JP2007512333A - 縮合ピロロカルバゾール含有粒子形成組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
縮合ピロロカルバゾールが示す水溶解度は一般に非常に低い。スタウロスポリン誘導体の乾燥薬剤(糖衣錠、錠剤およびカプセル)が特許文献6に記述されており、それにポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンを含有させてもよい。インドロカルバゾールを含有させた通常の薬剤が特許文献7および8に記述されている。水性インドロカルバゾール組成物が特許文献9に記述されている。
従って、本発明の1つの目的は、縮合ピロロカルバゾールもしくはこれの誘導体を含有させた粒子形成組成物を提供することにある。詳細には、本発明の組成物は、界面活性剤を縮合ピロロカルバゾールもしくはそれの誘導体が粒子を形成するに充分な量で含有させた非水性組成物である。
従って、本発明は、1番目の態様において、縮合ピロロカルバゾールおよび界面活性剤を含んで成っていて粒子を形成する非水性組成物を提供するものである。好適な態様において、前記縮合ピロロカルバゾールは式I:
環Bおよび環Fは、独立して、
a)1から3個の炭素原子が窒素原子に置き換わっていてもよい6員の不飽和炭素環状芳香環、
b)5員の不飽和炭素環状芳香環、および
c)1)1個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄に置き換わっているか、
2)2個の炭素原子が硫黄および窒素にか、酸素および窒素にか、或は2個の窒素に置き換わっているか、或は
3)3個の炭素原子が3個の窒素に置き換わっている、
5員の不飽和炭素環状芳香環、
から選択され、
G−X−Wは、
a)−(Z1Z2)C−N(R1)−C(Z1Z2)−;
b)−CH(R1)−C(=O)−N(R1)−;および
c)−N(R1)−C(=O)−CH(R1)−;
から選択され、
Z1およびZ2は、各場合とも独立して、H、H;H、OR;H、SR;H、N(R)2、およびZ1とZ2が一緒になって=O、=Sおよび=NRから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しZ1とZ2の対の中の少なくとも1対が=Oを形成していることを条件とし、
Rは、H、炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキル、OH、炭素数が1から4のアルコキシ、OC(=O)R1a、OC(=O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、炭素数が6から10の置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
R1は、独立して、
a)H、炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、
b)C(=O)R1a;
c)OR1b;
d)C(=O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1bおよびO(CH2)pNR1cR1d;
から選択され、
R1aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R1bは、Hおよび炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
R1cおよびR1dは、各々独立して、H、炭素数が1から4の置換もしくは非置換アル
キルおよび式
−(CH2)2−X1−(CH2)2−
で表される連結基から選択され、
X1は、−O−、−S−および−CH2−から選択され、
R2は、H、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2dおよび炭素数が1−8のアルキル、炭素数が2−8のアルケニル、炭素数が2−8のアルキニルから選択され、ここで、
1)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、或は
2)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは1−3個のR5で置換されており、
R2aは、炭素数が1から6のアルキル、アリール、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2dおよびO(CH2)pNR2cR2dから選択され、R2bは、Hおよび炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
R2cおよびR2dは、各々独立して、H、炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキルおよび式
−(CH2)2−X1−(CH2)2−
で表される連結基から選択され、
R3およびR4は、各場合とも独立して、
a)H、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(=O)R9、OC(=O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(=O)2R9およびNR10C(=O)R9;
b)CH2OR14;
c)NR10C(=O)NR11R12、CO2R10、C(=O)R9、C(=O)NR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14およびCH=NNR11R12;
d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9、CH2S(O)yR14;
e)炭素数が1から8のアルキル、炭素数が2から8のアルケニルおよび炭素数が2から8のアルキニル(ここで、
1)各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、或は
2)各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は1−3個のR5で置換されている)、から選択され、
