JP2007512333A - 縮合ピロロカルバゾール含有粒子形成組成物 - Google Patents

Abstract

縮合ピロロカルバゾールを含有させた粒子を形成する非水性組成物を開示する。この粒子形成組成物を水性媒体に接触させると自然発生的に分散して懸濁した状態の粒子が生じることで安定な懸濁液が生じ、それによって、縮合ピロロカルバゾール化合物を経口投与した時の生体利用率が大きく改善する。

Description

本発明は、縮合ピロロカルバゾールもしくはこれの誘導体を含有していて粒子を形成する非水性薬剤組成物に関する。本発明は、また、本発明の粒子形成組成物を水性媒体に接触させる結果として生じさせた安定な溶液にも向けたものである。本発明は、更に、本発明の組成物もしくは溶液で被験体を治療することを包含する医学的治療方法にも向けたものである。

縮合ピロロカルバゾールはいろいろな薬理学的活性を示す。縮合ピロロカルバゾールは、例えば神経病もしくは疾患の治療で用いるに有用であり、そして数種は抗カビ、抗菌または抗腫瘍活性を示す。これを、ある場合には、蛋白質キナーゼの活性に影響を与えて神経栄養反応を修飾することで達成する（非特許文献１）。縮合カルバゾールおよびこれらの誘導体はいろいろな微生物から単離され、そのような微生物には、Ｓ．スタウロスポレウス（Ｓ．ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｕｓ）、Ｎ．アエロコリゲネス（Ｎ．ａｅｒｏｃｏｌｉｇｅｎｅｓ）、アクチノマズラおよびノカルジオプシス種（Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ ｓｐ）が含まれる（非特許文献２）。

特徴付けられた特定の縮合ピロロカルバゾール、例えばインドロカルバゾールなどには下記が含まれる：スタウロスポリンおよびレベカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）（非特許文献３）；Ｋ−２５２ａ、Ｋ−２５２ｂ（非特許文献２）；Ｋ−２５２ｃ（またスタウロスポリンアグリコンとも呼ばれる）（非特許文献３）、Ｋ−２５２ｄおよびこれの誘導体（特許文献１、２、３、４および５）。Ｋ−２５２ａ、Ｋ−２５２ｂ、Ｋ−２５２ｃおよびＫ−２５２ｄは水に不溶である（非特許文献４）。
縮合ピロロカルバゾールが示す水溶解度は一般に非常に低い。スタウロスポリン誘導体の乾燥薬剤（糖衣錠、錠剤およびカプセル）が特許文献６に記述されており、それにポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンを含有させてもよい。インドロカルバゾールを含有させた通常の薬剤が特許文献７および８に記述されている。水性インドロカルバゾール組成物が特許文献９に記述されている。

水溶解度が非常に低いが良好な油溶性を示す薬剤用の自己乳化性薬剤送達システム（「ＳＥＤＤＳ」）が開発された（例えば非特許文献５を参照）。縮合カルバゾールは水溶解度が低いにも拘らず油溶性が低いことからＳＥＤＤＳには一般に適さない。
特開昭６０−２５７６５２ 特開昭６０−２９５１７２ 特開昭６２−３２７８５８ 特開昭６２−３２７８５９ 特開昭６０−２９５１７３ 米国特許第５，０９３，３３０号 米国特許第５，０４３，３３５号 ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９３／００９０９ 米国特許第５，５９９，８０８号 Ｂｅｒｇ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１３−１６（１９９２） Ｋａｓｅ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１４２：４３６−４４０（１９８７） Ｍｏｏｄｙ他、上記を参照 Ｎａｋａｎｉｓｈｉ他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、３４：１０６６（１９８６） Ｓｈａｈ他、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（オランダ）１０６：１５−２３（１９９４）

発明の要約
従って、本発明の１つの目的は、縮合ピロロカルバゾールもしくはこれの誘導体を含有させた粒子形成組成物を提供することにある。詳細には、本発明の組成物は、界面活性剤を縮合ピロロカルバゾールもしくはそれの誘導体が粒子を形成するに充分な量で含有させた非水性組成物である。

本発明の別の目的は、縮合ピロロカルバゾール含有粒子が懸濁していることで経口投与された時の生体利用度が大きく改善される安定な懸濁液を生じさせることにある。

本発明の別の目的は、縮合ピロロカルバゾール含有粒子の安定な懸濁液を生じさせる方法を提供することにあり、この方法は、本発明の粒子形成組成物を水性媒体に接触させることを含んで成る。

本発明の別の目的は、哺乳動物における病気または疾患を治療する方法を提供することにあり、この方法は、本発明の粒子形成組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

縮合ピロロカルバゾールおよびこれらの誘導体を１種以上の界面活性剤と一緒に適切な濃度で配合することで粒子を形成する非水性組成物（この組成物は水性媒体と接触した時点で自然発生的に分散して懸濁状態の粒子が生じる）を生じさせることができることを本発明者が見いだしたことで前記および他の目的を達成したが、そのような目的は以下の詳細な説明を行っている間に明らかになるであろう。

発明の詳細な説明
従って、本発明は、１番目の態様において、縮合ピロロカルバゾールおよび界面活性剤を含んで成っていて粒子を形成する非水性組成物を提供するものである。好適な態様において、前記縮合ピロロカルバゾールは式Ｉ：

