pirrolocarbazol fusionado inicialmente en esta particular composición formadora de partículas alcanza un incremento mejor que 3.2 veces en la concentración de pirrolocarbazol fusionado en la solución final. Debido a que este contacto inicial con un medio acuoso ocurre in vitro o in vivo, las composiciones formadoras de partículas, no acuosas, son útiles para administración terapéutica de un pirrolocarbazol fusionado a un mamífero. La presente invención también caracteriza un método para formar una suspensión estable de partículas conteniendo pirrolocarbazol fusionado. El método normalmente incluye: (a) disolver un pirrolocarbazol fusionado en un líquido no acuoso conteniendo un surfactante en una cantidad desde aproximadamente 20%) hasta más de 99%, formando con ello una composición formadora de partículas, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, y (b) contactar la composición formadora de partículas con un medio acuoso. La composición formadora de partículas puede ser contactada con el medio acuoso in vitro o in vivo. De preferencia, la cantidad de surfactante es al menos 30%, y más preferiblemente, es al menos 40%, prefiriéndose particularmente 50%. La composición formadora de partículas incluye opcionalmente un solvente orgánico, un lípido, un antioxidante o una combinación de esos componentes. La invención también caracteriza un método para tratar una enfermedad o desorden neurológico en un mamífero, por ejemplo, un humano. El método incluye formular un pirrolocarbazol fusionado en una composición formadora de partículas, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, no acuoso, que contiene un surfactante en una cantidad de al menos 20% (p/p) y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición formadora de partículas al mam ífero. En una modalidad del método, la composición formadora de partículas es contactada con un medio acuoso ¡n vitro, para formar una suspensión estable. Entonces se administra al mam ífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la suspensión estable. En una modalidad alternativa, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición formadora de partículas es administrada directamente al mam ífero, donde contacta un medio acuoso in vivo. La invención también caracteriza un método para tratar cáncer, incluyendo cáncer de próstata, en un mamífero, por ejemplo, un humano. El método incluye formular un pirrolocarbazol fusionado en una composición no acuosa, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, formadora de partículas, que contiene un surfactante en una cantidad de al menos 20%o (p/p), y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición formadora de partículas al mamífero. En una modalidad del método, la composición formadora de partículas es contactada con un medio acuoso in vitro, para formar una suspensión estable. Entonces se administra al mam ífero una cantidad terapéuticamente efectiva de la suspensión estable. En una modalidad alternativa, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición formadora de partículas es administrada directamente al mamífero, donde entra en contacto con un medio acuoso in vivo. La invención es ilustrada adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos son proporcionados para fines de ilustración solamente, y no serán interpretados como limitantes del alcance o contenido de la invención.

Ejemplos Formulaciones Se han formulado numerosas composiciones formadoras de partículas de acuerdo con la invención, usando varios componentes en varias cantidades relativas unas con otras. Las formulaciones para varias composiciones formadoras de partículas se presentan en la Tabla 2, a continuación.

Tabla 2 Formulaciones ejemplares Biodisponibilidad en ratas El compuesto lla-12 ha exhibido actividad anticáncer en un modelo de tumor de rata de cáncer de próstata. Un estudio de biodisponibilidad que involucra el Compuesto l la-12 formulado en composiciones formadoras de partículas, no acuosas, se realizó usando ratas. Se midieron los parámetros farmacocinéticos siguiendo administración intravenosa (i.v.) y administración oral (p.o.) a las ratas. Además, la biodisponibilidad oral absoluta (F) del Compuesto lla-12 se examinó después de la administración simple de tres formulaciones diferentes. A ratas macho Sprague-Dawley se le administró ya sea una dosis i.v. de bolo en la vena de la cola, o dosis p. o por cebadura en una de tres formulaciones. Las formulaciones fueron como se describe en la Tabla 2A, a continuación. La formulación (a) no es una composición formadora de partículas.