R5は、炭素数が6から10のアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(=O)NR11R12、X2(CH2)pOC(=O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12、OC(=O)R9、OC(=O)NHR10、O−テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C(=O)R9、NR10CO2R9、NR10C(=O)NR11R12、NHC(=NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(=O)NR11R12、C(=O)R9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCH(N=NH)NH2、S(=O)2NR11R12、P(=O)(OR10)2、OR14および炭素数が5から7の単糖(この単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はH、炭素数が1から4のアルキル、炭素数が2から5のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数が1から4のアルコキシに置き換わっている)から選択され、
X2は、O、SまたはNR10であり、
Qは、
1)NR6、
2)炭素数が1−3の非置換アルキレン、
3)炭素数が1−3の置換アルキレン、
4)CH=CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)、C(=NOR11)、C(OR11)(R11)、C(=O)CH(R13)、CH(R13)C(=O)、C(R10)2、C(=NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(=NOR11)、CH2Z、Z−CH2、CH2ZCH2;
から選択され、
Zは、C(R11)(OR11)、O、S、C(=O)、C(=NOR11)およびNR11から選択され、
R6は、H、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR1cR1dおよび炭素数が1−8のアルキル、炭素数が2−8のアルケニル、炭素数が2−8のアルキニル(ここで、
1)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、
2)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは1−3個のR5で置換されている)、
から選択されるか、或は
別法として、QがNR6またはC(R10)2の時にはR6または1個のR10がR2と一緒になって
ここで、
R7およびR8は、各々独立して、H、OH、炭素数が1から6のアルキル、炭素数が1から6のアルコキシ、炭素数が6から10の置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル(CH2)pOR10、(CH2)pOC(=O)NR11R12および(CH2)pNR11R12から選択されるか、或は
R7とR8が一緒になって式
CH2−X3−CH2
で表される連結基を形成しており、
X3は、結合、O、SまたはNR10であり、
R9は、炭素数が1から6のアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)rヘテロアリールから選択され、
R10は、H、炭素数が1から6のアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)rヘテロアリールから選択され、
R11およびR12は、各場合とも独立して、
1)Hおよび炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキル、
から選択されるか、或は
2)R11とR12が一緒になって−(CH2)2−X1−(CH2)2−を形成しており、
Yは、O、S、N(R10)、N+(O−)(R10)、N(OR10)およびCH2から選択され、
Jは、結合、O、CH=CH、S、C(=O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(=O)N(R17)、N(R17)C(=O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(=O)R17)、C(R15R16)、N+(O−)(R10)、CH(OH)CH(OH)およびCH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9)から成る郡から選択され、
R13は、炭素数が1から4のアルキル、アリールおよび炭素数が7から14のアリールアルキルから選択され、
R14は、カルボキシル基のヒドロキシル基が取り除かれた後のアミノ酸残基であり、
R15およびR16は、各場合とも、H、OH、C(=O)R10、O(C=O)R9、alkyl−OHおよびCO2R10から選択され、
R17は、H、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
mおよびnは、独立して、0、1および2から選択され、
pは、独立して、1、2、3および4から選択され、
rは、独立して、0、1および2から選択され、そして
yは、独立して、0、1および2から選択される]
またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物で表される。
ールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステルおよびポリエチレン−プロピレングリコール共重合体から選択する。他の好適な態様における脂質はヤシ脂肪酸のジエステルおよびプロピレングリコールである。他の好適な態様では、前記有機溶媒をプロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ジメチルイソソルビドおよびポリエチレングリコール(PEG)から選択する。他の好適な態様では、前記抗酸化剤をアスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステルおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択する。
(a)縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が約20%から99%を超える量で入っている非水性液に溶解させることで粒子形成組成物を生じさせ、そして
(b)前記粒子形成組成物を水性媒体と接触させることで安定な懸濁液を生じさせる、
ことを含んで成る。
(a)縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が少なくとも20%(重量/重量)の量で入っていて粒子を形成する非水性組成物の状態で水性媒体と接触させることで粒子が懸濁した状態で入っている安定な懸濁液を生じさせ、そして
