KR20010079618A - 융합된 피롤로카르바졸을 함유하는 입자 형성 조성물 - Google Patents

융합된 피롤로카르바졸을 함유하는 입자 형성 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비수성 입자 형성 융합된 피롤로카르바졸 함유 조성물에 관한 것이다. 수성 매질과 접촉시에, 입자 형성 조성물은 자발적으로 현탁된 입자로 분산되고, 이에 의해 경구 투여된 융합된 피롤로카르바졸 화합물의 생체이용성이 크게 개선된 안정한 현탁액을 형성시킨다.

Description

융합된 피롤로카르바졸을 함유하는 입자 형성 조성물 {Particle-Forming Compositions Containing Fused Pyrrolocarbazoles}
융합된 피롤로카르바졸은 다양한 약물학적 활성을 나타낸다. 예를 들면, 융합된 피롤로카르바졸은 신경 질환 또는 장애의 치료에 유용하고, 일부는 항진균, 항세균 또는 항종양 활성을 나타낸다. 몇몇 경우에서는 이것은 단백질 키나제 활성에 미치는 효과를 통한 신경영양학적 반응의 조절에 의해 달성된다 [버그 (Berg) 등,J. Biol. Chem.267:13-16 (1992)]. 융합된 카르바졸 및 그들의 유도체는 에스. 스타우로스포레우스 (S. staurosporeus), 엔. 에어로콜리게네스 (N. aerocoligenes), 악티노마두라 (Actinomadura) 및 노카르디옵시스 속 (Nocardiopsis sp)을 포함하여 다양한 미생물로부터 단리되었다 [케이스 (Kase)등,Biochem. Biophys. Res. Commun.142:436-440, (1987)].
특성화되어 있는, 인돌로카르바졸과 같은 특정 융합된 피롤로카르바졸로는 스타우로스포린 및 레벡카마이신을 들 수 있다. [무디 (Moody) 등, 상기함]; K-252a, K-252b (케이스 등, 상기함); K-252c (또한 스타우로스포린 아글리콘으로도 불림) (무디 등, 상기함), K-252d 및 그들의 유도체 (공개된 일본 특허 출원 제60-257652호, 제60-295172호, 제62-327858호, 제62-327859호, 및 제60-295173호). K-252a, K-252b, K-252c 및 K-252d는 수불용성이다 [나까니시 (Nakanishi) 등,J. Antibodies,34:1066 (1986)].
일반적으로, 융합된 피롤로카르바졸은 매우 낮은 수 용해도를 나타낸다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 함유할 수 있는 스타우로스포린 유도체의 건조 제약 제제 (당의정, 정제 및 캡슐제)가 미국 특허 제5,093,330호에 기재되어 있다. 인돌로카르바졸을 포함하는 종래의 제약 제제는 미국 특허 제5,043,335호 및 PCT 특허 공개 제93/00909호에 기재되어 있다. 수성 인돌로카르바졸 조성물은 미국 특허 제5,599,808호에 기재되어 있다.
자기 유화 약물 전달계 ("SEDDS")가 매우 낮은 수 용해도를 나타내지만 양호한 오일 용해도를 나타내는 약물의 경우를 위하여 개발되었다 [샤 (Shah) emd,International Journal of Pharmaceutics (Netherlands)106:15-23, (1994) 참조]. 그들의 매우 낮은 수 용해도에도 불구하고, 융합된 카르바졸은 일반적으로 오일 용해도가 매우 낮기 때문에 SEDDS에 부적합하다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명의 목적은 융합된 피롤로카르바졸 또는 그의 유도체를 함유하는 입자 형성 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 비수성이고, 융합 피롤로카르바졸 또는 그의 유도체를 입자 형성하기에 충분한 양의 계면활성제를 함유한다.
본 발명의 다른 목적은 경구 투여시에 생체이용성을 크게 개선시킨 현탁된 융합 피롤로카르바졸-함유 입자들을 포함하는 안정한 현탁액을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 입자 형성 조성물을 수성 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸 함유 입자들의 안정한 현탁액을 형성시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 입자 형성 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
하기하는 본 발명의 상세한 설명 중에 명백하게 드러나게 되는 이들 및 다른 목적들은, 융합된 피롤로카르바졸 및 그의 유도체가 적합한 농도의 1종 이상의 계면활성제와 함께 제형화되어 비수성 입자 형성 조성물을 만들 수 있고, 이 때 조성물은 수성 매질과 접촉시에 자발적으로 현탁된 입자들 중으로 분산된다는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.
본 발명은 융합된 피롤로카르바졸 또는 그의 유도체를 함유하는 비수성 입자 형성 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 입자 형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켰을 때 생성되는 안정한 용액에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 조성물 또는 용액으로 개체를 치료하는 것을 포함하는 의학적 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 실시태양에서, 본 발명은 융합된 피롤로카르바졸 및 계면활성제를 포함하는 비수성 입자 형성 조성물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 융합된 피롤로카르바졸은 하기 화학식 I 또는 그들의 입체이성체 또는 제약학상 허용되는 염 형태를 갖는다.
상기 식 중,
고리 B 및 고리 F는 독립적으로
a) 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소 원자로 치환될 수 있는 불포화 6원 카르보시클릭 방향족 고리;
b) 불포화 5원 카르보시클릭 방향족 고리; 및
c) 1) 1 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 치환되거나,
2) 2 개의 탄소 원자가 황과 질소, 산소와 질소, 또는 2 개의 질소로 치환되거나, 또는
3) 3 개의 탄소 원자가 3 개의 질소로 치환된 불포화 5원 카르보시클릭 방향족 고리
로부터 선택되고,
G-X-W는
a) -(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-;
b) -CH(R1)-C(=O)-N(R1)-; 및
c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1)-;
로부터 선택되고,
Z1및 Z2는 각 경우에, H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2; 및 Z1및 Z2가 함께 =O, =S, 및 =NR로부터 선택된 성분을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되나, 단 Z1및 Z2쌍들 중 적어도 하나는 =O를 형성하고,
R은 H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬, OH, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, OC(=O)R1a, OC(=O)NR1cR1d, O(CH2)pNR1cR1d, O(CH2)pOR1b, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 아릴알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬으로부터 선택되고,
R1은
a) H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬;
b) C(=O)R1a;
c) OR1b;
d) C(=O)NHR1b, NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, O(CH2)pOR1b및 O(CH2)pNR1cR1d;
로부터 독립적으로 선택되고,
R1a는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
R1b는 H 및 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되고,
R1c및 R1d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬 및 화학식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 연결기로부터 선택되고,
X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택되고,
R2는 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, 및 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 선택되고, (이 때
1) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는
2) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1 내지 3 개의 R5로 치환됨);
R2a는 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴, OR2b, CONH2, NR2cR2d,(CH2)pNR2cR2d, 및 O(CH2)pNR2cR2d로부터 선택되고,
R2b는 H 및 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되고,
R2c및 R2d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬 및 화학식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 연결기로부터 선택되고,
R3및 R4는 각 경우에,
a) H, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, O(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9및 NR10C(=O)R9;
b) CH2OR14;
c) NR10C(=O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11R12, (CH2)pNHR14, 및 CH=NNR11R12;
d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14;
e) 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐, 및 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, (이 때
1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는
2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3 개의 R5로 치환됨);
R5는 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시, 헤테로시클로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬옥시-알콕시, 히드록시알킬티오, 알콕시-알킬티오, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9, X2(CH2)pNR11R12, X2(CH2)pC(=O)NR11R12, X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, X2(CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(O)yR9, X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NHR10, O-테트라히드로피라닐, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9, NR10C(=O)NR11R12, NHC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, S(O)yR9, CO2R10, C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR11R12, P(=O)(OR10)2, OR14, 및 5 내지 7 개의 탄소를 갖는 단당류 (이 때 단당류의 각 히드록실기가 독립적으로 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택되고,
X2는 O, S 또는 NR10이고;
Q는
1) NR6;
2) 1 내지 3 개의 탄소를 갖는 비치환된 알킬렌;
3) 1 내지 3 개의 탄소를 갖는 치환된 알킬렌;
4) CH=CH, CH(OH)CH(OH), O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O), C(=NOR11), C(OR11)(R11), C(=O)CH(R13), CH(R13)C(=O), C(R10)2, C(=NOR11)CH(R13), CH(R13)C(=NOR11), CH2Z, Z-CH2, CH2ZCH2;
로부터 선택되고,
Z는 C(R11)(OR11), O, S, C(=O), C(=NOR11), 및 NR11로부터 선택되고,
R6은 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR1cR1d, 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐, 및 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 선택되거나, (이 때
1) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는
2) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1 내지 3 개의 R5로 치환됨); 또는
별법으로, Q가 NR6또는 C(R10)2일 때, R6또는 1 개의 R10이 R2와 함께의 기를 형성하고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, (CH2)pOR10, (CH2)POC(=O)NR11R12및 (CH2)pNR11R12로부터 선택되거나; 또는
R7및 R8은 함께 화학식 CH2-X3-CH2의 연결기를 형성하고,
X3은 결합, O, S, 또는 NR10이고,
R9는 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고,
R10은 H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고,
R11및 R12는 각 경우에,
1) H 및 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2) R11및 R12가 함께 -(CH2)2-X1-(CH2)2-를 형성하며,
Y는 O, S, N(R10), N+(O-)(R10), N(OR10), 및 CH2로부터 선택되고,
J는 결합, O, CH=CH, S, C(=O), CH(OR10), N(R10), N(OR10), CH(NR11R12), C(=O)N(R17), N(R17)C(=O), N(S(O)yR9), N(S(O)yNR11R12), N(C(=O)R17), C(R15R16), N+(O-)(R10), CH(OH)CH(OH) 및 CH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R13은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 및 7 내지 14 개의 탄소를 갖는 아릴알킬로부터 선택되고,
R14는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고,
R15및 R16은 각 경우에, H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, 아킬-OH 및 CO2R10로부터 선택되고,
R17은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
m 및 n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고,
p는 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고,
r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고,
y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
특정 바람직한 실시태양에서는, 고리 B 및 F는 페닐이다. 다른 바람직한 실시태양에서, G-X-W는 CH2NR1C(=O), C(=O)NR1CH2및 C(=O)NR1C(=O)로부터 선택된다. 다른 바람직한 실시태양에서는, Q가 NR6이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 융합된 피롤로카르바졸은 하기 화학식 II-a를 갖는다.