［式中、
環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
ａ）１から３個の炭素原子が窒素原子に置き換わっていてもよい６員の不飽和炭素環状芳香環、
ｂ）５員の不飽和炭素環状芳香環、および
ｃ）１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄に置き換わっているか、
２）２個の炭素原子が硫黄および窒素にか、酸素および窒素にか、或は２個の窒素に置き換わっているか、或は
３）３個の炭素原子が３個の窒素に置き換わっている、
５員の不飽和炭素環状芳香環、
から選択され、
Ｇ−Ｘ−Ｗは、
ａ）−（Ｚ^１Ｚ^２）Ｃ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｚ^１Ｚ^２）−；
ｂ）−ＣＨ（Ｒ^１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−；および
ｃ）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^１）−；
から選択され、
Ｚ^１およびＺ^２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）_２、およびＺ^１とＺ^２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しＺ^１とＺ^２の対の中の少なくとも１対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
Ｒは、Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、ＯＨ、炭素数が１から４のアルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂ、炭素数が６から１０の置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１は、独立して、
ａ）Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、
ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ａ；
ｃ）ＯＲ^１ｂ；
ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１ｂ、ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂおよびＯ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ；
から選択され、
Ｒ^１ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１ｂは、Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、Ｈ、炭素数が１から４の置換もしくは非置換アル
キルおよび式
−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−
で表される連結基から選択され、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ_２−から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２ｃＲ^２ｄおよび炭素数が１−８のアルキル、炭素数が２−８のアルケニル、炭素数が２−８のアルキニルから選択され、ここで、
１）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、或は
２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１−３個のＲ^５で置換されており、
Ｒ^２ａは、炭素数が１から６のアルキル、アリール、ＯＲ^２ｂ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^２ｃＲ^２ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２ｃＲ^２ｄおよびＯ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２ｃＲ^２ｄから選択され、Ｒ^２ｂは、Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、各々独立して、Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルおよび式
−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−
で表される連結基から選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、各場合とも独立して、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^９、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９およびＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９；
ｂ）ＣＨ_２ＯＲ^１４；
ｃ）ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＨ＝ＮＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^１４およびＣＨ＝ＮＮＲ^１１Ｒ^１２；
ｄ）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１４；
ｅ）炭素数が１から８のアルキル、炭素数が２から８のアルケニルおよび炭素数が２から８のアルキニル（ここで、
１）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、或は
２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は１−３個のＲ^５で置換されている）、から選択され、
Ｒ^５は、炭素数が６から１０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＨ＝ＮＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＲ^９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１０）_２、ＯＲ^１４および炭素数が５から７の単糖（この単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、炭素数が１から４のアルキル、炭素数が２から５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数が１から４のアルコキシに置き換わっている）から選択され、
Ｘ^２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、
Ｑは、
１）ＮＲ^６、
２）炭素数が１−３の非置換アルキレン、
３）炭素数が１−３の置換アルキレン、
４）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）、Ｃ（ＯＲ^１１）（Ｒ^１１）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ^１３）、ＣＨ（Ｒ^１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ^１０）_２、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）ＣＨ（Ｒ^１３）、ＣＨ（Ｒ^１３）Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）、ＣＨ_２Ｚ、Ｚ−ＣＨ_２、ＣＨ_２ＺＣＨ_２；
から選択され、
Ｚは、Ｃ（Ｒ^１１）（ＯＲ^１１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）およびＮＲ^１１から選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄおよび炭素数が１−８のアルキル、炭素数が２−８のアルケニル、炭素数が２−８のアルキニル（ここで、
１）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、
２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１−３個のＲ^５で置換されている）、
から選択されるか、或は
別法として、ＱがＮＲ^６またはＣ（Ｒ^１０）_２の時にはＲ^６または１個のＲ^１０がＲ^２と一緒になって

を形成しており、
ここで、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、炭素数が１から６のアルキル、炭素数が１から６のアルコキシ、炭素数が６から１０の置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２および（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２から選択されるか、或は
Ｒ^７とＲ^８が一緒になって式
ＣＨ_２−Ｘ^３−ＣＨ_２
で表される連結基を形成しており、
Ｘ^３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、
Ｒ^９は、炭素数が１から６のアルキル、（ＣＨ_２）_ｒアリールおよび（ＣＨ_２）_ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ、炭素数が１から６のアルキル、（ＣＨ_２）_ｒアリールおよび（ＣＨ_２）_ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、各場合とも独立して、
１）Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、
から選択されるか、或は
２）Ｒ^１１とＲ^１２が一緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−を形成しており、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ^＋（Ｏ⁻）（Ｒ^１０）、Ｎ（ＯＲ^１０）およびＣＨ_２から選択され、
Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ^１０）、Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ（ＯＲ^１０）、ＣＨ（ＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１７）、Ｎ（Ｒ^１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７）、Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）、Ｎ^＋（Ｏ⁻）（Ｒ^１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９）から成る郡から選択され、
Ｒ^１３は、炭素数が１から４のアルキル、アリールおよび炭素数が７から１４のアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が取り除かれた後のアミノ酸残基であり、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、各場合とも、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、ａｌｋｙｌ−ＯＨおよびＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、
Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
ｒは、独立して、０、１および２から選択され、そして
ｙは、独立して、０、１および２から選択される］
またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物で表される。

好適な特定態様における環ＢおよびＦはフェニルである。他の好適な態様では、Ｇ−Ｘ−ＷをＣＨ_２ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ＣＨ_２およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）から選択する。他の好適な態様において、ＱはＮＲ^６である。

他の好適な態様において、前記縮合ピロロカルバゾールは式ＩＩ−ａ：

で表される。

より好適な特定態様において、Ｚ^１およびＺ^２はＨであり、Ｒ^３およびＲ^４をＨ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＳＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５、ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択し、Ｒ^７をＨおよびアルキルから選択し、そしてＲ^１５およびＲ^１６を独立してＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ_２アルキルから選択する。更により好適な特定態様における縮合カルバゾールは、表１−Ａおよび１−Ｂに挙げる如きインドロカルバゾールである。

好適な特定態様では、本粒子形成組成物に更に１種以上の有機溶媒、脂質または抗酸化剤も含有させる。好適な特定態様では、前記界面活性剤の量を少なくとも約２０％（重量／重量）にする。より好適な特定態様では、前記界面活性剤の量を少なくとも約４０％（重量／重量）にする。より好適な特定態様では、前記界面活性剤の量を少なくとも約５０％（重量／重量）にする。

好適な特定態様では、前記界面活性剤をポリエチレングリコールステアレート、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ
ールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステルおよびポリエチレン−プロピレングリコール共重合体から選択する。他の好適な態様における脂質はヤシ脂肪酸のジエステルおよびプロピレングリコールである。他の好適な態様では、前記有機溶媒をプロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ジメチルイソソルビドおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択する。他の好適な態様では、前記抗酸化剤をアスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステルおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択する。

好適な特定態様では、前記縮合ピロロカルバゾールを約１から約３００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる。より好適な特定態様では、前記縮合ピロロカルバゾールを約１から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる。更により好適な特定態様では、前記濃度を約１から約５０ｍｇ／ｍｌにする。

特定態様における本組成物は室温で半固体または固体状である。より好適な特定態様における前記半固体もしくは固体はカプセルまたは錠剤の形態物である。

別の態様において、本発明は、縮合ピロロカルバゾール含有粒子が水性懸濁用媒体に入っている安定な懸濁液を提供する。好適な特定態様における前記粒子の直径は約４００ｎｍ未満である。より好適な特定態様における前記粒子の直径は約１００ｎｍ未満である。

別の態様において、本発明は、縮合ピロロカルバゾール含有粒子が懸濁状態で入っている安定な懸濁液を生じさせる方法を提供し、この方法は、縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が水性媒体と一緒に約２０％から９９％を超える量で入っている非水性液に接触させることを含んで成る。好適な方法では、本粒子形成組成物をインビトロで水性媒体に接触させる。好適な別の方法では、本粒子形成組成物をインビボで水性媒体に接触させる。