Tabla 2A Formulaciones en estudio de ratas Se recolectaron muestras de sangre en momentos predeterminados. Se determinaron los niveles de plasma del Compuesto l la-12 mediante HPLC. Los valores promedio para los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 3 a continuación. En la Tabla 3, Cmax es la concentración de plasma pico; Tmax es el tiempo para la concentración de plasma pico; Tt/2 es la vida media de eliminación aparente; AUC0. es área bajo la curva (conc. de suero vs. tiempo); y F% es biodisponibilidad absoluta (dosis total/AUC).

Tabla 3 Resumen de datos farmacocinéticos La biodisponibilidad oral fue menor para la formulación hidrofílica (a) que para las composiciones formadoras de partículas (b) y (c). Estos datos sugieren que la biodisponibilidad en ratas puede ser mejorada significativamente, es decir, más de 300%, al usar la composición formadora de partículas de la invención.

Biodisponibilidad en perros La biodisponibilidad de dos formulaciones líquidas de compuesto l la- 12, se determinó en perros Beagle en ayuno. Usando un diseño de estudio cruzado, se administraron dos formulaciones separadas, formulaciones 16 y 1 8 de la Tabla 1 , a un grupo de seis perros. Se incluyó una dosis intravenosa como la tercera formulación en el diseño cruzado. Cada perro recibió una dosis de 1 0 mg de compuesto l la-12. Las concentraciones de plasma, como se determinaron mediante HPLC con detección de fluorescencia, se normalizaron a una dosis de 1 mg/kg. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos, incluyendo concentración de plasma pico (Cmax), tiempo para concentración de plasma pico (Tmax), vida media de eliminación aparente (t?/2) , área bajo la curva (AUC00) y la biodisponibilidad absoluta (F%). El perfil del tiempo de concentración de plasma del compuesto lla- 12, siguiendo una dosis intravenosa de 1 mg/kg, se ajustó a un modelo abierto de dos compartimentos con volumen aparente de valores de distribución de 9.96 l/kg (rango 0.70-1 .43 l/kg) y 1 .35 l/kg (rango 0.69-202 l/kg) para V0 y Vß, respectivamente. Las concentraciones de plasma declinaron con una vida media de eliminación terminal de 1 .16 horas (rango 0.89-1 .38 horas). La clarificación de plasma del compuesto l la-12 siguiendo una dosis intravenosa de bolo de 1 mg/kg en perro fue 0.79 l/h kg (rango 0.40-1 .08 l/h kg). El compuesto l la-1 2 fue absorbido rápidamente de ambas formulaciones líquidas con concentraciones pico registradas dentro de dos horas de dosificación. Las concentraciones de plasma pico promediaron 269±175 ng/ml (rango 94-469 ng/ml) y 219±143 n/ml (rango 96-458 ng/ml) para las formulaciones de tween/carbonato de propileno/PG y tween/PG, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta para las dos formulaciones fue muy similar, promediando 41 .6+84 y 39.3± 1 1 .3 porciento, respectivamente. Se realizó un estudio de biodisponibilidad separado involucrando el compuesto lla-12 formulado en composiciones formadoras de partículas, no acuosas, usando perros. Se midieron los parámetros farmacocinéticos siguiendo la dosificación oral de ocho formulaciones separadas. La dosificación fue 50 mg de compuesto l la-12 por perro por día. Cada formulación se evaluó en un grupo de tres perros, usando un diseño de estudio paralelo. En el estudio se usaron perros beagle pesando 7.9-14.2 kg. Los perros fueron sometidos a ayuno durante la noche antes de la dosificación, pero se les permitió agua ad libitum. Se regresó el alimento a los animales a la terminación del estudio. Cada formulación (cápsula o líquido) se administró a un grupo de tres perros, en una dosis de 50 mg. Las formulaciones fueron como se describe en la Tabla 4, a continuación. Las formulaciones C y D no son composiciones formadoras de partículas.