특정의 보다 바람직한 실시태양에서는, Z1및 Z2가 H이고, R3및 R4가 H, 알킬, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2, CH2OCH2CH3로부터 선택되고, R7이 H 및 알킬로부터 선택되고, 및 R15및 R16이 독립적으로 H, 알킬, OH,CH2OH, 알콕시, 및 CO2알킬로부터 선택된다. 특정의 더욱 더 바람직한 실시태양에서는, 융합된 카르바졸이 표 1-A 및 1-B에 기재한 바와 같은 인돌로카르바졸이다.
특정의 바람직한 실시태양에서는, 입자-형성 조성물은 추가로 1종 이상의 유기 용매, 지질 또는 항산화제를 포함한다. 특정의 바람직한 실시태양에서, 계면활성제의 양은 약 20%(w/w) 이상이다. 특정의 보다 바람직한 실시태양에서는, 계면활성제의 양이 약 40%(w/w) 이상이다. 특정의 보다 바람직한 실시태양에서는, 계면활성제의 양이 약 50%(w/w) 이상이다.
특정의 바람직한 실시태양에서는, 계면활성제가 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴록시 스테아레이트, 폴록시 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 히드록실화 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 지방산 에스테르, 및 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체로부터 선택된다. 다른 바람직한 실시태양에서는, 지질은 코코넛 지방산 및 프로필렌 글리콜의 디에스테르이다. 다른 바람직한 실시태양에서는, 유기 용매는 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 이소소르바이드, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로부터 선택된다. 다른 바람직한 실시태양에서, 항산화제는 아스코르브산, 아스코르브산의 지방산 에스테르 및 부틸화 히드록시아니솔로부터 선택된다.
특정의 바람직한 실시태양에서, 융합된 피롤로카르바졸은 약 1 내지 약 300mg/ml의 농도로 존재한다. 특정의 보다 바람직한 실시태양에서는, 융합된 피롤로카르바졸은 약 1 내지 약 100 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정의 더욱 더 바람직한 실시태양에서는, 농도가 약 1 내지 약 50 mg/ml이다.
특정의 실시태양에서, 조성물은 실온에서 반고체 또는 고체이다. 특정의 보다 바람직한 실시태양에서는, 반고체 또는 고체는 캡슐 또는 정제 형태이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 수성 현탁 매질 중의 융합된 피롤로카르바졸 함유 입자들의 안정한 현탁액을 제공한다. 특정의 바람직한 실시태양에서는, 입자는 약 400 nm 미만의 직경을 갖는다. 특정의 보다 더 바람직한 실시태양에서는, 입자는 약 100 nm 미만의 직경을 갖는다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 약 20% 내지 99%보다 많은 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 액체 중의 융합된 피롤로카르바졸을 수성 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸 함유 현탁된 입자들의 안정한 현탁액의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 방법에서, 입자 형성 조성물을 시험관내에서 수성 매질과 접촉시킨다. 다른 바람직한 방법에서는, 입자 형성 조성물을 생체내에서 수성 매질과 접촉시킨다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 융합된 피롤로카르바졸을 약 20% 내지 99%보다 많은 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 액체 중에 용해시켜 입자 형성 조성물을 제조하는 단계, 및
(b) 입자 형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켜 안정한 현탁액을 제조하는 단계
를 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸 함유 현탁된 입자들의 안정한 현탁액의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 20%(w/w) 이상의 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 입자 형성 조성물 중의 융합된 피롤로카르바졸의 치료 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 20%(w/w) 이상의 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 입자 형성 조성물 중의 융합된 피롤로카르바졸을 수성 매질과 접촉시켜 현탁된 입자들을 포함하는 안정한 현탁액을 형성시키는 단계, 및
(b) 안정한 현탁액의 치료 유효량을 포유동물에 투여하는 단계
를 포함하는, 포유동물의 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
특정의 바람직한 실시태양에서는, 계면활성제가 40%(w/w) 이상으로 존재한다. 다른 바람직한 실시태양에서, 질환 및 장애는 신경학적 장애 또는 전립선암과 같은 암이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 개체는 포유동물이다.
본 명세서에서 제공된 물질, 방법 및 실시예들은 예시용으로 의도된 것으로, 본 발명의 영역을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 인용된 모든 공보물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌들은 참고문헌으로 인용된다. 달리 정의하지 않는 한, 모든 기술적 및 과학 용어들은 그들의 분야에서 인정된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본 발명은 융합된 피롤로카르바졸 및 계면활성제를 함유하는 비수성 입자 형성 조성물에 관한 것이다. 수성 매질과 접촉시에, 입자 형성 조성물은 자발적으로, 현탁된 입자 내로 분산되고, 이에 의해 경구 투여된 융합 피롤로카르바졸 화합물의 생체이용성이 크게 개선되는 안정한 현탁액을 형성한다.
본 발명의 입자 형성 조성물은 실온에서 액체, 반고체 또는 고체일 수 있다. 액체일 경우, 조성물은 캡슐 중에 함유될 수 있다. 반고체 또는 고체일 경우, 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "비수성" 조성물은 물을 0 내지 약 10 중량% 함유하는 조성물을 의미하기 위한 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "입자 형성 조성물"은 수성 매질 내로 들어갔을 때 자발적으로, 현탁된 입자들 내로 분산되는 조성물을 의미하기 위한 것이다. 본 명세서에서 사용된 "현탁된 입자"는 실질적인 상 분리없이 수성 매질 중에 현탁된 채로 남아있는 미셀, 미소구, 액적 또는 다른 실질적으로 비결정질의 물리적인 구조를 의미하기 위한 것이다. 본 명세서에서 사용된 "수성 매질"은 10%보다 많은 물로 이루어진 임의의 매질을 의미하기 위한 것으로 이 중에 본 발명의 조성물은 입자 형성한다.
처음에, 융합된 피롤로카르바졸을 비수성 입자 형성 조성물 중에 용해시킨다. 이어서, 입자 형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켜 수성 현탁액을 형성시킨다. 수성 매질과 접촉시에, 융합된 피롤로카르바졸 함유 비수성 입자 형성 조성물은 자발적으로, 즉 에너지 주입없이 적합한 크기의 입자를 형성시킨다. 따라서, 비수성 입자 형성 조성물 중에 처음 용해되었을 때, 융합된 피롤로카르바졸은 예비성형된 입자들을 함유하는 필적할 만한 수성 현탁액 중에 직접 넣었을 때의 용해도와 비교할 때 보다 높은 용해도를 가질 수 있다.
입자 형성 조성물은 시험관 내에서 수성 매질과 접촉할 수 있는, 즉 포유동물에 의한 섭취 전에, 예비희석시킨다. 별법으로는, 수성 매질과의 초기 접촉은 생체내에서, 예를 들면 포유동물의 위장관 조성물의 수성 성분들과의 접촉일 수 있다.
입자 형성 조성물을 예비희석시킬 때, 희석 비는 바람직하게는, 약 1:1000 (제제 1부 대 수성 매질 99 부) 내지 약 1:2 (제제 1부 대 수성 매질 1 부)이다. 보다 바람직하게는, 희석 비는 약 1:500 (제제 1부 대 수성 매질 499 부) 내지 약 1:3 (제제 1부 대 수성 매질 2 부)이다. 일반적인 안내로서, 사람에게 투여하기에 편리한 비는 약 1:250으로서, 이것은 수성 액체 236.6 mL (8 온스) 짜리 한 컵 중에 분산된 1 ml 단위 투여량에 대략 대응한다.
융합된 피롤로카르바졸 함유 입자들이 현탁되어 있는 생성된 용액이 안정한 현탁액이라는 것도 또한 발견되었다. 바람직하게는, 이 매질 중에 함유된 입자들은 400 nm 미만의 직경을 갖는다. 보다 바람직하게는, 입자들은 100 nm 미만의 직경을 갖는다.
주어진 양의 제제를 함유하는 주어진 부피의 물의 광 투명도는 입자 크기의 유용한 표시를 제공한다. 이것은 입자들이 가시광을 산란시키고, 입자가 클수록 산란이 크게 일어나기 때문이다. 일반적으로, 광 투명도가 클수록 입자 크기는 작아진다. 높은 광 투명도, 즉 비가시성 또는 거의 비가시성의 푸른 빛을 띤 흐림 (haze)은 일반적으로 100 nm 미만의 입자 크기를 나타낸다. 뚜렷한 푸른 빛을 띤흐림은 일반적으로 약 100 nm 내지 400 nm의 입자 크기를 나타낸다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 입자 크기는 희석비와는 무관하게, 주어진 제제에 대하여 본질적으로 일정하려는 경향이 있음을 알 수 있다. 입자가 형성되지 못한 경우, 희석비의 증가가 입자 형성을 촉진시키는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제가 실온에서 액체, 반고체 또는 고체인지의 여부는 성분의 선택, 또는 다른 관점, 예를 들면 상업적 실행가능성, 투여 등에 의존할 수 있다. 예를 들면, 반고체 또는 고체 제제는 경질 젤라틴 및 연질 젤라틴 캡슐을 모두 포함하는 캡슐 및 정제 형태의 융합된 피롤로카르바졸의 단위 투여형을 제조하는데 편리하다. 액체 또는 고체 제제가 수성 매질, 예를 들면 위장관액과 접촉할 때, 제제는 융합된 피롤로카르바졸이 생물학적으로 이용될 수 있는 현탁된 입자 내로 분산된다.