別の態様において、本発明は、縮合ピロロカルバゾール含有粒子が懸濁状態で入っている安定な懸濁液を生じさせる方法を提供し、この方法は、
（ａ）縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が約２０％から９９％を超える量で入っている非水性液に溶解させることで粒子形成組成物を生じさせ、そして
（ｂ）前記粒子形成組成物を水性媒体と接触させることで安定な懸濁液を生じさせる、
ことを含んで成る。

別の態様において、本発明は、哺乳動物における病気もしくは疾患を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に治療的に有効な量の縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が少なくとも２０％（重量／重量）の量で入っていて粒子を形成する非水性組成物の状態で投与することを含んで成る。

本発明は、別の態様でも、哺乳動物における病気もしくは疾患を治療する方法を提供し、この方法は、
（ａ）縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が少なくとも２０％（重量／重量）の量で入っていて粒子を形成する非水性組成物の状態で水性媒体と接触させることで粒子が懸濁した状態で入っている安定な懸濁液を生じさせ、そして
（ｂ）前記哺乳動物に前記安定な懸濁液を治療的に有効な量で投与する、
ことを含んで成る。

好適な特定態様では、前記界面活性剤を少なくとも４０％（重量／重量）存在させる。別の好適な態様における前記病気または疾患は神経疾患または癌、例えば前立腺癌などである。別の好適な態様における前記被験体は哺乳動物である。

本明細書に示す材料、方法および実施例は説明を意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものでない。本明細書に挙げる公開、特許出願、特許および他の引用文献は全部引用することによって本明細書に組み入れられる。特に明記しない限り、技術的および化学的用語の全部に本技術分野で認識されている意味を持たせることを意図する。

本発明は、縮合ピロロカルバゾールおよび界面活性剤を含有していて粒子を形成する非水性組成物に向けたものである。本粒子形成組成物を水性媒体と接触させると、これは自然発生的に分散して懸濁状態の粒子が生じることで安定な懸濁液が生じ、それによって、縮合ピロロカルバゾール化合物を経口投与した時の生体利用度が大きく改善する。

本発明の粒子形成組成物は室温で液状、半固体または固体状であり得る。本組成物が液状の場合には、それをカプセルの中に含有させてもよい。本組成物が半固体または固体状の場合には、それをカプセルまたは錠剤の形態物にしてもよい。

本明細書で用いる如き「非水性」組成物は水含有量が０から約１０重量％の組成物を意味することを意図する。本明細書で用いる如き「粒子形成組成物」は、水性媒体に入れた時に自然発生的に分散して懸濁状態の粒子を生じる組成物を意味することを意図する。本明細書で用いる如き「懸濁状態の粒子」は、ミセル、微小球、液滴、または水性媒体中で実質的に相分離を起こすことなく懸濁したままである他の実質的に非結晶性の物理的構造物を意味する。本明細書で用いる如き「水性媒体」は水を１０％以上含有しかつ本発明の組成物がその中で粒子を形成する媒体のいずれかを意味することを意図する。

最初に、縮合ピロロカルバゾールを粒子を形成する非水性組成物の状態に溶解させる。その後、その粒子形成組成物を水性媒体に接触させることで水性懸濁液を生じさせる。その縮合ピロロカルバゾールが入っていて粒子を形成する非水性組成物を水性媒体と接触させると自然発生的、即ちエネルギーの入力無しに適切な大きさの粒子が生じる。このように、縮合ピロロカルバゾールを最初に粒子を形成する非水性組成物の状態で溶解させた時の溶解度の方が、前以て生じさせておいた粒子を入れることで生じさせた匹敵する水性懸濁液の状態でそれを直接入れた時の溶解度に比べて高い可能性がある。

本粒子形成組成物を哺乳動物に摂取させる前に、それをインビトロで水性媒体に接触させてもよい、即ちそれに予備希釈を受けさせておいてもよい。別法として、最初の水性媒体との接触をインビボで起こさせてもよく、例えば哺乳動物の胃腸管内組成物の水性内容物に接触させてもよい。

本粒子形成組成物に予備希釈を受けさせる場合、その希釈比を好適には約１：１０００（９９９部の水性媒体に対して製剤を１部）から約１：２（１部の水性媒体に対して製剤を１部）にする。より好適には、その希釈比を約１：５００（４９９部の水性媒体に対して製剤を１部）から約１：３（２部の水性媒体に対して製剤を１部）にする。一般的指針として、ヒトへの投与を行う場合に便利な比率は約１：２５０であり、これはおおよそ８オンスのグラスに入っている水性液に分散させる量が１ｍｌ単位であることに相当する。

また、その結果として得た前記縮合ピロロカルバゾール含有粒子が懸濁した状態で入っている溶液が安定な懸濁液であることも見いだした。その媒体に入っている粒子の直径は好適には４００ｎｍ未満である。より好適には、その粒子の直径は１００ｎｍ未満である。

所定量の製剤を所定体積の水に入れた液の光透過度が粒径の有用な指標を与える。その
理由は粒子が可視光を散乱するからであり、散乱度は粒子が大きければ大きいほど大きい。一般に、粒径は光透過度が大きければ大きいほど小さい。一般的には、光透過度が高い、即ち目に見えないか或はほとんど目に見えないで青みがかってかすんで見えるならば、これは粒径が１００ｎｍ未満であることを示している。明らかに青みがかってかすんで見えるならば、これは一般に粒径が約１００ｎｍから約４００ｎｍであることを示している。理論で範囲を限定するものでないが、所定製剤が示す粒径は希釈比に関係なく本質的に一定である傾向があることを特記する。粒子が生じない時には、粒子の生成を助長する目的で希釈比を高くしてもよい。

本発明に従う製剤が室温で液状であるか、半固体であるか或は固体状であるかは成分の選択または他の影響、例えば商業的実行性、投与などに依存し得る。例えば、単位投薬量の縮合ピロロカルバゾールをカプセル（硬質ゼラチン製カプセルおよび軟質ゼラチン製カプセルの両方を包含）および錠剤の形態物で製造しようとする場合には半固体または固体状の製剤が便利である。液状または固体状の製剤が水性媒体、例えば胃腸管内の液などに接触すると、その製剤は分散して懸濁した状態の粒子が生じ、その粒子内の縮合ピロロカルバゾールは生物学的に利用可能である。

不活性成分（即ち縮合ピロロカルバゾール以外の成分）の全部が室温で液状である組成物の調製は、前記成分を加熱することなく単に混合することで実施可能である。縮合ピロロカルバゾールを所望量で計り取った後、不活性成分の混合物に加熱無しに溶解させる。前記不活性成分の完全な混合を速めるか、前記縮合ピロロカルバゾールの溶解を速めるか或は両方を速める目的で中程度の熱、好適には６０℃未満の熱をかけてもよい。