(b)前記哺乳動物に前記安定な懸濁液を治療的に有効な量で投与する、
ことを含んで成る。
理由は粒子が可視光を散乱するからであり、散乱度は粒子が大きければ大きいほど大きい。一般に、粒径は光透過度が大きければ大きいほど小さい。一般的には、光透過度が高い、即ち目に見えないか或はほとんど目に見えないで青みがかってかすんで見えるならば、これは粒径が100nm未満であることを示している。明らかに青みがかってかすんで見えるならば、これは一般に粒径が約100nmから約400nmであることを示している。理論で範囲を限定するものでないが、所定製剤が示す粒径は希釈比に関係なく本質的に一定である傾向があることを特記する。粒子が生じない時には、粒子の生成を助長する目的で希釈比を高くしてもよい。
媒が示す効果は、ある程度ではあるが、本粒子形成組成物に含める個々の縮合ピロロカルバゾールに依存し得る。一般的指針として、有機溶媒には、これらに限定するものでないが、プロピレンカーボネート、ジメチルイソソルビド、ベンジルアルコールおよびグリコール、例えばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール(PEG)などが含まれる。本明細書で用いる如き「ポリエチレングリコール」または「PEG」は、一般式H(OCH2CH2)nOH[式中、nは少なくとも4である]で表される液状もしくは固体状重合体を意味する。
を有する化合物を意味することを意図する。
で表される構造物が含まれる。そのような構造物には、これらに限定するものでないが、インドロカルバゾール、インデノカルバゾールおよび橋状インデノカルバゾールが含まれる。
換」は、示した原子が有する1個以上の水素原子が本明細書で「置換基」と呼ぶ選択した基に置き換わっていることを示すことを意図するが、但しその置換される原子の結合価を超えないことと置換の結果として安定な化合物がもたらされることを条件とする。
キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基が含まれる。用語「ヘテロアルキル」は、1個以上の環炭素原子がヘテロ原子、例えばO、NまたはSなどに置き換わっているシクロアルキル基を表す。
鎖)で表されるカルボン酸が含まれる。アミノ酸の側鎖には、天然に存在する部分および天然には存在しない部分が含まれる。天然には存在しない(即ち自然ではない)アミノ酸側鎖は、天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに用いられる部分、例えばアミノ酸類似物に用いられる部分である。例えばLehninger、Biochemistry、第2版、Worth Publishers,Inc.、1975、73−75頁(引用することによって本明細書に組み入れられる)を参照のこと。特定態様において、本明細書に記述する化合物用の置換基には、カルボキシル基が有するヒドロキシル基が取り除かれた後のアミノ酸残基、即ち式−C(=O)CH(NH2)−(側鎖)で表される基が含まれる。
官能基を前記化合物がさらされる化学的反応条件に対して不活性にすることができる。本発明ではいろいろな保護基のいずれも使用可能である。好適な保護基には、ベンジルオキシカルボニル(Cbz;Z)基およびt−ブチルオキシカルボニル(Boc)基が含まれる。本発明に従う好適な他の保護基をGreene,T.W.およびWuts,P.G.M.、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、Wiley & Sons、1991に見ることができる。
(a)前記有機溶媒および場合により前記抗酸化剤を約50−90℃に加熱することで加熱された混合物を生じさせ、
(b)高せん断のホモジナイザーを用いて前記加熱しておいた混合物に前記縮合ピロロカルバゾールを混合することで均一な混合物を生じさせ、そして
(c)その均一な混合物に前記界面活性剤を混合する、
ことを含んで成る。
いろいろな成分を互いに関していろいろな量で用いることで本発明に従ういろいろな粒子形成組成物を調製した。数種の粒子形成組成物配合を以下の表2に示す。
表2
典型的な配合
化合物IIa−12は前立腺癌のラット腫瘍モデルで抗癌活性を示した。化合物IIa−12を粒子を形成する非水性組成物として配合することを伴う生体利用性試験をラットを用いて実施した。ラットに静脈内(i.v.)投与した後および経口(p.o.)投与した後に薬物動態学的パラメーターを測定した。加うるに、化合物IIa−12の異なる3種類の配合物を1回投与した後にそれが示す絶対的経口生体利用度(F)も検査した。
3中のCmaxは最高血漿中濃度であり、Tmaxは最高血漿中濃度に至る時間であり、Tt/2は見かけ消失半減期であり、AUC0−4は曲線(時間に対比させた血漿中濃度)下の面積であり、そしてF%は絶対生体利用率(全投薬量/AUC)である。
ビーグル犬を絶食させた状態で化合物IIa−12の2種類の液状配合物の生体利用率を測定した。交差検定デザインを用いて表1に示した個別の2種類の配合物である配合物16および18をイヌが6匹の一群に投与した。この交差デザインでは、静脈投与を3番目の処方として含めた。各イヌに化合物IIa−12を10mgの投薬量で与えた。蛍光検出器が備わっているHPLCで測定した時の血漿中濃度を1mg/kgの投薬量に正規化した。最高血漿中濃度(Cmax)、最高血漿中濃度に至る時間(Tmax)、見かけ消失半減期(Tt/2)、曲線下の面積(AUC00)および絶対生体利用率(F%)を包含する薬物動態学的パラメーターを測定した。
サルを用いて、化合物IIa−51を粒子を形成する非水性組成物の状態に配合することを伴う生体利用率検定を実施した。静脈(i.v.)投与後および経口(p.o.)投与後に薬物動態学的パラメーターを測定した。試験構成を4匹のオスカニクイザルで構成させた。投与を3mg/kgの投薬レベルの静脈内注射で実施した。経口投薬物を軟質ゼラチン製カプセルとして10mg/kgの投薬レベルで投与した(2個のカプセル/サル/投薬)。その経口用配合物は以下の表6に記述する通りであった。
Claims (46)
- 式:
R3およびR4は、H、アルキル、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2SC6H5、NHCO2CH3、CH2OC(=O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH=NNH、CH2N(CH3)2およびCH2OCH2CH3から選択され、R7は、Hおよびアルキルから選択され、そしてR15およびR16は、独立して、H、アルキル、OH、CH2OH、アルコキシおよびCO2アルキルから選択される]
で表される縮合ピロロカルバゾールまたはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物を含有し、ステアリン酸ポリオキシルを少なくとも20%(重量/重量)含有しかつ少なくとも1種のポリエチレングリコールを含有して成る組成物。 - 前記縮合ピロロカルバゾールが約1から約100mg/mLの濃度で存在する請求項1記載の組成物。
- 前記縮合ピロロカルバゾールが約1から約50mg/mLの濃度で存在する請求項2記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが約300から8000ダルトンの分子量を有する請求項1記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが約400から3350ダルトンの分子量を有する請求項6記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが約400から1500ダルトンの分子量を有する請求項7記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールがPEG−400、PEG−600、PEG−1000およびPEG−1450から選択される請求項5記載の組成物。
- 前記ステアリン酸ポリオキシルがMyrj(商標)52である請求項9記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコール:ステアリン酸ポリオキシルの比率が50:50から80:20の範囲である請求項10記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコール:ステアリン酸ポリオキシルの比率が50:50である請求項11記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコール:ステアリン酸ポリオキシルの比率が80:20である請求項11記載の組成物。
- PEG−400/PEG−1000、PEG−400/PEG−1450、PEG−600/PEG−1000およびPEG−600/PEG−1450から選択されるポリエチレングリコール混合物を含有して成る請求項1記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコール混合物:ステアリン酸ポリオキシルの比率が50:50から80:20の範囲である請求項14記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコール混合物:ステアリン酸ポリオキシルの比率が50:50である請求項15記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコール混合物:ステアリン酸ポリオキシルの比率が80:20である請求項15記載の組成物。
- PEG−400:PEG−1000:ステアリン酸ポリオキシルを25:25:50の比率で含有して成る請求項16記載の組成物。
- PEG−400:PEG−1450:ステアリン酸ポリオキシルを25:25:50の比率で含有して成る請求項16記載の組成物。
- PEG−400:PEG−1000:ステアリン酸ポリオキシルを40:40:20の比率で含有して成る請求項17記載の組成物。
- PEG−400:PEG−1450:ステアリン酸ポリオキシルを40:40:20の比率で含有して成る請求項17記載の組成物。
- 哺乳動物における病気および疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項1、12または19記載の組成物を投与することを含んで成る方法。
- 前記疾患が神経疾患である請求項22記載の方法。
- 前記疾患が癌である請求項22記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である請求項24記載の方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病である請求項24記載の方法。
- 縮合ピロロカルバゾール、少なくとも1種の有機溶媒、少なくとも1種の界面活性剤および場合により抗酸化剤を含んで成っていて粒子を形成する非水性組成物を製造する方法であって、
(a)前記有機溶媒および場合により前記抗酸化剤を約50−90℃に加熱することで加熱された混合物を生じさせ、
(b)高せん断のホモジナイザーを用いて前記加熱しておいた混合物に前記縮合ピロロカルバゾールを混合することで均一な混合物を生じさせ、そして
(c)その均一な混合物に前記界面活性剤を混合する、
ことを含んで成る方法。 - 前記組成物に少なくとも1種の抗酸化剤を含有させる請求項27記載の方法。
- 前記温度を約50−80℃にする請求項27記載の方法。
- 前記温度を約50−70℃にする請求項29記載の方法。
- 前記縮合ピロロカルバゾールが式:
環Bおよび環Fは、独立して、
a)1から3個の炭素原子が窒素原子に置き換わっていてもよい6員の不飽和炭素環状芳香環、
b)5員の不飽和炭素環状芳香環、および
c)1)1個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄に置き換わっているか、
2)2個の炭素原子が硫黄および窒素にか、酸素および窒素にか、或は2個の窒素に置き換わっているか、或は
3)3個の炭素原子が3個の窒素に置き換わっている、
5員の不飽和炭素環状芳香環、
から選択され、
G−X−Wは、
a)−(Z1Z2)C−N(R1)−C(Z1Z2)−;
b)−CH(R1)−C(=O)−N(R1)−;および
c)−N(R1)−C(=O)−CH(R1)−;
から選択され、
Z1およびZ2は、各場合とも独立して、H、H;H、OR;H、SR;H、N(R)2、およびZ1とZ2が一緒になって=O、=Sおよび=NRから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しZ1とZ2の対の中の少なくとも1対が=Oを形成していることを条件とし、
Rは、H、炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキル、OH、炭素数が1から4のアルコキシ、OC(=O)R1a、OC(=O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、炭素数が6から10の置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