그의 불활성 성분 (즉, 융합된 피롤로카르바졸 이외의 성분)이 실온에서 모두 액체인 조성물은 단지 성분들을 가열하지 않고서 혼합하여 제조할 수 있다. 소정량의 융합된 피롤로카르바졸을 칭량해내어 불활성 성분들의 혼합물 중에 가열하지 않고서 용해시킨다. 바람직하게는 60 ℃ 미만의 온화한 가열로 불활성 성분들의 완전한 혼합을 촉진시키거나, 융합된 피롤로카르바졸의 용해를 촉진시키거나 또는 두 가지를 모두 촉진시킬 수 있다.
실온에서 고체인 1종 이상의 성분을 함유하는 조성물의 제조는 적당하게 승온, 바람직하게는 60 ℃ 미만에서 수행된다. 온화한 가열은 유용할 수 있지만, 과도한 가열은 제제 중의 1종 이상의 성분들의 분해를 야기시킬 수 있다. 예를 들면, 폴리소르베이트 80의 분해는 60 ℃ 이상의 온도에서 일어날 수 있다. 특정의 융합된 피롤로카르바졸의 불안정성은 약 60 ℃ 내지 90 ℃ 범위의 온도에서 단쇄 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 PEG 400의 존재하에 관찰되었다.
90 ℃에서 1 시간 이상 동안 유지될 경우, 폴리소르베이트 80의 분해가 일어날 수 있다. 당 업계의 통상의 숙련인이 알 수 있는 바와 같이, 열의 임의 유해한 효과들이 시간과 함께 축적된다. 그러므로, 열이 가해질 때, 시간 및 온도는 전형적으로는 서로에 대하여 균형을 이루게 된다.
본 발명의 모든 입자 형성 조성물의 제형화에서는 허용도가 넓다. 바람직하게는, 입자 형성 조성물 중의 모든 비융합된 피롤로카르바졸 성분들은 식품용 물질 또는 GRAS (Generally Recognized As Safe; 일반적으로 안전하다고 인정된) 물질이다. GRAS에 대한 정보는 미국 식품 의약품국 (U.S. Food and Drug Administration이 출판한 문헌 [Inactive Ingredient Guide]에서 찾아볼 수 있으며, 그의 내용은 그 전체가 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다. 문헌 [Inactive Ingredient Guide]은 현재 인체용으로 시판되고 있는 승인된 또는 조건부 승인된 약물 제품 중에 존재하는 모든 불활성 성분들의 목록을 제공한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 계면활성제를 포함한다. 비록 계면활성제가 입자 형성 조성물을 생성시키는 임의의 양으로 존재할 수 있지만, 대표적인 조성물은 약 20% 내지 99%를 넘는 계면활성제를 함유한다. 바람직하게는, 계면활성제의 양은 조성물의 추가의 성분에 따라, 30% 이상, 40% 이상 또는 50% 이상이다.
계면활성제로는, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유,폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (소르비탄), 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 히드록실화 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴록실 스테아레이트 (예를 들면, Myrj (등록상표) 52) 및 폴록실 피마자유를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트)는 지방산들의 혼합물로 이루어질 수 있는 비이온계 계면활성제 (세제)이다. 상업적으로 입수할 수 있는 예로는 트윈 (Tween) (등록상표) 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 트윈 (등록상표) 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 및 트윈 (등록상표) 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)를 들 수 있다.
바람직한 폴리에틸렌 글리콜 에테르는 PEG-4-이소옥틸페닐 에테르 비이온계 계면활성제이다. 폴리에틸렌 글리콜 에테르 계면활성제의 상업적으로 입수할 수 있는 예로는 트리톤 (Triton) (등록상표) X-100, 트리톤 (등록상표) X-114, 트리톤 (등록상표) X-405, 및 트리톤 (등록상표) N-101을 들 수 있다. 비이온계 계면활성제가 바람직하다.
다른 유용한 계면활성제의 예는 모노-, 디- 또는 트리글리세리드로 이루어진 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 예를 들면 겔루사이어 (Gelucire) (등록상표) 44/14; 히드록실화 레시틴, 예를 들면 센트롤렌 (등록상표) A; 중쇄 모노글리세리드, 예를 들면 글리세릴 모노카프릴레이트 (임와이터 (Imwitor) (등록상표), 캡물 (Capmul) (등록상표) MCM C-8); 중쇄 모노글리세리드 및 디글리세리드, 예를 들면 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (캡물 (등록상표) MCM); 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체; 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (예를 들면, 폴록사머 188, 플루로닉 (Pluronic) (등록상표) F-68); 에톡실화 피마자유 (예를 들면, 크레모포르 (Cremophor) (등록상표) EL); 및 에톡실화 히드록시스테아르산 (예를 들면, 솔루톨 (Solutol) (등록상표) HS 15)이다. 일부 계면활성제, 예를 들면 폴록사머 188, 글리세릴 모노카프릴레이트 및 겔루사이어 (등록상표) 44/14는 실온에서 고체 또는 반고체이다. 추가의 계면활성제는 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되어 있는, 당 업계의 일반적인 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Ed., published by The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)]에 기재되어 있는 것이다.
입자 형성 조성물은 또한 유기 용매, 지질, 항산화제 또는 이들 성분들의 혼합물을 포함할 수도 있다. 상기 성분들로는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 기재되어 있는 것을 들 수 있으며, 당 업계에서 제약 제제에 사용하기에 허용될 수 있는 것으로 공지되어 있는 임의의 것을 포함한다. 적합한 성분들의 선택은 당 업계의 통상의 지식 내에 속하는 것이다.
본 발명의 일부 실시태양에서는, 유기 용매의 포함이 입자 형성 조성물 중의 융합된 피롤로카르바졸의 용해도를 개선시킨다. 특정의 유용한 유기 용매, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜 1450은 실온에서 고체 (또는 반고체) 형태이다. 유기 용매의 효능은 부분적으로는 입자 형성 조성물 중에 포함된 특정 융합된 피롤로카르바졸에 의존할 수 있다. 일반적인 가이드라인에 의하면, 유기 용매로는 프로필렌 카보네이트, 디메틸 이소소르바이드, 벤질 알콜, 및 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 들 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"는 화학식 H(OCH2CH2)nOH (이 때, n은 4 이상임)의 액체 또는 고체 중합체이다.
본 발명의 몇몇 실시태양에서는, 적합한 항산화제가 입자 형성 조성물의 성분으로서 포함된다. 본 명세서에서 사용된 "항산화제"는 산화에 의한 열화를 지연시키거나 산소 또는 과산화물에 의해 촉진된 반응을 억제하는데 유용한 임의의 물질을 나타내기 위한 것이다. 항산화제로는 아스코르브산; 아스코르브산의 지방산 에스테르, 예를 들면 아스코르빌 팔미테이트; 및 부틸화 히드록시아니솔을 들 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다. 항산화제는 융합된 피롤로카르바졸이 산화되기 쉬운 관능기, 예를 들면 티올 또는 티오에테르를 함유할 때 특히 유용하다. 상기 융합된 피롤로카르바졸의 구체적인 예는 2 개의 티오에테르 관능기를 함유하는 인돌로카르바졸 화합물 IIa-51이다. 항산화제는 산화성 화합물을 스캐빈징시키거나 또는 산화 반응을 억제시킴으로써 작용할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시태양에서는, 적합한 지질이 입자 형성 조성물의 한 성분으로서 포함된다. 본 명세서에서 사용된 "지질"은 지방, 오일, 왁스, 스테롤, 글리세롤 에테르, 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물을 나타내기 위한 것이다. 지질의 포함은 입자 크기를 포함하여 입자들의 특성을 변화시킬 수 있다. 지질이 입자 특성을 변화시킬 수 있는 한 방식은 미셀보다는 마이크로에멀젼의 형성을 야기시키는 것에 의해서이다. 입자 특성에 있어서의 지질 유도 변화는 또한 생체이용성에 영향을 미칠 수도 있다.
비록 본 명세서에서 설명된 조성물이 열등한 수용해도 특성을 갖는 임의의 치료 물질을 사용할 수 있더라도, 입자 형성 조성물은 바람직하게는 융합된 피롤로카르바졸을 함유한다. 바람직하게는, 융합된 피롤로카르바졸은 1 내지 300 mg/ml의 농도로 입자 형성 조성물 중에 존재한다. 보다 바람직하게는, 융합된 피롤로카르바졸은 1 내지 100 mg/ml의 농도로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는, 융합된 피롤로카르바졸은 약 1 내지 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
본 명세서에서 사용된 "융합된 피롤로카르바졸"은 하기 화학식의 융합된 피롤로카르바졸 코어 구조를 갖는 화합물을 의미하기 위한 것이다.
상기 식 중, G, X 또는 W 중 적어도 하나는 질소이고, B는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, *는 추가의 융합된 고리계의 결합 지점을 나타낸다.