室温で固体である１種以上の成分が入っている組成物を調製しようとする時には、調製を中程度の高温、好適には６０℃未満の高温で実施する。中程度の加熱は有効であり得るが、過度の加熱は本製剤に含める１種以上の成分の分解をもたらす可能性がある。例えば、ポリソルベート８０は温度が６０℃を超えると分解を起こす可能性がある。特定の縮合ピロロカルバゾールは短鎖ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ ４００が存在していると約６０℃から９０℃の範囲内の温度で不安定になることを観察した。

ポリソルベート８０はこれを９０℃に１時間より長い時間維持すると分解を起こす可能性がある。本分野の通常の技術者が理解するであろうように、熱の有害な影響はいずれも経時的に累積する。従って、熱をかける時には典型的に時間と温度を互いに均衡させる。

本発明のあらゆる粒子形成組成物を配合しようとする時の許容度の幅は広い。好適には、本粒子形成組成物に含める縮合ピロロカルバゾール成分以外の成分の全部を食品品質の材料またはＧＲＡＳ（安全であると一般的に認識されている）材料にする。ＧＲＡＳ材料に関する情報をＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）が公開したＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に見ることができる。Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅには、ヒトで用いる目的で現在市販されている認可もしくは条件付き認可薬剤製品に存在する不活性材料の全部のリストが与えられている。

本発明の組成物に好適には界面活性剤を含有させる。この存在させる界面活性剤の量は粒子形成組成物がもたらされるならば如何なる量であってもよいが、典型的な組成物には界面活性剤を約２０％から９９％またはそれ以上の量で含有させる。この界面活性剤の量を本組成物に含める追加的成分に応じて好適には少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％にする。

界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタン）、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ポリエチレン／プロピレングリコール共重合体、ポリエチレングリコールステアレート、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ステアリン酸ポリオキシル［例えばＭｙｒｊ（商標）５２］およびポリオキシルヒマシ油が含まれる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は非イオン性界面活性剤（洗浄剤）であり、これは脂肪酸の混合物で構成されている可能性がある。市販例はＴｗｅｅｎ（商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］およびＴｗｅｅｎ（商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］である。

好適なポリエチレングリコールエーテルはＰＥＧ−４−イソオクチルフェニルエーテルである非イオン性界面活性剤である。ポリエチレングリコールエーテル界面活性剤の市販例はＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１１４、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−４０５およびＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｎ−１０１である。非イオン性界面活性剤が好適である。

他の有用な界面活性剤の例は、モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドで構成されている飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４など、水添レシチン、例えばＣｅｎｔｒｏｌｅｎｅ（商標）Ａなど、中鎖モノグリセリド、例えばモノカプリル酸グリセリル［Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）３０８、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ Ｃ−８］、中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸グリセリル［Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ］など、ポリエチレン／プロピレングリコール共重合体、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体［例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８］、エトキシル化ヒマシ油［例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ］、およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸［例えばＳｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ １５］である。ある種の界面活性剤、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、モノカプリル酸グリセリルおよびＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４などは室温で固体または半固体である。追加的界面活性剤はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（ロンドン）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）が出版しているＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版に見られるそれらであり、これはこの分野で一般的な教科書であり、これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。

本粒子形成組成物にまた有機溶媒、脂質、抗酸化剤またはこのような成分の組み合わせを含有させることも可能である。そのような成分にはＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見られるそれらが含まれ、かつ薬剤で用いることが容認されていることが本技術分野で公知の成分のいずれも含まれる。適切な成分の選択は本分野の通常の技術の範囲内である。

本発明のいくつかの態様では、本粒子形成組成物に有機溶媒を含めると前記縮合ピロロカルバゾールがそれの中で示す溶解度が向上する。有用な特定の有機溶媒、例えばポリエチレングリコール １４５０などは室温で固体（または半固体）を形成する。ある有機溶
媒が示す効果は、ある程度ではあるが、本粒子形成組成物に含める個々の縮合ピロロカルバゾールに依存し得る。一般的指針として、有機溶媒には、これらに限定するものでないが、プロピレンカーボネート、ジメチルイソソルビド、ベンジルアルコールおよびグリコール、例えばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などが含まれる。本明細書で用いる如き「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」は、一般式Ｈ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ［式中、ｎは少なくとも４である］で表される液状もしくは固体状重合体を意味する。

本発明のいくつか態様では、適切な抗酸化剤を本粒子形成組成物の成分として含める。本明細書で用いる如き「抗酸化剤」は酸化による劣化を遅らせるか或は酸素または過酸化物によって助長される反応を抑制するに有用な物質のいずれかを示すことを意図する。抗酸化剤には、これらに限定するものでないが、アスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、例えばパルミチン酸アスコルビルなど、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、没食子酸プロピルおよびブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）が含まれる。適切な抗酸化剤には、また、抗酸化剤の混合物、例えばＢＨＡと没食子酸プロピルとクエン酸の混合物なども含まれる。特に当該縮合ピロロカルバゾールが酸化され易い官能基、例えばチールまたはチオエーテルなどを含有する時に抗酸化剤が有用である。そのような縮合ピロロカルバゾールの具体例はインドロカルバゾール化合物ＩＩａ−５１であり、これはチオエーテル官能を２個含有する。抗酸化剤は酸化性化合物を捕捉するか或は酸化反応を抑制することで機能を果たし得る。

本発明のいくつかの態様では、適切な脂質を本粒子形成組成物の成分として含める。本明細書で用いる如き「脂質」は脂肪、油、蝋、ステロール、グリセロールエーテル、トリグリセリドまたはこれらの組み合わせを示すことを意図する。脂質を含めると粒子の特性が変わる可能性があり、そのような特性には粒径が含まれる。脂質が粒子の特性を変え得る１つの様式は、ミセルではなくミクロエマルジョンを生じさせることによる様式である。粒子の特徴が脂質に誘発されて変わるとまた生体利用度も影響を受ける可能性がある。

考えられる限り、本明細書に記述する組成物では水溶解度特性が劣る如何なる治療用物質も用いることができるが、本粒子形成組成物に好適には縮合ピロロカルバゾールを含有させる。この縮合ピロロカルバゾールを本粒子形成組成物に好適には１から３００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる。より好適には、前記縮合ピロロカルバゾールを１から１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる。更により好適には、前記縮合ピロロカルバゾールを約１から５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在させる。

本明細書で用いる如き「縮合ピロロカルバゾール」は縮合ピロロカルバゾール中心構造：

［ここで、Ｇ、ＸまたはＷの中の少なくとも１つは窒素であり、Ｂはアリールまたはヘテロアリール基であり、そして＊は追加的縮合環系の結合点を示す］
を有する化合物を意味することを意図する。