R1は、独立して、
a)H、炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、
b)C(=O)R1a;
c)OR1b;
d)C(=O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)
pOR1b、O(CH2)pOR1bおよびO(CH2)pNR1cR1d;
から選択され、
R1aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R1bは、Hおよび炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
R1cおよびR1dは、各々独立して、H、炭素数が1から4の置換もしくは非置換アルキルおよび式
−(CH2)2−X1−(CH2)2−
で表される連結基から選択され、
X1は、−O−、−S−および−CH2−から選択され、
R2は、H、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2dおよび炭素数が1−8のアルキル、炭素数が2−8のアルケニル、炭素数が2−8のアルキニルから選択され、ここで、
1)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、或は
2)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは1−3個のR5で置換されており、
R2aは、炭素数が1から6のアルキル、アリール、OR2b、CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2dおよびO(CH2)pNR2cR2dから選択され、R2bは、Hおよび炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
R2cおよびR2dは、各々独立して、H、炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキルおよび式
−(CH2)2−X1−(CH2)2−
で表される連結基から選択され、
R3およびR4は、各場合とも独立して、
a)H、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(=O)R9、OC(=O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(=O)2R9およびNR10C(=O)R9;
b)CH2OR14;
c)NR10C(=O)NR11R12、CO2R10、C(=O)R9、C(=O)NR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14およびCH=NNR11R12;
d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9、CH2S(O)yR14;
e)炭素数が1から8のアルキル、炭素数が2から8のアルケニルおよび炭素数が2から8のアルキニル(ここで、
1)各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、或は
2)各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は1−3個のR5で置換されている)、から選択され、
R5は、炭素数が6から10のアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2(CH2)pNR11R12、X2(CH2)pC(=O)NR11R12、X2(CH2)pOC(=O)NR11R12、X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12、OC(=O)R9、OC(=O)NHR10、O−テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C(=O)R9、NR10CO2R9、NR10C(=O)NR11R12、NHC(=NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R10、C(=O)NR11R12、C(=O)R9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCH(N=NH)NH2、S(=O)2NR11R12、P(=O)(OR10)2、OR14および炭素数が5から7の単糖(この単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はH、炭素数が1から4のアル
キル、炭素数が2から5のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数が1から4のアルコキシに置き換わっている)から選択され、
X2は、O、SまたはNR10であり、
Qは、
1)NR6、
2)炭素数が1−3の非置換アルキレン、
3)炭素数が1−3の置換アルキレン、
4)CH=CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)、C(=NOR11)、C(OR11)(R11)、C(=O)CH(R13)、CH(R13)C(=O)、C(R10)2、C(=NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(=NOR11)、CH2Z、Z−CH2、CH2ZCH2;
から選択され、
Zは、C(R11)(OR11)、O、S、C(=O)、C(=NOR11)およびNR11から選択され、
R6は、H、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR1cR1dおよび炭素数が1−8のアルキル、炭素数が2−8のアルケニル、炭素数が2−8のアルキニル(ここで、
1)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、
2)各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは1−3個のR5で置換されている)、
から選択されるか、或は
別法として、QがNR6またはC(R10)2の時にはR6または1個のR10がR2と一緒になって
ここで、