여기서 제공된 코어 구조는 일반적인 가이드라인으로서 제공된 것으로, 본발명의 영역을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 예를 들면, 특정 코어는 예시를 위하여 특정 원자들을 나타낸다. 상기 원자들은 추가의 기에 결합될 수 있거나 또는 본 발명의 본질에서 벗어나지 않고서 추가로 치환될 수도 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
따라서, 피롤로카르바졸 코어 구조는 하기 화학식 Ia의 구조를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 식 중, Q는 1 개 이상의 질소 또는 탄소를 함유하는 잔기일 수 있다. 상기 구조는 인돌로카르바졸, 인데노카르바졸 및 가교된 인데노카르바졸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 "인돌로카르바졸"은 Q가 질소이고, Y가 결합인 화학식 Ia의 화합물을 나타내기 위한 것이다.
이들 화합물은 인돌 및 카르바졸의 질소들이 가교된 시클릭 잔기를 형성한구조를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 가교된 구조는 K-252a로 언급되는 미생물 유래 물질의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 "인데노카르바졸"은 Q가 질소가 아닌 화학식 Ia의 화합물을 나타내기 위한 것이다. 이들 화합물로는 Q가 1 개 이상의 탄소인 화합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들면, 특정 인데노카르바졸에서, Q는 1 개의 탄소이다.
본 명세서에서 사용된 "가교된 인데노피롤로카르바졸"은 Q가 카르바졸 유도체의 질소와 함께 연결되어 가교된 잔기를 형성하는 1 개 이상의 탄소를 함유하는잔기인 화학식 Ia의 화합물을 나타내기 위한 것이다.
본 발명의 입자 형성 조성물에 적합한 융합된 피롤로카르바졸은 안정한 화합물이다. 본 명세서에서 사용된 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리될 수 있도록 충분히 강하고, 바람직하게는 효능있는 치료제로 제형화될 수 있는 화합물을 나타내기 위한 것이다.
융합된 피롤로카르바졸은 추가로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 "치환된"이란, 표시한 원자 상의 1 개 이상의 수소 원자들이 본 명세서에서 "치환체"로 언급되는 선택된 기로 대체되고, 이 때, 단, 치환된 원자의 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성시키는 것을 의미하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"이란 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 옥틸, 시클로프로필 및 시클로펜틸기를 의미한다. 알킬-함유 기, 예를 들면 알콕시, 알콕시카르보닐, 및 알킬아미노카르보닐기의 알킬 성분은 상기에서 정의한 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기이다.
알킬기 및 치환기, 예를 들면 아랄킬, 알콕시, 아릴알콕시, 히드록시알콕시, 알콕시-알콕시, 히드록시-알킬티오, 알콕시-알킬티오, 알킬카르보닐옥시, 히드록시알킬 및 아실옥시 기 내에 포함된 알킬 잔기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 알킬기는 1 내지 3 개의 독립적으로 선택된 치환체, 바람직하게는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴알콕시-저급 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알콕시-저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알콕시, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티온, 푸란, 락톤 또는 락탐을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소 사슬을 포함하기 위한 것이다. 알케닐기의 예로서는 에테닐, 프로페닐, 3-메틸부테닐 및 시클로헥세닐기를 들 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 탄화수소 사슬을 포함하기 위한 것이다. 알키닐기의 예로서는 에티닐, 프로피닐, 3-메틸부티닐 및 시클로헥시닐기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 아실 함유 기, 예를 들면 아실옥시의 "아실" 잔기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환식 알카노일기, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 피발로일 또는 헥사노일을 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "카르보시클릭"이란 고리기들이 유일하게 탄소 원자들로만 이루어진 환식 기를 말한다. 이들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "카르보시클릭 방향족 고리"는 또한 아릴 고리이기도 한 카르보시클릭 고리를 포함하기 위한 것이다. 용어 "헤테로시클로" 및 "헤테로시클릭"은 고리기들이 1 개 이상의 헤테로 원자, 예를 들면 O, N 또는 S를 포함하는 시클릭기를 말한다. 헤테로시클릭기로는 헤테로아릴 및 헤테로알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"기는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리, 예를 들면 페닐, 비페닐 및 나프틸을 의미한다. 바람직한 아릴기로는 비치환되거나 또는 치환된 페닐 및 나프틸기를 들 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 개 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로 (즉, 비탄소) 원자, 예를 들면 O, N 또는 S로 치환된 아릴기를 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴기로는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 벤조티아졸릴기를 들 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 1 개 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로 원자, 예를 들면 O, N 또는 S로 치환된 시클로알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아랄킬" (또는 "아릴알킬")은 아릴기를 함유하는 알킬기로 이루어진, 7 내지 15 개의 탄소를 갖는 기를 나타내기 위한 것이다. 아랄킬기의 예로서는 벤질, 펜에틸, 벤질히드릴 및 나프틸메틸기를 들 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 및 치환된 아랄킬기 각각은 바람직하게는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 및 할로겐인 1 내지 3 개의 독립적으로 선택된 치환체를 갖는다.
질소 원자와 함께 형성된 바람직한 헤테로시클릭기로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸린, 옥사졸, 트리아졸, 티아졸린, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아진, 이속사졸, 옥신돌, 인독실, 피라졸, 피라졸론, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 테트라졸기를 들 수 있다. 산소 원자와 함께 형성된 바람직한 헤테로시클릭기로는 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 및 테트라히드로피란기를 들 수 있다. 황 원자와 함께 형성된 바람직한 헤테로시클릭기로는 티오펜, 티아나프텐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티아피란 및 벤조티오펜을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "히드록시알킬"기는 히드록실기가 결합되어 있는 알킬기이다. 본 명세서에서 사용된 "히드록시알콕시"기는 히드록실기가 결합되어 있는 알콕시기이다. 본 명세서에서 사용된 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 아릴 잔기 중에 헤테로 원자를 함유하는 아릴알킬기를 의미한다. 용어 "옥시"는 산소 원자의 존재를 나타낸다. 따라서, "알콕시"기는 산소 원자를 통해 결합된 알킬기이고, "카르보닐옥시"기는 산소 원자를 통해 결합된 카르보닐기이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클로알콕시"는그의 알킬 성분에 결합된 헤테로시클로기를 갖는 알킬 또는 알콕시기를 의미하고, 용어 "아릴알콕시"는 그의 알킬 성분에 결합된 아릴기를 갖는 알콕시기를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "알킬카르보닐옥시"는 화학식 -O-C(=O)-알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬옥시-알콕시"는 그의 알킬 성분에 부착된 알킬옥시 치환체를 함유하는 알콕시기를 나타낸다. 용어 "알콕시-알킬티오"는 그의 알킬 잔기에 결합된 알콕시 치환체를 함유하는 알킬티오기 (즉, 화학식 -S-알킬의 기)를 의미한다. 용어 "히드록시-알킬티오"는 그의 알킬 잔기에 결합된 히드록시 치환체를 함유하는 알킬티오기 (즉, 화학식 -S-알킬의 기)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단당류"는 단순 당으로서의 그의 일반적인 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "아미노산"은 아미노기 및 카르복실기를 모두 함유하는 분자를 나타낸다. 아미노산의 형태는 a-아미노산; 즉, 화학식 HOOC-CH(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 포함한다. 아미노산의 측쇄로는 자연적으로 발생되는 및 자연적으로 발생되지 않는 성분을 포함한다. 자연적으로 발생되지 않는 (즉, 비천연) 아미노산 측쇄는 예를 들면 아미노산 유사물에서 자연 발생 아미노산 측쇄 대신에 사용된 성분이다 [예를 들면, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한 레닝거 (Lehninger),Biochemistry,Second Edition, Worth Publishers, Inc, 1975, 73-75 p 참조]. 특정의 실시태양에서, 본 명세서에서 설명된 화합물에 대한 치환체는 그의 카르복실기의 히드록실 성분이 제거된 후의 아미노산 잔기, 즉 화학식 -C(=O)CH(NH2)-(측쇄)의 기를 포함한다.
융합된 피롤로카르바졸은 바람직하게는 본 명세서에서 설명된 조성물 중에 치료 유효량으로 존재한다. 본 명세서에서 사용된 "치료 유효량"은 특정 장애의 증상들을 예방하거나 또는 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 말한다. 상기 장애의 예로는, 치료 또는 예방이 수용체를 활성 약물 물질과 접촉시켜 그의 활성을 억제하고, 유도하고 또는 향상시키는 것을 포함하는, 표적 수용체의 이상적 활성과 관련된 병리학적 및 신경학적 장애를 들 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 융합된 피롤로카르바졸의 농도 및 투여량은 투여하고자 하는 약물의 총 투여량, 사용된 화합물의 화학적 특징, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 증상 등과 같은 인자에 의존하게 된다. 일반적인 가이드라인으로서, 사람의 투여량은 1일 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위로 투여된다. 바람직하게는 투여량은 약 1 내지 약 500 mg이 1일에 2회 투여된다. 더욱 더 바람직하게는, 투여량은 약 10 내지 약 300 mg이 1일에 2회 투여된다.
융합된 피롤로카르바졸은 당 업계의 통상의 숙련인이 알 수 있는 바와 같은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 상기 형태로는 제약학상 허용되는 염, 전구약, 다중형태, 입체이성체 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "제약학상 허용되는"이란 신중한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는)투여형태를 말한다.
본 명세서에서 사용된 "제약학상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 제약학상 허용되는 염의 예로는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 제약학상 허용되는 염은 예를 들면 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 상기 통상의 비독성 염으로서는, 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 들 수 있다.