Tabla 4 Formulaciones en estudio de perros La formulación de referencia y formulaciones A-C se administraron durante la primera semana del estudio. Las formulaciones D-G se administraron siguiendo un periodo de purificación de una semana. Las formulaciones líquidas A, E, F y G se mezclaron profundamente antes de la dosificación. Cada dosis líquida (2 ml) se colocó en una jeringa y se arrojo en chorro en el fondo de la garganta de cada perro y se siguió por aproximadamente 1 0 ml de agua. Se administró una cantidad de agua similar a cada perro receptor de una formulación en cápsula. Se obtuvieron muestras de sangre heparinizada secuenciales de la vena yugular de cada perro antes de la dosificación a 0.25, 0.5, 1 .0, 1 .5, 2, 3, 4, 6, 9 y 1 5 horas después de la administración de cada formulación. Las muestras de sangre se enfriaron rápidamente en un baño de hielo. Dentro de dos horas de recolección, las muestras se centrifugaron 82500 rpm durante 10 min) y el plasma fue transferido a tubos de polipropileno y se congelaron a -20°C para análisis posterior. Los niveles de plasma del compuesto l la-12 se determinaron mediante HPLC, como se describe más adelante. La concentración de plasma en cada muestra se calculó mediante análisis de regresión lineal de mínimos cuadrados (sin pesar) de la proporción de área pico (padre/estándar interno) de los estándares de plasma de perro inutilizados versus concentración. Las concentraciones de plasma se normalizaron a una dosis de 5 mg/kg. Los valores promedio (±SD, N=3) para los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 5, a continuación. En la Tabla 5, Cmax es la concentración de plasma pico; Tmax es el tiempo para la concentración de plasma pico; Tt/2 es la vida media de eliminación aparente; AUC0- es el área bajo la curva (conc. de plasma vs. tiempo) ; y % Formulación H es la biodisponibilidad relativa.

Tabla 5 Resumen de datos farmacocinéticos El área bajo la curva de 0 a t horas (último punto en el tiempo para concentración de plasma medible) después de ia dosificación fue calculada usando la regla lineal trapezoidal para los perfiles de plasma-tiempo. El área residual extrapolada a infinito, determinada como la concentración de plasma medida final (Ct) dividida por la constante de velocidad de eliminación terminal, se adicionó a AUC0-t para producir el área total bajo la curva (AUC0. ). La biodisponibilidad relativa a aquélla de la formulación REF, se calculó al dividir la AUC0. de cada formulación por aquélla obtenida para la formulación REF. Las concentraciones de plasma del compuesto l la-12 se determinaron por HPLC de fase inversa con detección de fluorescencia siguiendo la extracción líquido-líquido de las muestras con acetato de etilo:hexano (1 : 1 , por vol.) a pH neutral. Siguiendo la evaporación del solvente orgánico, las muestras fueron reconstituidas con alícuotas secuenciales de metanol y 0.1 % de ácido trifluoroacético en agua (proporción final 1 : 1 , por vol.). El compuesto padre y estándar interno (Compuesto I la-4) se separaron de contaminantes de plasma co-extraídos en una columna Prodigy de 5 µ de 25 cm x 4.6 cm. La fase móvil consistió de acetonitrilo:metanol:0.01 perclorato de tetrametilamonio en ácido trifluoroacético acuoso al 0. 1 % (45:5:55). La velocidad de flujo fue 1 .0 ml/min. La detección de fluorescencia (?em = 288 nm , ?ex = 390 nm) se usó para la cuantificación de los analitos. Este ensayo de HPLC para indolocarbazoles fue lineal sobre el rango de concentración de 0.5000 ng/ml. Estos datos sugieren que la biodisponiblidad en perros puede ser mejorada significativamente, es decir, por más de 300%, al usar la composición formadora de partículas de la invención .

Biodisponibilidad en monos Se realizó un estudio de biodisponiblidad que involucra el compuesto lla-51 formulado en composiciones formadoras de partículas, no acuosas, usando monos. Se midieron los parámetros farmacocinéticos siguiendo la administración intravenosa (i.v.) y administración oral (p.o.). La composición de prueba consistió de cuatro monos cynomolgus machos. La dosis i.v. se administró como un bolo, a un nivel de dosificación de 3 mg/kg. Las dosis orales fueron administradas como cápsulas de gelatina suaves, en un nivel de dosificación de 10 mg/kg (2 cápsulas/mono/dosis).