R7およびR8は、各々独立して、H、OH、炭素数が1から6のアルキル、炭素数が1から6のアルコキシ、炭素数が6から10の置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、(CH2)pOR10、(CH2)pOC(=O)NR11R12および(CH2)pNR11R12から選択されるか、或は
R7とR8が一緒になって式
CH2−X3−CH2
で表される連結基を形成しており、
X3は、結合、O、SまたはNR10であり、
R9は、炭素数が1から6のアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)rヘテロアリールから選択され、
R10は、H、炭素数が1から6のアルキル、(CH2)rアリールおよび(CH2)rヘテロアリールから選択され、
R11およびR12は、各場合とも独立して、
1)Hおよび炭素数が1から6の置換もしくは非置換アルキル、
から選択されるか、或は
2)R11とR12が一緒になって−(CH2)2−X1−(CH2)2−を形成しており、
Yは、O、S、N(R10)、N+(O−)(R10)、N(OR10)およびCH2から選択され、
Jは、結合、O、CH=CH、S、C(=O)、CH(OR10)、N(R10)、N(OR10)、CH(NR11R12)、C(=O)N(R17)、N(R17)C(=O)、N(S(O)yR9)、N(S(O)yNR11R12)、N(C(=O)R17)、C(R15R16)、N+(O−)(R10)、CH(OH)CH(OH)およびCH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9)から成る群から選択され、
R13は、炭素数が1から4のアルキル、アリールおよび炭素数が7から14のアリールアルキルから選択され、
R14は、カルボキシル基のヒドロキシル基が取り除かれた後のアミノ酸残基であり、
R15およびR16は、各場合とも、H、OH、C(=O)R10、O(C=O)R9、alkyl−OHおよびCO2R10から選択され、
R17は、H、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
mおよびnは、独立して、0、1および2から選択され、
pは、独立して、1、2、3および4から選択され、
rは、独立して、0、1および2から選択され、そして
yは、独立して、0、1および2から選択される]
を有するかまたはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物である請求項27記載の方法。 - 前記縮合ピロロカルバゾールの環Bおよび環Fがフェニルであり、G−X−WがCH2NR1C(=O)、C(=O)NR1CH2およびC(=O)NR1C(=O)から選択されそしてQがNR6である請求項31記載の方法。
- 前記縮合ピロロカルバゾールのR3およびR4がH、アルキル、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2SC6H5、NHCO2CH3、CH2OC(=O)NHCH2CH3、N(CH3)2、CH=NNH、CH2N(CH3)2およびCH2OCH2CH3から選択され、R7がHおよびアルキルから選択され、そしてR15およびR16が独立してH、アルキル、OH、CH2OH、アルコキシおよびCO2アルキルから選択される請求項33記載の方法。
- 前記有機溶媒が約300から8000ダルトンの分子量を有する少なくとも1種のポリエチレングリコールである請求項27記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコールが約400から1500ダルトンの分子量を有する請求項36記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコールをPEG−400、PEG−600、PEG−1000およびPEG−1450から選択する請求項37記載の方法。
- 前記界面活性剤をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、d−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン/プロピレングリコール共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油およびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートから選択する請求項27記載の方法。
- 前記界面活性剤をポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、d−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン/プロピレングリコール共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油およびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートから選択する請求項39記載の方法。
- 前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシルである請求項40記載の方法。
- 前記抗酸化剤をアスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択する請求項28記載の方法。
- 前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソールと没食子酸プロピルとクエン酸の混合物である請求項42記載の方法。
- 前記有機溶媒が約400から1500ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールでありそして前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシルである請求項27記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコールがPEG−400、PEG−600、PEG−1000またはPEG−1450でありそして前記ステアリン酸ポリオキシルがMyrj(商標)52である請求項44記載の方法。
- 前記有機溶媒がPEG−400/PEG−1000、PEG−400/PEG−1450、PEG−600/PEG−1000またはPEG−600/PEG−1450から選択したポリエチレングリコール混合物でありそして前記ステアリン酸ポリオキシルがMyrj(商標)52である請求項27記載の方法。
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