본 발명의 제약학상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 성분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서 또는 이들의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용하고 있는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed., MackPublishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 융합된 피롤로카르바졸은 전구약 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "전구약"은, 이 전구약을 포유동물 환자에 투여하였을 때 생체내에서 화학식 (I) 또는 다른 화학식, 또는 본 발명의 화합물에 따른 활성의 모 약물을 방출시키는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하기 위한 것이다. 전구약이 약제의 수많은 바람직한 특성 (예를 들면, 용해도, 생체이용성, 제법 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에 본 발명의 화합물은 전구약 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 특허청구된 화합물의 전구약, 이를 함유하는 조성물, 및 이를 전달시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 I의 전구약은 일반적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 분해되도록 하는 방식으로 화합물 중에 존재하는 관능기를 개질시켜 제조할 수 있다.
따라서, 전구약의 예로서는 히드록시, 아미노, 또는 카르복시기가, 전구약을 포유동물 환자에 투여하였을 때 분해되어 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 카르복실산을 각각 형성시키는 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 예로서는, 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체; 및 알킬, 카르보시클릭, 아릴 및 알킬아릴 에스테르, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질, 및 펜에틸 에스테르 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지되어 있는 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들면 당 업계의 통상의 숙련인에 의해 인식되는 바와 같은 하기되는 방법 또는 그의 변법들에 의해 합성될 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 방법들은 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업적 공업적 규모를 포함하는 임의의 규모로 실행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있음을 알 수 있다. 따라서, 구체적인 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는 한, 한 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성체 형태가 포함된다. 이러한 광학적으로 활성인 형태를 제조하고 단리하는 방법이 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 입체이성질체들의 혼합물은 라세미 형태의 분할, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 차별적 염 형성, 재결정화 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 표준 기술에 의해, 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해 또는 표적 키랄 중심의 계획적인 합성에 의해 분리될 수 있다.
용이하게 알 수 있는 바와 같이, 존재하는 관능기들은 합성 과정 동안에 보호기들을 함유할 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ia의 화합물의 아미노산 측쇄 치환체들은 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기와 같은 보호기로 치환될 수 있다. 보호기들은 그 자체가 관능기에 선택적으로 결합되고 관능기로부터 제거될 수 있는 화학적 관능기, 예를 들면 히드록실기 및 카르복실기로서 공지되어 있다. 이들 기는 화학 화합물 중에 존재하여 상기 관능기들이 화합물이 노출되는 화학 반응 조건에 불활성이도록 만든다. 임의의 다양한 보호기들이 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 보호기들로는 벤질옥시카르보닐 (Cbz; Z) 기 및 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기를 포함한다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 보호기들은 문헌 [그린 (Greene, T.M.) 및 워츠 (Wuts, P.G.M.), "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾아볼 수 있다.
융합된 피롤로카르바졸, 예를 들면 인돌로카르바졸은 예를 들면, 본 명세서에서 그의 전체 내용을 참고문헌으로 인용하고 있는, 미국 특허 제4,923,986호; 제4,877,776호; 제5,093,330호; 제5,461,146호; 제5,468,872호; 제5,621,100호; 제5,621,101호; 제5,516,771호; 및 제5,599,808호; 및 PCT 특허 출원 공개 제93/08809호 및 동 제97/46565호에 설명된 방법에 의해 합성될 수 있다. 추가의 제조 방법은 역시 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되어 있는 문헌 [무디 (Moody) 등,J. Org. Chem.57: 2105-2114 (1992)]에 기재되어 있다.
융합된 피롤로카르바졸, 예를 들면 인데노카르바졸, 뿐만 아니라 Q가 1 개의 질소가 아닌 다른 화합물은 예를 들면, 본 명세서에서 그의 전체 내용을 참고문헌으로 인용하고 있는, 미국 특허 제5,475,110호; 제5,591,855호; 제5,594,009호; 제5,705,511호; 제5,616,724호; 및 제5,801,190호에 설명된 방법에 의해 합성될 수 있다.
융합된 피롤로카르바졸, 예를 들면 가교된 인데노카르바졸은 예를 들면, 본 명세서에서 그의 전체 내용을 참고문헌으로 인용하고 있는, 미국 특허 출원 일련번호 제09/325,140호에 설명된 방법에 의해 합성될 수 있다.
상기한 모든 참고문헌들 중에 발표되어 있는 융합된 피롤로카르바졸은 본 발명의 입자 형성 조성물에 사용될 수 있다. 다른 예시적인 융합된 피롤로카르바졸은 각각의 내용이 수반되는 구조에 대응하는, 표 I-A 및 I-B에 기재되어 있는 인돌로카르바졸이다.
특정 바람직한 인돌로카르바졸은 하기 구조를 갖는 화학식 IIa-4, IIa-12 및 IIa-51로 표시되는 화합물이다.
본 발명의 비수성 입자 형성 조성물은 융합된 피롤로카르바졸의 크게 개선된 생체이용성을 제공한다. 예를 들면, 물 중에서 화합물 IIa-12는 본질적으로 용해되지 않는다. 순수한 트윈 80 중에서는 28.43 mg/ml의 용해도를 갖는다. 2% 트윈 80의 수용액 중에 직접 넣었을 때, 화합물 IIa-12는 0.18 mg/ml의 용해도를 갖는다. 처음에 트윈 80 (입자 형성 조성물) 중에 용해시키고 이어서 물로 50배 희석(2% 트윈 80의 수용액을 제조하기 위하여)시켰을 때, 최종 용해도는 0.57 mg/ml이다.
따라서, 융합된 피롤로카르바졸을 처음에 이러한 특정 입자 형성 조성물 중에 용해시키는 것은 최종 용액 중의 융합된 피롤로카르바졸 농도를 3.2배 이상 증가시킨다. 수성 매질과의 초기 접촉이 시험관 내에서 또는 생체내에서 발생하기 때문에, 비수성 입자 형성 조성물은 융합된 피롤로카르바졸의 포유동물로의 치료적 투여에 유용하다.
본 발명은 또한 융합된 피롤로카르바졸 함유 입자들의 안정한 현탁액의 제조 방법에 관한 것이다. 방법은 대표적으로는 (a) 융합된 피롤로카르바졸을 약 20% 내지 99%보다 많은 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 액체 중에 용해시켜 융합된 피롤로카르바졸을 함유하는 입자 형성 조성물을 제조하는 단계, 및 (b) 입자 형성 조성물을 수성 매질과 접촉시키는 단계를 포함한다. 입자 형성 조성물은 시험관 내에서 또는 생체내에서 수성 매질과 접촉할 수 있다. 바람직하게는, 계면활성제의 양은 30% 이상, 보다 바람직하게는 40% 이상이고, 50%가 특히 바람직하다. 입자 형성 조성물은 임의적으로는 유기 용매, 지질, 항산화제 또는 이들 성분들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물, 예를 들면 사람의 신경 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 20%(w/w) 이상의 양의 계면활성제를 함유하는 비수성의 융합된 피롤로카르바졸 함유 입자 형성 조성물 중의 융합된 피롤로카르바졸을 제형화시키고, 치료 유효량의 입자 형성 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 이 방법의 한 실시태양에서는, 입자 형성 조성물을 시험관 내에서 수성 매질과 접촉시켜 안정한 현탁액을 형성시킨다. 이어서 치료 유효량의 안정한 현탁액을 포유동물에 투여한다. 별법의 실시태양에서는, 입자 형성 조성물 치료 유효량을 포유동물에 직접 투여하고, 여기서 상기 조성물은 수성 매질과 생체내 접촉한다.
본 발명은 또한 포유동물, 예를 들면 사람의 전립선암을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 20%(w/w) 이상의 양의 계면활성제를 함유하는 비수성의 융합된 피롤로카르바졸 함유 입자 형성 조성물 중의 융합된 피롤로카르바졸을 제형화시키고, 치료 유효량의 입자 형성 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 이 방법의 한 실시태양에서는, 입자 형성 조성물을 시험관 내에서 수성 매질과 접촉시켜 안정한 현탁액을 형성시킨다. 이어서 치료 유효량의 안정한 현탁액을 포유동물에 투여한다. 별법의 실시태양에서는, 입자 형성 조성물의 치료 유효량을 포유동물에 직접 투여하고, 여기서 상기 조성물은 수성 매질과 생체내 접촉한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되었고, 이들은 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
제제
본 발명에 따른 수많은 입자 형성 조성물은 서로에 대하여 상대적인 양의 다양한 성분들을 사용하여 제형화되었다. 몇몇 입자 형성 조성물에 대한 제제를 하기 표 2에 제공한다.