Las formulaciones orales fueron como se describe en la Tabla 6, a continuación.

Tabla 6 Formulaciones en estudio con monos La formulación i.v. fue PEG 1450:Pluronic7; F68:hidroxipropil-ß- ciclodextpna:agua. Las muestras de sangre fueron recolectadas en momentos predeterminados. Los niveles de plasma del compuesto l la-51 fueron determinados mediante HPLC de fase inversa. Los parámetros farmacocinéticos fueron estimados mediante métodos sin compartimientos.

Los valores promedio para los parámetros farmacocinéticos son resumidos en la Tabla 7, a continuación. En la Tabla 7, Cmax es la concentración de plasma pico; Tmax es tiempo para la concentración de plasma pico; T1 2 es la vida media de eliminación aparente; AUC es el área bajo la curva; y F% es la biodisponibilidad absoluta.

Tabla 7 Resumen de datos farmacocinéticos Siguiendo una dosis i.v. , el valor de clarificación promedio fue 1 .1 ± 0.1 l/h/kg, y el volumen promedio de distribución fue 4.9 ± 0.7 l/kg. Los resultados demuestran que después de la administración i.v. , el compuesto l la-51 tuvo un gran volumen de distribución, clarificación rápida y T1/2 moderada. Con base en la dosificación oral, la formulación D tuvo una mejor biodisponibilidad que las otras formulaciones exam inadas en este experimento. El compuesto lla-51 fue absorbido mejor a partir de partículas hidrofílicas que de partículas lipofílicas, indicando una absorción dependiente de la formulación. Como apreciarán aquéllos expertos en la técnica, numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede ser practicada de otra manera que como se describe específicamente en la presente, y el alcance de la invención pretende abarcar todas las variaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición que comprende un pirrolocarbazol fusionado y un surfactante, en donde la composición es no acuosa y formadora de partículas. 2. Una composición de la reivindicación 1 , en donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula: o una forma de estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo B y el anillo F, son seleccionados independientemente de: a) un anillo aromático carbocíciico, de 6 miembros, insaturado, en el cual de 1 a 3 átomos de carbono pueden ser reemplazados por átomos de nitrógeno; b) un anillo aromático carbocíclico, de 5 miembros, insaturado; y c) un anillo aromático carbocíclico, de 5 miembros, ¡nsaturado, en el cual ya sea: 1 ) un átomo de carbono es reemplazado con un oxígeno, nitrógeno o azufre; 2) dos átomos de carbono son reemplazados con un azufre y un nitrógeno, un oxígeno y un nitrógeno, o dos nitrógenos; o 3) tres átomos de carbono son reemplazados con tres nitrógenos; G-X-W es seleccionado de: a) -(Z1Z )C-N(R1)-C(Z1Z2)-; b) -CH(R1)-C(=O)-N(R1)-; y c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1)-; Z1 y Z2, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2; y un grupo en donde Z1 y Z2 juntos forman una porción seleccionada de=O, =S y =NR; con la condición de que al menos uno de los pares de Z1 y Z2 forman =O; R es seleccionado de H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos, OH, alcoxi teniendo de 1 a 4 carbonos, OC(=O)R1 a, OC(=O)NR1 cR1 d, O(CH2)pN R1 c R d, O(CH2)pOR1 b, arilalquilo substituido o no substituido teniendo de 6 a 10 carbonos, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; R1 es seleccionado independientemente de: a) H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos, ariio substituido o no substituido, arilalquilo substitutido o no substituido, , heteroarilo substituido o no substituido, y heteroarilalquilo substituido o no substituido; b) C(=O)R1 a; c) OR1 b; d) C(=O)NHR1 , NR1 cR1 d, (CH2)pNR1 cR1 d, (CH2)pOR1 b, O(CH2)pOR1 b y O(CH2)pNR1 cR1 d; R es seleccionado de alquilo substituido o no substituido, arilo y heteroarilo substituido o no substituido; R1 b es seleccionado de H y alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos; R1 c y R1 d son seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 4 carbonos, y un grupo enlazador de la fórmula -(CH2)2-X1-(CH2)2-; X1 es seleccionado de -O-, -S- y -CH2-; R2 es seleccionado