本明細書に示した中心構造は一般的指針として示したものであり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。例えば、特定の中心部は説明の目的で示した特定の原子の存在を示している。本発明の精神から逸脱しない限り、そのような原子は追加的基と結合しているか或は更に置換されていてもよいことは理解されるであろう。

従って、ピロロカルバゾール中心部構造物には、これらに限定するものでないが、式Ｉａ：

［式中、Ｑは、窒素もしくは炭素を１個以上含有する部分であってもよい］
で表される構造物が含まれる。そのような構造物には、これらに限定するものでないが、インドロカルバゾール、インデノカルバゾールおよび橋状インデノカルバゾールが含まれる。

本明細書で用いる如き「インドロカルバゾール」はＱが窒素でありそしてＹが結合である式Ｉａで表される化合物：

を示すことを意図する。

そのような化合物に、これらに限定するものでないが、カルバゾールおよびインドールの窒素が橋状環状部分を形成している構造物：

を含めることを意図する。

そのような橋状構造物には、これらに限定するものでないが、微生物に由来する材料の誘導体が含まれ、それをＫ−２５２ａと呼ぶ。

本明細書で用いる如き「インデノカルバゾール」はＱが窒素ではない式Ｉａで表される化合物を示すことを意図する。そのような化合物には、これらに限定するものでないが、Ｑが１個以上の炭素である化合物が含まれる。例えば、特定のインデノカルバゾールにおけるＱは単一の炭素である：

本明細書で用いる如き「橋状インデノピロロカルバゾール」はＱが橋状部分が生じるようにカルバゾール誘導体の窒素と連結している炭素を少なくとも１個含有する部分である式Ｉａで表される化合物を示すことを意図する：

本発明の粒子形成組成物用の適切な縮合ピロロカルバゾールは安定な化合物である。本明細書で用いる如き「安定な化合物」または「安定な構造物」は反応混合物から有効な純度の単離に耐えるに充分なほど頑強でありかつ好適には有効な治療薬に配合可能な化合物を示すことを意味する。

前記縮合ピロロカルバゾールは更に置換されていてもよい。本明細書で用いる如き「置
換」は、示した原子が有する１個以上の水素原子が本明細書で「置換基」と呼ぶ選択した基に置き換わっていることを示すことを意図するが、但しその置換される原子の結合価を超えないことと置換の結果として安定な化合物がもたらされることを条件とする。

本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、炭素原子数が１から８の直鎖、環状もしくは分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピルおよびシクロペンチルなどを意味する。アルキル含有基、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基などのアルキル部分はこの上で定義したアルキルと同じ意味を有する。低級アルキル基が好適であり、これは炭素を１から４個含有するこの上で定義した如きアルキル基である。

置換基、例えばアラルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキルおよびアシルオキシ基などの中に含まれているアルキル基およびアルキル部分は置換されているか或は置換されていなくてもよい。置換されているアルキル基は、独立して選択される置換基、好適にはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルコキシ、置換もしくは非置換アリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトンまたはラクタムなどを１から３個有する。

本明細書で用いる如き用語「アルケニル」に炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する直鎖、環状もしくは分枝炭化水素鎖を包含させることを意図する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、３−メチルブテニルおよびシクロヘキセニル基が含まれる。本明細書で用いる如き用語「アルキニル」に炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する直鎖、環状もしくは分枝炭化水素鎖を包含させることを意図する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、３−メチルブチニルおよびシクロヘキシニル基が含まれる。

アシル含有基、例えばアシルオキシ基などの「アシル」部分を本明細書で用いる場合、これに炭素原子数が１から６の直鎖、分枝もしくは環状アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルまたはヘキサノイルなどを包含させることを意図する。

本明細書で用いる如き用語「炭素環状」は、環部分が炭素原子のみで構成されている環状基を指す。それには、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが含まれる。用語「炭素環状芳香環」にまたアリール環でもある炭素環状環を包含させることを意図する。用語「ヘテロシクロ」および「複素環式」は環部分がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳなどを少なくとも１個含有する環状基を指す。ヘテロシクリル基にヘテロアリールおよびヘテロアルキル基を包含させる。

本明細書で用いる如き用語「アリール」は、炭素原子数が６から１２の芳香環、例えばフェニル、ビフェニルおよびナフチルなどを意味する。好適なアリール基には、非置換もしくは置換フェニルおよびナフチル基が含まれる。本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール」は、１個以上の環炭素原子がヘテロ（即ち炭素以外の）原子、例えばＯ、ＮまたはＳに置き換わっているアリール基を表す。好適なヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基が含まれる。用語「ヘテロアルキル」は、１個以上の環炭素原子がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳなどに置き換わっているシクロアルキル基を表す。

本明細書で用いる如き用語「アラルキル」（または「アリールアルキル」）はアリール基を持つアルキル基で構成されている炭素数が７から１５の基を表すことを意図する。アラルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルおよびナフチルメチル基が含まれる。置換アリール、置換複素環式および置換アラルキル基は各々が１から３個の独立して選択される置換基を持ち、そのような置換基は好適には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノおよびハロゲンである。

窒素原子を持つように構成されている好適な複素環式基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソキサゾール、オキシンドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基が含まれる。酸素原子を持つように構成されている好適な複素環式基には、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基が含まれる。硫黄原子を持つように構成されている好適な複素環式基には、チオフェン、チアナフタレン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンが含まれる。

本明細書で用いる如き「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシ基が付いているアルキル基である。本明細書で用いる如き「ヒドロキシアルコキシ」基はヒドロキシル基が付いているアルコキシ基である。本明細書で用いる如き「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロ原子をアリール部分中に含有するアリールアルキル基を意味する。用語「オキシ」は酸素原子の存在を表す。従って、「アルコキシ」基は、酸素原子を通して結合するアルキル基であり、そして「カルボニルオキシ」基は、酸素原子を通して結合するカルボニル基である。

本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヘテロシクロ基を有していてこれがアルキル部分に結合しているアルキルもしくはアルコキシ基を意味し、そして用語「アリールアルコキシ」は、アリール基を有していてこれがアルキル部分に結合しているアルコキシ基を意味する。本明細書で用いる如き用語「アルキルカルボニルオキシ」は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルで表される基を意味する。

本明細書で用いる如き用語「アルキルオキシ−アルコキシ」は、アルキルオキシ置換基を含有していてこれがアルキル部分に結合しているアルコキシ基を表す。用語「アルコキシ−アルキルチオ」は、アルコキシ置換基を含有していてこれがアルキル部分に結合しているアルキルチオ基（即ち式−Ｓ−アルキルで表される基）を意味する。用語「ヒドロキシ−アルキルチオ」は、ヒドロキシ置換基を含有していてこれがアルキル部分に結合しているアルキルチオ基（即ち式−Ｓ−アルキルで表される基）を意味する。