제제예
제제번호 성분(범주) 성분(명칭) 양 고체/액체(실온)
1 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-51PEG 1450폴록사머 188 100mg/ml70%30% 고체
2 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-51PEG 400폴리소르베이트 80 100mg/ml70%30% 액체
3 인돌로카르바졸유기용매유기용매계면활성제 화합물 IIa-51PEG 1450프로필렌 글리콜폴록사머 188 100mg/ml60%20%20% 고체
4 인돌로카르바졸유기용매유기용매계면활성제 화합물 IIa-51PEG 400프로필렌 글리콜폴리소르베이트 80 25mg/ml25%25%50% 액체
5 인돌로카르바졸유기용매유기용매계면활성제 화합물 IIa-51PEG 400프로필렌 카르보네이트폴리소르베이트 80 5mg/ml25%25%50% 액체
6 인돌로카르바졸유기용매계면활성제계면활성제 화합물 IIa-51프로필렌 글리콜글리세릴 모노카프릴레이트폴록사머 188 5mg/ml47.5%47.5%5% 액체
7 인돌로카르바졸유기용매계면활성제계면활성제 화합물 IIa-51프로필렌 글리콜글리세릴 모노카프릴레이트폴리소르베이트 80 25mg/ml25%25%50% 액체
8 인돌로카르바졸유기용매계면활성제계면활성제 화합물 IIa-51프로필렌 글리콜글리세릴 모노카프릴레이트글리세릴 카프릴레이트-카프레이트 1mg/ml40%30%30% 액체
9 인돌로카르바졸유기용매유기용매계면활성제 화합물 IIa-51프로필렌 글리콜프로필렌 카르보네이트폴리소르베이트 80 50mg/ml50%25%25% 액체
10 인돌로카르바졸계면활성제 화합물 IIa-51글리세릴 모노카프릴레이트 100mg/ml100% 고체
11 인돌로카르바졸계면활성제계면활성제 화합물 IIa-51글리세릴 모노카프릴레이트폴록사머 188 100mg/ml70%30% 고체
제제번호 성분(범주) 성분(명칭) 양 고체/액체(실온)
12 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜겔루사이어7 44/14 25mg/ml40%60% 고체
13 인돌로카르바졸유기용매지질계면활성제계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜캡텍스 200캡물7 MCM C-8폴리소르베이트 80 25mg/ml30%14%11%45% 액체
14 인돌로카르바졸유기용매지질계면활성제계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜캡텍스7 200센트롤렌7 A폴리소르베이트 80 25mg/ml30%14%11%45% 액체
15 인돌로카르바졸유기용매지질계면활성제계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜캡텍스7 200임와이터7 308폴리소르베이트 80 25mg/ml30%14%11%45% 액체
16 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜폴리소르베이트 80 25mg/ml50%50% 액체
17 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜겔루사이어7 44/14 16.7mg/ml10%90% 고체
18 인돌로카르바졸유기용매유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜프로필렌 카르보네이트폴리소르베이트 80 25mg/ml10%40%50% 액체
19 인돌로카르바졸유기용매유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜디메틸-이소소르바이드폴리소르베이트 80 25mg/l10%40%50% 액체
20 인돌로카르바계면활성제 화합물 IIa-12겔루사이어7 44/14 15mg/ml100% 고체
21 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-51프로필렌 글리콜겔루사이어7 44/14 1mg/ml25%75% 고체
22 인돌로카르바졸계면활성제 화합물 IIa-51겔루사이어7 44/14 100mg/ml100% 고체
23 인돌로카르바졸계면활성제계면활성제 화합물 IIa-51폴록사머 184캡물7 MCM 12mg/ml90%10% 액체
쥐에서의 생체이용성
화합물 IIa-12는 전립선암의 쥐 종양 모델 중에 나타난 항암 활성을 나타냈다. 비수성 입자 형성 조성물 중에서 제형화된 화합물 IIa-12에 관한 생체이용성을 쥐를 사용하여 수행하였다. 쥐에게 정맥내 (i.v.) 투여 및 경구 투여 (p.o.) 후에 약물운동학적 파라미터들을 측정하였다. 또한, 화합물 IIa-12의 절대적 경구 생체이용성 (F)을 3 개의 상이한 제제들을 1회 투여한 후에 관찰하였다.
수컷 스프라그-다우리 (Sprague-Dawley) 쥐에 꼬리 정맥 내로 투여되는 거환 i.v. 투여형 또는 3 개의 제제 중의 1 개의 섭식에 의한 p.o. 투여형을 제공하였다. 제제는 하기 표 2A에 기재한 바와 같다. 제제 (a)는 입자 형성 조성물이 아니다.
쥐내 제제 연구
제제 성분(범주) 성분(명칭) 양 고체/액체(실온)
(a) 인돌로카르바졸유기용매유기용매유기용매물 화합물 IIa-12PEG 1000PVP C30벤질 알콜물 5mg/ml40%10%2%48% 액체
(b) 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜겔루사이어7 44/14 5mg/ml25%75% 고체
(c) 인돌로카르바졸유기용매계면활성제계면활성제계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜캡물7 MCM C-8캡텍스7폴리소르베이트 80 5mg/ml30%11%14%45% 액체
소정의 시간 간격으로 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물 IIa-12의 혈장 수치를 HPLC로 구하였다. 약물운동학적 파라미터들에 대한 평균 값을 하기 표 3에 요약한다. 표 3에서, Cmax는 피크 혈장 농도이고; Tmax는 피크 혈장 농도까지의 시간이고; Tt/2는 겉보기 반감기이고; AUC0-4는 곡선 (혈청 농도 대 시간) 아래의 면적이고; 및 F%는 절대 생체이용성 (총 투여량/AUC)이다.
약물운동학적 데이타 요약
경로/제제 투여량mg/kg Cmaxng/mL Tmaxhr Tt/2hr AUC0-4ng·hr/mL F %
i.v.(a) 4.0 NA NA 0.9 2541 NA
p.o.(a) 8.0 26.43 2.0 1.6 123 2.4
p.o.(b) 10.6 102.57 2.8 3.3 442 6.6
p.o.(c) 10.6 108.39 3.5 1.4 520 7.7
경구 생체이용성은 입자 형성 조성물 (b) 및 (c)의 경우에서보다 친수성 제제 (a)의 경우에 더 낮았다. 이들 데이타는 쥐에서의 생체이용성이 본 발명의 입자 형성 조성물을 사용함으로써, 상당히, 즉 300% 이상 개선될 수 있음을 암시한다.
개에서의 생체이용성
2 개의 액체 화합물 IIa-12 제제의 생체이용성을 단식시킨 비글 개 중에서 알아보았다. 교차 연구 디자인을 사용하여, 2 개의 별개의 제제인 표 1의 제제 16 및 18을 6마리의 개로 이루어진 군에 투여하였다. 정맥내 투여는 교차 디자인에서 제3 제제로 포함되었다. 각 개는 화합물 IIa-12 10 mg의 투여량을 받았다. 형광검출을 갖는 HPLC로 구한, 혈장 농도를 1 mg/kg 투여량에 대하여 표준화하였다. 피크 혈장 농도 (Cmax), 피크 혈장 농도까지의 시간 (Tmax), 겉보기 반감기 (Tt/2), 곡선 아래의 면적 (AUC00) 및 절대 생체이용성 (F%)를 포함하는 약물운동학적 파라미터들을 측정하였다.
1 mg/kg 정맥내 투여 후의 화합물 IIa-12의 혈장 농도 시간 프로필을 각각 Vc및 Vβ에 대하여 0.96 L/kg (0.70-1.43 L/kg 범위) 및 1.35 L/kg (0.69-202 L/kg 범위)의 분포값의 겉보기 부피를 갖는 2 개의 격벽 오픈 모델에 적용시켰다. 혈장 농도는 1.16 시간의 말단 반감기 (0.89-1.38 시간)로 감소하였다. 개에서의 1 mg/kg 거환 정맥내 투여 후 화합물 IIa-12의 혈장 클리어런스는 0.79 L/시·kg (0.40-1.08 L/시·kg)이었다.
화합물 IIa-12는 2 개의 액체 제제 모두로부터 신속하게 흡수되어 피크 농도가 투여 2시간 내에 기록되었다. 피크 혈장 농도는 각각 트윈/프로필렌 카보네이트/PG 및 트윈/PG 제제에 대하여 평균 269±175 ng/ml (94-469 ng/ml) 및 219±143 ng/ml (96-458 ng/ml)이었다. 2 개의 제제에 대한 절대 생체이용성은 각각 평균 41.6±84 및 39.3±11.3%로 매우 유사하였다.
비수성의 입자 형성 조성물 중에서 제형화된 화합물 IIa-12에 대한 별도의 생체이용성 연구를 개를 사용하여 수행하였다. 8 개의 별도의 제제의 경구 투여 후에 약물운동학적 파라미터들을 측정하였다. 투여량은 1일 당 개 1마리에 화합물 IIa-12 50 mg이었다. 각 제제를 평행 연구 디자인을 사용하여 2마리의 개로 이루어진 군 중에서 평가하였다.
7.9-14.2 kg 중량의 비글 개를 연구에 사용하였다. 개를 투여하기 전에 밤동안 금식시켰지만, 물은 마음대로 먹을 수 있도록 허락하였다. 연구가 완료되면 동물에게 음식을 주었다.
각 제제 (캡슐 또는 액체)를 50 mg의 투여량으로 3마리로 된 군에 투여하였다. 제제는 하기 표 4에 기재한 바와 같았다. 제제 C 및 D는 입자 형성 조성물이 아니다.
개내의 제제 연구
제제 성분(범주) 성분(특정) 양 고체/액체(실온)
A 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜겔루사이어7 25mg/ml40%60% 반고체캡슐없음
B 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜겔루사이어7 25mg/ml40%60% 캡슐내 반고체
C 인돌로카르바졸기타계면활성제 화합물 IIa-12크로스카르멜로스SDS 50mg/ml5mg5mg 캡슐내 고체
D 인돌로카르바졸유기용매유기용매물 화합물 IIa-12PEG 1000소르비톨물 50mg/ml70%21%9% 캡슐내 고체
E 인돌로카르바졸유기용매계면활성제계면활성제계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜캡텍스7 200캡물7 MCM폴리소르베이트 80 25mg/ml30%14%11%45% 액체
F 인돌로카르바졸유기용매지질계면활성제계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜캡텍스7 200센트롤렌 A폴리소르베이트 80 25mg/ml30%14%11%45% 액체
G 인돌로카르바졸유기용매계면활성제계면활성제계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜캡텍스7 200임와이터7 308폴리소르베이트 80 25mg/ml30%14%11%45% 액체
H 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜폴리소르베이트 80 25mg/ml50%50% 액체
I 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜폴록실 40 스테아레이트 25mg/ml10%90% 고체
J 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜폴록실 35 피마자유 25mg/ml10%90% 액체
K 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12폴리에틸렌 글리콜 1450폴록사머 188 25mg/ml70%30% 고체
L 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12폴리에틸렌 글리콜 400폴록실 40 스테아레이트 25mg/ml50%50% 고체
M 인돌로카르바졸유기용매계면활성제 화합물 IIa-12프로필렌 글리콜폴리소르베이트 80 25mg/ml50%50% 액체
참고용 제제 및 제제 A-C를 연구 제1주 동안에 투여하였다. 제제 D-G를 1주의 세척 기간 후에 투여하였다. 액체 제제 A, E, F 및 G를 투여 전에 철저하게 혼합하였다. 각 액체 투여량 (2 ml)를 주사기 안에 넣고, 각 개의 후두의 뒷쪽에 주사한 후 약 물 10 ml를 주사하였다. 유사한 양의 물을 캡슐 제제를 투여받은 각 개에 투여하였다.