de H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)N R2cR2d, y alquilo de 1 -8 carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, alquinilo de 2-8 carbonos, en donde: 1 ) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no substituido; o 2) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es substituido con 1 -3 R5; R2a es seleccionado de alquilo de 1 a 6 carbonos, arilo, OR2b, CONH2, N R2cR2d, (CH2)pN R2cR2d, y O(CH2)pNR2cR2d; R es seleccionado de H y alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos; R2C y R2d son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos, y un grupo enlazador de la fórmula -(CH2)2-X1-(CH2)2-; R3 y R4, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de: a) H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I , CN, CF3, NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR1 1 R12, O(CH2)pOR10, CH2OR10, NR 1R12, NR10S(=O)2R9, y NR10C(=O)R9; b) CH2OR14; c) NR10C( = O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH = NOR10, CH = NR10, (CH2)PNR11R12, (CH2)PNHR14, y CH = NNR11R12; d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14; e) alquilo teniendo de 1 a 8 carbonos, alquenilo teniendo de 2 a 8 carbonos, y alquinilo teniendo 2 a 8 carbonos, en donde 1) cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es no substituido; o 2) cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es substituido con 1 a 3 R5; R5 es seleccionado de arilo teniendo de 6 a 10 carbonos, heteroarilo arilalcoxi, heterocicloalcoxi, hidroxialcoxi, arilquiloxi-alcoxi hídroxialquiltio, alcoxi-alquiltio, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9 X2(CH2)pNR11R12, X2(CH2)pC(=O)NR11R12, X (CH2)pOC(=O)NR11R12 X (CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(O)yR9, X2(CH2)PNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9 OC(=O)NHR10, O-tetrahidropiranil, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9 NR10C(=O)NR11R12, NHC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, S(O)yR9, CO2R10 C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH = NNR11R12, CH = NOR10, CH = NR9 CH = NNHCH(N = NH)NH2, S( = O)2NR11R1 P(=O)(OR10)2, OR >14 un monosacárido teniendo de 5 a 7 carbonos, en donde cada grupo hidroxilo del monosacárido es independientemente ya sea no substituido o es reemplazado por H, alquilo teniendo de 1 a 4 carbonos, alquilcarboniloxi teniendo de 2 a 5 carbonos, o alcoxi teniendo de 1 a 4 carbonos; X2 es O, S o NR10; Q es seleccionado de: 1) NR6; 2) un alquileno no substituido de 1-3 carbonos; 3) un alquileno substituido de 1-3 carbonos; 4) CH = CH, CH(OH)CH(OH), O, S, S(=0), S(=O)2, C( = O), C(=NOR11), C(OR11)(R11), C(=O)CH(R13), CH(R13)C(=O), C(R10)2, C(=NOR11)CH(R13), CH(R13)C( = NOR11), CH2Z, Z-CH2, CH2ZCH2; Z es seleccionado de C(R11)(OR11), O, S, C(=O), C(=NOR11) y NR11; Rd es seleccionado de H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR1cR1d, y alquilo de 1-8 carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, alquinilo de 2-8 carbonos, en donde: 1) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no substituido; 2) cada alquilo, alquenilo y alquinilo es substituido con 1-3 R5; o de manera alternativa, cuando Q es NR6 o C(R10)2, R6 o un R10 se une con R2 para formar: en donde R7 y R8 son cada uno seleccionados independientemente de H, OH, alquilo teniendo de 1 a 6 carbonos, alcoxi teniendo de 1 a 6 carbonos, arilalquilo substituido o no substituido teniendo de 6 a 10 carbonos, heteroarilalquilo substituido o no substituido, (CH2)pOR10, (CH2)pOC(=O)NR11R12, y (CH2)PNR11R12; o R7 y R8 juntos forman un grupo enlazador de la fórmula CH2-X3-CH2; X3 es un enlace, O, S o NR10; R9 es seleccionado de alquilo teniendo 1 a 6 carbonos, (CH2)rarilo y (CH2)rheteroarilo; R10 es seleccionado de H , alquilo teniendo de 1 a 6 carbonos, (CH2)rarilo y (CH2)rheteroarilo; R11 y R12, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de: 1 ) H y alquilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 6 carbonos; o 2) R1 1 y R12 juntos forman -(CH2)2-X1-(CH2)2-; Y es seleccionado de O, S, N(R10), N+(O")(R10), N(OR10) y CH2; J