本明細書で用いる如き用語「単糖」は、簡単な糖として通常の意味を有する。本明細書で用いる如き用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を表す。アミノ酸の具体例には、ａ−アミノ酸、即ち一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（側
鎖）で表されるカルボン酸が含まれる。アミノ酸の側鎖には、天然に存在する部分および天然には存在しない部分が含まれる。天然には存在しない（即ち自然ではない）アミノ酸側鎖は、天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに用いられる部分、例えばアミノ酸類似物に用いられる部分である。例えばＬｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、１９７５、７３−７５頁（引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。特定態様において、本明細書に記述する化合物用の置換基には、カルボキシル基が有するヒドロキシル基が取り除かれた後のアミノ酸残基、即ち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）−（側鎖）で表される基が含まれる。

前記縮合ピロロカルバゾールを本明細書に記述する組成物に好適には治療的に有効な量で存在させる。本明細書で用いる如き「治療的に有効な量」は、個々の疾患の症状を予防または治療するに有効な化合物量を指す。そのような疾患には、これらに限定するものでないが、標的受容体の活性が異常であることに関連した病理学的および神経学的疾患が含まれ、この場合の治療もしくは予防には、前記受容体を活性のある薬剤物質に接触させることでそれの活性を抑制するか、誘発するか或は高めることが含まれる。容易に理解されるであろうように、前記縮合ピロロカルバゾールの濃度および投薬量は、投与すべき薬剤の総投薬量、用いる化合物の化学的特性、投与経路、患者の年齢、体重および症状などの如き要因に依存するであろう。一般的指針として、ヒトへの投薬量は１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の投薬量であり得る。その投薬量を好適には日に２回の投与で約１から約５００ｍｇにする。更により好適には、その投薬量を１日２回で約１０ｍｇから約３００ｍｇにする。

本分野の技術者が理解するであろうように、前記縮合ピロロカルバゾールはいろいろな形態物で存在し得る。そのような形態物には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる塩、プロドラッグ、多形体、立体異性体などが含まれる。本明細書で用いる如き用語「薬学的に受け入れられる」は、当該化合物、材料、組成物および／または投薬形態物が健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応も他の厄介な問題ももたらすことなく接触させるに適していて利点／危険比が妥当に釣り合っていることを指す。

本明細書で用いる如き「薬学的に受け入れられる塩」は、開示する化合物の誘導体（親化合物の酸または塩基塩が生じるように修飾を受けさせた）を指す。薬学的に受け入れられる塩の例には、これらに限定するものでないが、塩基性残基、例えばアミンなどの鉱酸塩もしくは有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸などのアルカリもしくは有機塩などが含まれる。そのような薬学的に受け入れられる塩には、例えば無毒の無機もしくは有機酸などを用いて親化合物から生じさせた通常の無毒塩もしくは第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような通常の無毒塩には、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸などから生じさせた塩、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、しゅう酸、イセチオン酸などから生じさせた塩が含まれる。

本発明の薬学的に受け入れられる塩は、通常の化学的方法を用いて塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物から合成可能である。そのような塩の調製は、一般に、そのような遊離酸もしくは塩基形態物の本化合物と化学量論的量の適切な塩基もしくは酸を水もしくは有機溶媒またはこの二者の混合物中で反応させることで実施可能である。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの如き非水性媒体が好適である。適切な塩のリストがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、１４１８頁（これの開示は引用することによって本明細書に組み入れられる）に見られる。

本発明の縮合ピロロカルバゾールをプロドラッグ形態物で存在させることも可能である。本明細書で用いる如き「プロドラッグ」に本発明の式Ｉまたは他の式に従う活性のある親薬剤もしくは化合物と共有結合しているが当該プロドラッグを哺乳動物である被験体に投与した時にそれをインビボで放出する担体のいずれも包含させることを意図する。プロドラッグは薬剤の望ましい数多くの性質（例えば溶解性、生体利用性、製造など）を向上させることが知られていることから、本発明の化合物をプロドラッグ形態物で送達することも可能である。従って、本発明は、請求する化合物のプロドラッグ、それを含有させた組成物およびそれを送達する方法を包含する。本発明の化合物、例えば式Ｉで表される化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾をその修飾を受けた部分が常規操作またはインビボのいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるような様式で受けさせることで実施可能である。

従って、プロドラッグには、例えば、ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシ基を当該プロドラッグを哺乳動物である被験体に投与した時にそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸が生じるように開裂を起こす任意基と結合させておいた本発明の化合物が含まれる。その例には、これらに限定するものでないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体、およびアルキル、炭素環、アリールおよびアルキルアリールエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステルなどが含まれる。

本発明の化合物の調製は本分野の技術者に良く知られたいろいろな様式で実施可能である。本化合物の合成は、例えば、本分野の技術者が理解するであろうように、以下に記述する方法またはそれらの変法を用いて実施可能である。本発明に関連して開示する方法は全部如何なる規模でも実施可能であると考えており、そのような規模には、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業的産業規模が含まれる。

本発明の化合物は不斉置換されている炭素原子を１個以上含有する可能性がありかつそれを光学的に活性な形態物またはラセミ形態物で単離することができることは理解されるであろう。従って、具体的な立体化学または異性体形態物を具体的に示さない場合には、ある構造物が有するあらゆる不斉、ジアステレオマー、ラセミ形態物およびあらゆる位置異性体形態物を意図する。そのような光学的に活性な形態物を生じさせる方法および単離する方法は本技術分野で良く知られている。例えば、立体異性体の混合物は標準的な技術（これらに限定するものでないが、ラセミ形態物の分割、ノーマル、逆相およびキラルクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶化などを包含）を用いて分離可能であるか、或はキラリティーを持つ出発材料を用いたキラル合成または目標の不斉中心を意図的に合成することで分割可能である。

容易に理解されるであろうように、合成過程中に存在する官能基に保護基を含有させておいてもよい。例えば、式Ｉａで表される化合物が有するアミノ酸側鎖置換基を保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などで置換しておいてもよい。保護基は本質的に官能基、例えばヒドロキシル基およびカルボキシル基などに選択的に結合させることができかつそれから選択的に取り除くことができる化学的官能基であるとして知られている。そのような基を化学的化合物に存在させることで、そのような
官能基を前記化合物がさらされる化学的反応条件に対して不活性にすることができる。本発明ではいろいろな保護基のいずれも使用可能である。好適な保護基には、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基およびｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が含まれる。本発明に従う好適な他の保護基をＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に見ることができる。