투여 전 및 각 제제의 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9 및 15 시간에 각 개의 경정맥으로부터 일련의 헤파린으로 응혈을 방지한 혈액 샘플들을 얻었다. 혈액 샘플을 얼음 욕 중에서 즉시 냉동시켰다. 수집한 지 2시간 내에, 샘플을 원심분리시키고 (10분 동안 2500 rpm), 혈장을 폴리프로필렌 튜브로 옮겨 나중의 분석을 위하여 -20 ℃에서 동결시켰다.
하기하는 바와 같이 화합물 IIa-12의 혈장 수치를 HPLC로 구하였다. 각 샘플 중의 혈장 농도를, 화학약품을 첨가한 (spiked) 개 혈장 표준 대 농도의 피크 면적 비 (모/내부 표준)에 대한 최소 제곱법 선형 회귀 분석 (비칭량됨)에 의해 계산하였다. 혈장 농도를 5 mg/kg 투여량에 대하여 표준화하였다.
약물운동학적 파라미터들에 대한 평균 값 (±SD, N=3)을 하기 표 5에 요약한다. 표 5에서, Cmax는 피크 혈장 농도이고; Tmax는 피크 혈장 농도까지의 시간이고; Tt/2는 겉보기 반감기이고; AUC0-4는 곡선 (혈청 농도 대 시간) 아래의 면적이고; 및 제제 H %는 상대 생체이용성이다.
약물운동학적 데이타 요약
제제 Cmaxng/mL Tmaxhr Tt/2hr AUC0-4ng·hr/mL 제제 H %
A 1935.8±455.7 1.5 0.83 5860.0±1062.5 80.3
B 2468.1±766.0 0.5 7608.8±3267.4 104.2
C 11.2±6.0 2.3 1.94 46.8±25.0 0.6
D 940.9±501.9 2.0 1.15 2964.3±1851.6 40.6
E 784.6±1010.3 1.3 1.07 2204.2±2804.4 30.2
F 2260.6±690.7 1.5 0.90 4761.4±4465.4 88.9
G 1746.4±1820.5 1.7 1.19 6491±1766.3 64.0
H 2736.2±2154.1 1.0 1.14 7299.8±4395.4 100
I 1045±420.5 1.6 1.1 3590.0±1468 89.7
J 608.5±466.5 1.8 1.2 2143.2±1542.7 53.5
K 1373.0±789.4 1.6 1.1 4480.2±2576.5 111.9
L 1138.8±609.2 1.9 1.1 3703.9±1706.5 92.5
M 1305.0±148.9 1.4 1.1 4004.0±604.3 100
투여 후 0 내지 t 시간 (마지막 측정가능한 혈장 농도 시간)까지의 곡선 아래의 면적을 혈장-시간 프로필에 대한 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다. 최종 측정된 혈장 농도 (Ct)를 말단 제거율 상수로 나눈 것으로 구해진, 무한대로 추정된 잔류 면적을 AUC0-t에 첨가하여 곡선 아래의 총 면적 (AUC0-4)을 얻었다. 제제 REF의 값에 대한 상대적인 생체이용성을 각 제제의 AUC0-4를 제제 REF에 대하여 얻은 값으로 나누어 계산하였다.
화합물 IIa-12의 혈장 농도를 형광 검출을 갖는 역상 HPLC에 이어, 샘플을중성 pH에서 에틸 아세테이트:헥산 (1:1 부피 기준)으로 액체-액체 추출시켜 구하였다. 유기 용매의 증발 후에, 샘플을 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산 및 메탄올 (최종 비율 1:1, 부피 기준)으로 일련의 분취액과 함께 재구성하였다. 모 화합물 및 내부 기준 (화합물 IIa-4)을 25 cm x 4.6 cm 5 μm 프로디지 (Prodigy) 컬럼 상에서의 동시추출된 혈장 오염물로부터 분리하였다. 이동상은 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴:메탄올:0.01 테트라메틸암모늄 퍼클로레이트 (45:5:55)로 이루어졌다. 유속은 1.0 ml/분이었다. 형광 검출 (λem=288 nm, λex=390 nm)을 분석물질의 정량화에 사용하였다. 인돌로카르바졸에 대한 이 HPLC 분석은 0-5000 ng/ml의 범위에 걸쳐 선형이었다. 이들 데이타는 개의 생체이용성이 본 발명의 입자 형성 조성물을 사용함으로써, 상당히, 즉 300% 이상 개선될 수 있음을 암시한다.
원숭이에서의 생체이용성
비수성 입자 형성 조성물 중에서 제형화된 화합물 IIa-51에 관한 생체이용성을 원숭이를 사용하여 수행하였다. 정맥내 (i.v.) 투여 및 경구 투여 (p.o.) 후에 약물운동학적 파라미터들을 측정하였다. 시험 조성물은 4마리의 수컷 시노몰거스 원숭이로 이루어졌다. i.v. 투여는 3 mg/kg의 투여량으로, 거환으로서 투여되었고, 경구 투여는 10 mg/kg의 투여량으로, 연질 젤라틴 캡슐로서 (2 캡슐/원숭이/투여형) 투여되었다. 경구 제제는 하기 표 6에 기재한 바와 같았다.
원숭이내 제제 연구
제제 성분(범주) 성분(명칭) 양 고체/액체(실온)
A 인돌로카르바졸계면할성제 화합물 IIa-51임와이터7 308 20 mg/ml100% 고체
B 인돌로카르바졸계면할성제 화합물 IIa-51임와이터7 308플루로닉7 F68 20mg/ml70%30% 고체
C 인돌로카르바졸계면할성제계면활성제유기용매 화합물 IIa-51임와이터7 308플루로닉7 F68프로필렌 글리콜 20mg/ml70%20%10% 고체
D 인돌로카르바졸유기용매계면할성제 화합물 IIa-51PEG1450플루로닉7 F68 20mg/ml70%30% 고체
i.v. 제제는 PEG 1450: 플루로닉7; F68: 히드록시프로필-β시클로덱스트린:물이었다.
소정의 시간 간격으로 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물 IIa-51의 혈장 수치를 역상 HPLC로 구하였다. 약물운동학적 파라미터들을 비구획 방법으로 평가하였다. 약물운동학적 파라미터들에 대한 평균 값을 하기 표 7에 요약한다. 표 7에서, Cmax는 피크 혈장 농도이고; Tmax는 피크 혈장 농도까지의 시간이고; Tt/2는 겉보기 반감기이고; AUC는 곡선 아래의 면적이고; 및 F%는 절대 생체이용성이다.
약물운동학적 데이타 요약
경로/제제 Cmaxng/mL Tmaxhr Tt/2hr AUC0-4ng·hr/mL F %
i.v. NA NA 3.0 2498.1±347.6 NA
p.o.A 31.2±15.1 4 4.7-7.2 392.8±173.0 4.3
p.o.B 67.5±8.9 4 4.7-7.2 613.7±270.3 6.8
p.o.C 77.6±12.4 4 4.7-7.2 678.6±230.5 7.3
p.o.D 90.5±25.2 1.3 4.7-7.2 977.3±59.8 10.2
i.v. 투여 후, 평균 클리어런스 값은 1.1±0.1 L/시/kg이었고, 분포의 평균 부피는 4.9±0.7 L/kg이었다. 결과는, i.v. 투여 후 화합물 IIa-51은 큰 분포 부피, 신속한 클리어런스 및 적당한 Tt/2를 가졌음을 입증하였다. 경구 투여에 기준하였을 때, 제제 D는 이 실험에서 관찰된 다른 제제보다 양호한 생체이용성을 가졌다. 화합물 IIa-51은 호지성 입자로부터 보다는 친수성 입자로부터 보다 양호하게 흡수되었으며, 이것은 제제 의존적 흡수를 나타낸다.
당 업계의 통상의 숙련인이 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 수많은 변형물 및 변법들이 상기한 내용에 비추어 가능하다. 그러므로 첨부된 특허청구의 범위의 영역 내에서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명된 것과는 다르게 실행될 수 있으며, 본 발명의 영역은 이러한 모든 변형물을 포함하기 위한 것임을 알아야 한다.