es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, O, CH=CH, S, C(=O), CH(OR10), N(R10) N(OR10), CH(NR1 1 R12) , C(=O)N(R17) N(R17)C(=O), N(S(O)yR9) N(S(O)yN R1 1 R12), N(C(=O) R17), C(R15R16), N+(O")(R10), CH(OH)CH(OH) y CH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9) ; R13 es seleccionado de alquilo teniendo de 1 a 4 carbonos, arilo y arilalquilo teniendo de 7 a 14 carbonos; R14 es el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R15 y R16, en cada ocurrencia, son seleccionados de H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, alquilo-OH y CO2R1°; R17 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y heteroarilo; m y n son seleccionados independientemente de 0, 1 y 2; p es seleccionado independientemente de 1 , 2, 3 y 4; r es seleccionado independientemente de 0, 1 y 2; y y es seleccionado independientemente de 0, 1 y 2. 3. Una composición de la reivindicación 2, en donde el anillo B y el anillo F del pirrolocarbazol fusionado son fenilo, G-X-W es seleccionado de CH2N R1 C(=O), C(=O)NR1CH2 y C(=O)NR1 C(=O) y Q es NR6. 4. Una composición de la reivindicación 3, en donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula: 5. Una composición de la reivindicación 4, en donde R3 y R4 del pirrolocarbazol fusionado son seleccionados de H, alquilo, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2 y CH2OCH2CH3; y R7 es seleccionado de H y alquilo; y R15 y R16 son seleccionados independientemente de H, alquilo, OH, CH2OH, alcoxi y CO2alquilo. 6. Una composición de la reivindicación 5, en donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula: 7. Una composición de la reivindicación 1 , que comprende además un solvente orgánico. 8. Una composición de la reivindicación 1 , que comprende además un lípido. 9. Una composición de la reivindicación 1 , que comprende además un antioxidante. 10. Una composición de la reivindicación 7, que comprende además un antioxídante. 1 1 . Una composición de la reivindicación 10, que comprende además un lípido. 12. Una composición de la reivindicación 1 , en donde la cantidad de surfactante es al menos aproximadamente 20% (p/p). 13. Una composición de la reivindicación 1 , en donde la cantidad de surfactante es al menos aproximadamente 40% (p/p). 14. Una composición de la reivindicación 1 , en donde la cantidad de surfactante es al menos aproximadamente 50% (p/p). 15. Una composición de la reivindicación 1 , en donde el surfactante es seleccionado de un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, un polietilenglicol éter, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de polietilenglicol, una lecitina hidroxilada, un monoglicérido de cadena mediana, un éster de ácido graso de cadena mediana, un succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol, un copolímero de polietileno/propilenglicol, un estearato de poloxilo, un aceite de ricino de poloxilo e hidroxiestearato de polietilenglicol. 16. Una composición de la reivindicación 7, en donde el solvente orgánico es seleccionado de propilenglicol, carbonato de propileno, ¡sosorburo de dimetilo y polietilenglicol. 17. Una composición de la reivindicación 8, en donde el lípido es un diéster de ácidos grasos de coco y propilenglicol. 18. Una composición de la reivindicación 9, en donde el antioxidante es seleccionado de ácido ascórbico, un éster de ácido graso de ácido ascórbico e hidroxianisol butilado. 19. Una composición de la reivindicación 1 , en donde el pirrolocarbazol fusionado está presente a una concentración de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg/ml. 20. Una composición de la reivindicación 1 9, en donde el pirrolocarbazol fusionado está presente a una concentración de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/ml. 21 . Una composición de la reivindicación 2, en donde el pirrolocarbazol fusionado está presente a una concentración de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/ml, la cantidad de surfactante es al menos aproximadamente 205 (p/p) y es seleccionada de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, un polietilenglicol éter, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de polietilenglicol, una lecitina hidroxilada, un monoglicérido de cadena mediana, un éster de ácido graso de cadena mediana, un copolímero de polietileno/propilenglicol, un estearato de poloxilo, un aceite de ricino de poloxilo, un hidroxiestearato de polietilenglicol y succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol; y que comprende además un solvente orgánico seleccionado de propilenglicol, carbonto de propileno, ¡sosorburo de dimetilo y polietilenglicol. 