縮合ピロロカルバゾール、例えばインドロカルバゾールなどの合成は、例えば米国特許第４，９２３，９８６号、４，８７７，７７６号、５，０９３，３３０号、５，４６１，１４６号、５，４６８，８７２号、５，６２１，１００号、５，６２１，１０１号、５，５１６，７７１号および５，５９９，８０８号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ ９３／０８８０９およびＷＯ ９７／４６５６５（これらの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）などに教示されている方法を用いて実施可能である。追加的製造方法がＭｏｏｄｙ他、Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．５７：２１０５−２１１４（１９９２）（また引用することによって本明細書に組み入れられる）にも挙げられている。

インデノカルバゾールなどの如き縮合ピロロカルバゾールばかりでなくＱが単一の窒素ではない追加的化合物の合成は、例えば米国特許第５，４７５，１１０号、５，５９１，８５５号、５，５９４，００９号、５，７０５，５１１号、５，６１６，７２４号および５，８０１，１９０号（これらの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れら）に教示されている方法を用いて実施可能である。

橋状インデノカルバゾールなどの如き縮合ピロロカルバゾールの製造は、例えば米国特許出願連続番号０９／３２５，１４０（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れら）に教示されている方法を用いて実施可能である。

前記文献の全部に開示されている縮合ピロロカルバゾールを本発明の粒子形成組成物で用いることを意図する。他の典型的な縮合ピロロカルバゾールは表Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂに挙げるインドロカルバゾールであり、表中の各項目は付随する構造に相当する。

表Ｉ−Ａ

^１ＩＶａ−１およびＩＶａ−４は、当該成分の１．５から１．０の混合物である。

好適な特定のインドロカルバゾールは下記の構造を有する式ＩＩａ−４、ＩＩＩａ−１２およびＩＩａ−５１で表される化合物である。

本発明の粒子を形成する非水性組成物は縮合ピロロカルバゾールの生体利用度を大きく改善するものである。例えば、化合物ＩＩａ−１２は水に本質的に全く溶解しない。高純度のＴｗｅｅｎ ８０が示す溶解度は２８．４３ｍｇ／ｍｌである。化合物ＩＩａ−１２をＴｗｅｅｎ ８０が２％の水溶液に直接入れた時にそれが示す溶解度は０．１８ｍｇ／ｍｌである。それを最初にＴｗｅｅｎ ８０に溶解させ（粒子を形成する組成物）た後にそれを水で５０倍に希釈（Ｔｗｅｅｎ ８０が２％の水溶液を生じさせる）した時の最終的溶解度は０．５７ｍｇ／ｍｌである。

このように、縮合ピロロカルバゾールを最初にそのような特別な粒子を形成する組成物の状態で溶解させておくと最終的溶液中の縮合ピロロカルバゾール濃度が３．２倍以上の良好な濃度が達成される。縮合ピロロカルバゾールを哺乳動物に治療の目的で投与しよとする場合にはそのような粒子を形成する非水性組成物が有用である、と言うのは、それと水性媒体との最初の接触がインビトロまたはインビボで起こるからである。

本発明は、また、縮合ピロロカルバゾール含有粒子が入っている安定な懸濁液を生じさせる方法も特徴とする。この方法は、典型的に、（ａ）縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が約２０％から９９％を超える量で入っている非水性液に溶解させることで縮合ピロロカルバゾール含有粒子形成組成物を生じさせ、そして（ｂ）前記粒子形成組成物を水性媒体と接触させることを包含する。その粒子形成組成物を水性媒体にインビトロもしくはインビボで接触させてもよい。前記界面活性剤の量を好適には少なくとも３０％、より好適には少なくとも４０％にし、特に５０％にするのが好適である。本粒子形成組成物に場合により有機溶媒、脂質、抗酸化剤またはこれらの成分の組み合わせを含有させてもよい。

本発明は、追加的に、本明細書に記述する粒子形成組成物を生じさせる方法も特徴とする。１つの態様における１番目の段階は少なくとも１種の有機溶媒を加熱することを伴う。この溶媒を加熱する温度を好適には室温で固体もしくは半固体の溶媒が液化するか或は活性薬剤の溶解度が最大限になるがその混合物の劣化または不安定化をもたらす温度より低い温度にする。ある種の組成物ではこの組成物の劣化を最小限にする目的で少なくとも１種の抗酸化剤を添加する必要があり得る。２番目の段階は、その加熱しておいた溶媒または加熱しておいた溶媒混合物に活性薬剤を混合することを伴う。そのような活性薬剤には本明細書に開示する縮合ピロロカルバゾールが含まれる。その混合を好適には混合時間を最小限にしかつ前記活性薬剤を徹底的に分散させる目的で高せん断混合装置またはホモジナイザーを用いて高速で実施する。その結果として生じた混合物は好適には均一な混合物である。３番目の段階は、その均一な混合物に界面活性剤および任意の追加的賦形剤を添加することを伴う。その追加的賦形剤を好適には前記均一な混合物の中に撹拌しながら入れるか或は低速で混合する。その結果として得た組成物をゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルの中に温溶液として分散させた後に固化させてもよい。別法として、その溶液をスラブ冷却（ｓｌａｂ ｃｏｏｌｅｄ）または噴霧凝固させた後、粉砕、顆粒化および混合で更に処理しそして乾燥させた粉末をゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルの中に充填してもよい。

さらなる態様において、本発明の組成物を製造する方法は、少なくとも１種の有機溶媒および場合により１種以上の抗酸化剤を加熱した後、縮合ピロロカルバゾールを添加しそして高せん断ホモジナイザーを用いて混合した後に１種以上の界面活性剤を添加することを包含する。本発明は、特に、縮合ピロロカルバゾール、少なくとも１種の有機溶媒、少なくとも１種の界面活性剤および場合により少なくとも１種の抗酸化剤を含んで成っていて粒子を形成する非水性組成物を製造する方法を包含し、この方法は、
（ａ）前記有機溶媒および場合により前記抗酸化剤を約５０−９０℃に加熱することで加熱された混合物を生じさせ、
（ｂ）高せん断のホモジナイザーを用いて前記加熱しておいた混合物に前記縮合ピロロカルバゾールを混合することで均一な混合物を生じさせ、そして
（ｃ）その均一な混合物に前記界面活性剤を混合する、
ことを含んで成る。