Claims (39)

  1. 융합된 피롤로카르바졸 및 계면활성제를 포함하는 비수성 입자 형성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식 I 또는 그들의 입체이성체 또는 그들의 제약학상 허용되는 염 형태를 갖는 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    고리 B 및 고리 F는 독립적으로
    a) 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소 원자로 치환될 수 있는 불포화 6원 카르보시클릭 방향족 고리;
    b) 불포화 5원 카르보시클릭 방향족 고리; 및
    c) 1) 1 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 치환되거나,
    2) 2 개의 탄소 원자가 황과 질소, 산소와 질소, 또는 2 개의 질소로 치환되거나, 또는
    3) 3 개의 탄소 원자가 3 개의 질소로 치환된 불포화 5원 카르보시클릭방향족 고리
    로부터 선택되고,
    G-X-W는
    a) -(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-;
    b) -CH(R1)-C(=O)-N(R1)-; 및
    c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1)-;
    로부터 선택되고,
    Z1및 Z2는 각 경우에, H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2; 및 Z1및 Z2가 함께 =O, =S, 및 =NR로부터 선택된 성분을 형성하는 기로부터 독립적으로 선택되나, 단 Z1및 Z2쌍들 중 적어도 하나는 =O를 형성하고,
    R은 H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬, OH, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, OC(=O)R1a, OC(=O)NR1cR1d, O(CH2)pNR1cR1d, O(CH2)pOR1b, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 아릴알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬으로부터 선택되고,
    R1은
    c) H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬;
    d) C(=O)R1a;
    c) OR1b;
    d) C(=O)NHR1b, NR1cR1d, (CH2)pNR1cR1d, (CH2)pOR1b, O(CH2)pOR1b및 O(CH2)pNR1cR1d;
    로부터 독립적으로 선택되고,
    R1a는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R1b는 H 및 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되고,
    R1c및 R1d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬 및 화학식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 연결기로부터 선택되고,
    X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택되고,
    R2는 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR2cR2d, 및 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 선택되고, (이 때
    1) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는
    2) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1 내지 3 개의 R5로 치환됨);
    R2a는 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴, OR2b, CONH2, NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d, 및 O(CH2)pNR2cR2d로부터 선택되고,
    R2b는 H 및 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되고,
    R2c및 R2d는 각각 독립적으로 H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬 및 화학식 -(CH2)2-X1-(CH2)2-의 연결기로부터 선택되고,
    R3및 R4는 각 경우에,
    a) H, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, O(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9및 NR10C(=O)R9;
    b) CH2OR14;
    c) NR10C(=O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11R12, (CH2)pNHR14, 및 CH=NNR11R12;
    d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14;
    e) 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐, 및 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 독립적으로 선택되고 (이 때
    1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는
    2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 1 내지 3 개의 R5로 치환됨),
    R5는 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알콕시, 헤테로시클로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬옥시-알콕시, 히드록시알킬티오, 알콕시-알킬티오, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, OR9, X2(CH2)pNR11R12, X2(CH2)pC(=O)NR11R12, X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, X2(CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(O)yR9, X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NHR10, O-테트라히드로피라닐, NR11R12, NR10C(=O)R9, NR10CO2R9, NR10C(=O)NR11R12, NHC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, S(O)yR9, CO2R10, C(=O)NR11R12, C(=O)R9, CH2OR10, CH=NNR11R12, CH=NOR10, CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR11R12,P(=O)(OR10)2, OR14, 및 5 내지 7 개의 탄소를 갖는 단당류 (이 때 단당류의 각 히드록실기가 독립적으로 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시로 치환되거나 비치환됨)로부터 선택되고,
    X2는 O, S 또는 NR10이고;
    Q는
    1) NR6;
    2) 1 내지 3 개의 탄소를 갖는 비치환된 알킬렌;
    3) 1 내지 3 개의 탄소를 갖는 치환된 알킬렌;
    4) CH=CH, CH(OH)CH(OH), O, S, S(=O), S(=O)2, C(=O), C(=NOR11), C(OR11)(R11), C(=O)CH(R13), CH(R13)C(=O), C(R10)2, C(=NOR11)CH(R13), CH(R13)C(=NOR11), CH2Z, Z-CH2, CH2ZCH2;
    로부터 선택되고,
    Z는 C(R11)(OR11), O, S, C(=O), C(=NOR11), 및 NR11로부터 선택되고,
    R6은 H, SO2R2a, CO2R2a, C(=O)R2a, C(=O)NR1cR1d, 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐, 및 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐로부터 선택되거나, 이 때
    1) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는
    2) 각 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1 내지 3 개의 R5로 치환됨); 또는
    별법으로, Q가 NR6또는 C(R10)2일 때, R6또는 1 개의 R10이 R2와 함께의 기를 형성하고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 H, OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, (CH2)pOR10, (CH2)POC(=O)NR11R12및 (CH2)pNR11R12로부터 선택되거나; 또는
    R7및 R8은 함께 화학식 CH2-X3-CH2의 연결기를 형성하고,
    X3은 결합, O, S, 또는 NR10이고,
    R9는 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고,
    R10은 H, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬, (CH2)r아릴 및 (CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고,
    R11및 R12는 각 경우에,
    1) H 및 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    2) R11및 R12가 함께 -(CH2)2-X1-(CH2)2-를 형성하며,
    Y는 O, S, N(R10), N+(O-)(R10), N(OR10), 및 CH2로부터 선택되고,
    J는 결합, O, CH=CH, S, C(=O), CH(OR10), N(R10), N(OR10), CH(NR11R12), C(=O)N(R17), N(R17)C(=O), N(S(O)yR9), N(S(O)yNR11R12), N(C(=O)R17), C(R15R16), N+(O-)(R10), CH(OH)CH(OH) 및 CH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R13은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 및 7 내지 14 개의 탄소를 갖는 아릴알킬로부터 선택되고,
    R14는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고,
    R15및 R16은 각 경우에, H, OH, C(=O)R10, O(C=O)R9, 아킬-OH 및 CO2R10로부터선택되고,
    R17은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    p는 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고,
    r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸의 고리 B 및 F가 페닐이고, G-X-W가 CH2NR1C(=O), C(=O)NR1CH2및 C(=O)NR1C(=O)로부터 선택되고, Q가 NR6인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식을 갖는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸의 R3및 R4가 H, 알킬, Cl,Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H5, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC(=O)NHCH2CH3, N(CH3)2, CH=NNH, CH2N(CH3)2, 및 CH2OCH2CH3로부터 선택되고, R7이 H 및 알킬로부터 선택되고, 및 R15및 R16이 독립적으로 H, 알킬, OH, CH2OH, 알콕시, 및 CO2알킬로부터 선택된 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식 IIa-4, IIa-12 및 IIa-51을 갖는 조성물.
    <화학식 IIa-4>
    <화학식 IIa-12>
    <화학식 IIa-51>
  7. 제1항에 있어서, 유기 용매를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 지질을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 지질을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제의 양이 약 20%(w/w) 이상인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제의 양이 약 40%(w/w) 이상인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제의 양이 약 50%(w/w) 이상인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 히드록실화 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 지방산 에스테르, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록실 스테아레이트, 폴록실 피마자유, 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레이트로부터 선택된 조성물.
  16. 제7항에 있어서, 상기 유기 용매가 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 이소소르바이드, 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 상기 지질이 프로필렌 글리콜 및 코코넛 지방산의 디에스테르인 조성물.
  18. 제9항에 있어서, 상기 항산화제가 아스코르브산, 아스코르브산의 지방산 에스테르 및 부틸화 히드록시아니솔로부터 선택된 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸이 약 1 내지 약 300 mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸이 약 1 내지 약 100 mg/ml의 농도로 존재하는 조성물.
  21. 제2항에 있어서, 상기 융합된 피롤로카르바졸이 약 1 내지 약 50 mg/ml의 농도로 존재하고; 계면활성제의 양이 약 20%(w/w) 이상으로서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 포화 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 히드록실화 레시틴, 중쇄 모노글리세리드, 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록실 스테아레이트, 폴록실 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로부터 선택되고; 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 이소소르바이드, 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 유기 용매를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜 공중합체 및 폴록실 스테아레이트로부터 선택되고, 유기 용매가 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되고, 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식 IIa-51을 갖는 조성물.
    <화학식 IIa-51>
  23. 제21항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴록실 스테아레이트로부터 선택되고, 유기 용매가 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되고, 융합된 피롤로카르바졸이 하기 화학식 IIa-12를 갖는 조성물.
    <화학식 IIa-12>
  24. 수성 매질 중의 융합된 피롤로카르바졸 함유 입자의 안정한 현탁액.
  25. 제24항에 있어서, 상기 입자들이 400 nm 미만의 직경을 갖는 안정한 현탁액.
  26. 제25항에 있어서, 상기 입자들이 100 nm 미만의 직경을 갖는 안정한 현탁액.
  27. 약 20% 내지 99%보다 많은 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 액체 중의 융합된 피롤로카르바졸을 수성 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸 함유 현탁된 입자들의 안정한 현탁액의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 입자 형성 조성물을 시험관내에서 수성 매질과 접촉시키는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 입자 형성 조성물을 생체내에서 수성 매질과 접촉시키는 방법.
  30. (a) 융합된 피롤로카르바졸을 약 20% 내지 99%보다 많은 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 액체 중에 용해시켜 입자 형성 조성물을 제조하는 단계, 및
    (b) 입자 형성 조성물을 수성 매질과 접촉시켜 안정한 현탁액을 제조하는 단계
    를 포함하는, 융합된 피롤로카르바졸 함유 현탁된 입자들의 안정한 현탁액의 제조 방법.
  31. 20%(w/w) 이상의 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 입자 형성 조성물 중의융합된 피롤로카르바졸의 치료 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 질환 또는 장애의 치료 방법.
  32. (a) 20%(w/w) 이상의 양의 계면활성제를 함유하는 비수성 입자 형성 조성물 중의 융합된 피롤로카르바졸을 수성 매질과 접촉시켜 현탁된 입자들을 포함하는 안정한 현탁액을 형성시키는 단계, 및
    (b) 안정한 현탁액의 치료 유효량을 포유동물에 투여하는 단계
    를 포함하는, 포유동물의 질환 또는 장애의 치료 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 장애가 신경학적 장애인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 장애가 암인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 장애가 신경학적 장애인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 장애가 암인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 상기 암이 전립선 암인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 암이 전립선 암인 방법.
  39. 제27항 기재의 방법에 의해 제조된 안정한 현탁액.
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