22. Una composición de la reivindicación 21 , en donde el surfactante es seleccionado de un copoiímero de polietileno/propilenglicol y estearato de poloxilo, el solvente orgánico es seleccionado de propilenglicol y polietilenglicol y el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula: 23. Una composición de la reivindicación 21 , en donde el surfactante es seleccionado de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y estearato de poloxilo, el solvente orgánico es seleccionado de propilengiicol y polietilenglicoi, y el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula: 24. Una suspensión estable de partículas conteniendo pirrolocarbazol fusionado en un medio acuoso. 25. Una suspensión estable de la reivindicación 24, en donde las partículas tienen un diámetro menor que 400 nm. 26. Una suspensión estable de la reivindicación 25, en donde las partículas tienen un diámetro menor que 1 00 nm. 27. Un método para formar una suspensión estable de partículas suspendidas, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, que comprende contactar un pirrolocarbazol fusionado en un líquido no acuoso conteniendo un surfactante en una cantidad desde aproximadamente 20% hasta más de aproximadamente 99% con un medio acuoso. 28. Un método de la reivindicación 27, en donde la composición formadora de partículas es contactada con un medio acuoso in vitro. 29. El método de la reivindicación 27, en donde la composición formadora de partículas es contactada con un medio acuoso in vivo. 30. Un método para formar una suspensión estable de partículas suspendidas, conteniendo pirrolocarbazol fusionado, que comprende: (a) disolver un pirrolocarbazol fusionado en un l íquido no acuoso conteniendo un surfactante en una cantidad desde aproximadamente 20% a más de 99%, para formar una composición formadora de partículas; y (b) contactar la composición formadora de partículas con un medio acuoso para formar una suspensión estable. 31 . Un método para tratar una enfermedad o desorden en un mam ífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un pirrolocarbazol fusionado en una composición formadora de partículas, no acuosa, que comprende un surfactante en una cantidad de al menos 20% (p/p) , al mam ífero. 32. Un método para tratar una enfermedad o desorden en un mam ífero, que comprende: (a) contactar un pirrolocarbazol fusionado en una composición formadora de partículas, no acuosa, que comprende un surfactante en una cantidad de al menos 20% (p/p) con un medio acuoso, formando con ello una suspensión estable que comprende partículas suspendidas; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la suspensión estable al mam ífero. 33. El método de la reivindicación 31 , en donde el desorden es un desorden neurológico. 34. El método de la reivindicación 31 , en donde el desorden es cáncer. 35. El método de la reivindicación 32, en donde el desorden es un desorden neurológico. 36. El método de la reivindicación 32, en donde el desorden es cáncer. 37. El método de la reivindicación 34, en donde el cáncer es cáncer de próstata. 38. El método de la reivindicación 36, en donde el cáncer es cáncer de próstata. 39. La suspensión estable formada por el método de la reivindicación 27. RES UM EN Se describe una composición no acuosa, formadora de partículas, que contiene pirrolocarbazol fusionado. Sobre el contacto con un medio acuoso, la composición formadora de partículas se dispersa de manera espontánea en partículas suspendidas, formando con ello una suspensión estable que proporciona una biodisponibilidad enormemente mejorada de compuestos de pirrolocarbazol fusionado administrados oralmente.