好適には、前記有機溶媒と一緒に少なくとも１種の抗酸化剤を加熱する。この温度の範囲を好適には５０−７０℃、より好適には６０−７０℃にする。

本発明は、また、哺乳動物、例えばヒトなどにおける神経病もしくは疾患を治療する方法も特徴とする。この方法は、縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が少なくとも２０％（重量／重量）の量で入っていて縮合ピロロカルバゾールも入っている粒子を形成する非水性組成物の状態に調製しそしてその粒子を形成する組成物を前記哺乳動物に治療的に有効な量で投与することを包含する。この方法の１つの態様では、本粒子形成組成物をインビトロで水性媒体に接触させることで安定な懸濁液を生じさせる。次に、その安定な懸濁液を治療的に有効な量で前記哺乳動物に投与する。代替態様では、本粒子形成組成物を治療的に有効な量で前記哺乳動物に直接投与することでそれをインビボで水性媒体に接触させる。

本発明は、また、哺乳動物、例えばヒトなどにおける癌（前立腺癌を包含）を治療する方法も特徴とする。この方法は、縮合ピロロカルバゾールを界面活性剤が少なくとも２０％（重量／重量）の量で入っていて縮合ピロロカルバゾールも入っている粒子を形成する非水性組成物の状態に調製しそしてその粒子を形成する組成物を前記哺乳動物に治療的に有効な量で投与することを包含する。この方法の１つの態様では、本粒子形成組成物をインビトロで水性媒体に接触させることで安定な懸濁液を生じさせる。次に、その安定な懸濁液を治療的に有効な量で前記哺乳動物に投与する。代替態様では、本粒子形成組成物を治療的に有効な量で前記哺乳動物に直接投与することでそれをインビボで水性媒体に接触させる。

本発明を以下の実施例で更に説明する。本実施例は単に説明の目的で示すものであり、それらは本発明の範囲も内容も限定しないとして解釈されるべきである。

配合
いろいろな成分を互いに関していろいろな量で用いることで本発明に従ういろいろな粒子形成組成物を調製した。数種の粒子形成組成物配合を以下の表２に示す。
表２
典型的な配合

他の典型的な配合物には、縮合ピロロカルバゾールとポリエチレングリコールとステアリン酸ポリオキシルを含んで成る組成物が含まれる。特定態様における縮合ピロロカルバゾールは化合物ＩＩａ−４、ＩＩａ−１２またはＩＩａ−５１である。他の態様において、前記ポリエチレングリコールの分子量は約３００から８０００ダルトン、好適には４００−３３５０ダルトン、より好適には４００−１５００ダルトンである。他の態様において、前記ステアリン酸ポリオキシルはＭｙｒｊ（商標）５２である。

典型的な追加的配合物に入れる縮合ピロロカルバゾールは化合物ＩＩａ−１２であり、そしてポリエチレングリコールはＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００またはＰＥＧ−１４５０でありそして界面活性剤はステアリン酸ポリオキシルであるＭｙｒｊ（商標）５２である。前記ポリエチレングリコール：ステアリン酸ポリオキシルの比率を５０：５０から８０：２０の範囲にし、好適には前記比率を５０：５０または８０：２０にする。

他の典型的な配合物に入れる有機溶媒はポリエチレングリコールの混合物であり得る。１つの態様では、前記ポリエチレングリコールをＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００またはＰＥＧ−１４５０から選択する。他の態様において、前記ポリエチレングリコールの混合物はＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１４５０であり得る。さらなる態様における界面活性剤はステアリン酸ポリオキシル、好適にはＭｙｒｊ（商標）５２である。前記ポリエチレングリコール混合物：ステアリン酸ポリオキシルの比率を５０：５０から８０：２０の範囲にし、好適には前記比率を５０：５０または８０：２０にする。特定の態様では、本組成物にＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有させるか、或はＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有させるか、或はＰＥＧ−６００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有させるか、或はＰＥＧ−６００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有させる。他の態様では、本組成物にＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有させるか、或はＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有させるか、或はＰＥＧ−６００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有させるか、或はＰＥＧ−６００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有させる。

ラットにおける生体利用性
化合物ＩＩａ−１２は前立腺癌のラット腫瘍モデルで抗癌活性を示した。化合物ＩＩａ−１２を粒子を形成する非水性組成物として配合することを伴う生体利用性試験をラットを用いて実施した。ラットに静脈内（ｉ．ｖ．）投与した後および経口（ｐ．ｏ．）投与した後に薬物動態学的パラメーターを測定した。加うるに、化合物ＩＩａ−１２の異なる３種類の配合物を１回投与した後にそれが示す絶対的経口生体利用度（Ｆ）も検査した。

前記３種類の配合物の中の１つをオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの尾の静脈に静脈内注射投与するか或は強制ｐ．ｏ．投薬で投与した。これらの配合物は以下の表２Ａに記述する如くであった。配合物（ａ）は粒子形成組成物ではない。

前以て決めておいた時点で血液サンプルを採取した。化合物ＩＩａ−１２の血漿中濃度をＨＰＬＣで測定した。薬物動態学的パラメーターの平均値を以下の表３に要約する。表
３中のＣ_ｍａｘは最高血漿中濃度であり、Ｔ_ｍａｘは最高血漿中濃度に至る時間であり、Ｔ_ｔ／２は見かけ消失半減期であり、ＡＵＣ_０−４は曲線（時間に対比させた血漿中濃度）下の面積であり、そしてＦ％は絶対生体利用率（全投薬量／ＡＵＣ）である。

経口による生体利用率は親水性配合物（ａ）の場合の方が粒子形成組成物（ｂ）および（ｃ）の場合より低かった。このようなデータは、本発明の粒子形成組成物を用いるとラットにおける生体利用率が大きく改善、即ち３００％を超える度合で改善し得ることを示している。

イヌにおける生体利用性
ビーグル犬を絶食させた状態で化合物ＩＩａ−１２の２種類の液状配合物の生体利用率を測定した。交差検定デザインを用いて表１に示した個別の２種類の配合物である配合物１６および１８をイヌが６匹の一群に投与した。この交差デザインでは、静脈投与を３番目の処方として含めた。各イヌに化合物ＩＩａ−１２を１０ｍｇの投薬量で与えた。蛍光検出器が備わっているＨＰＬＣで測定した時の血漿中濃度を１ｍｇ／ｋｇの投薬量に正規化した。最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高血漿中濃度に至る時間（Ｔ_ｍａｘ）、見かけ消失半減期（Ｔ_ｔ／２）、曲線下の面積（ＡＵＣ_００）および絶対生体利用率（Ｆ％）を包含する薬物動態学的パラメーターを測定した。

化合物ＩＩａ−１２を１ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内投与した後の血漿中濃度時間プロファイルを０．９６Ｌ／ｋｇ（０．７０−１．４３Ｌ／ｋｇの範囲）および１．３５Ｌ／ｋｇ（０．６９−２０２Ｌ／ｋｇの範囲）の見かけ体積分布値（ａｐｐａｒｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｖａｌｕｅｓ）［それぞれＶ_ｃおよびＶ_β］を用いて２コンパートメントオープンモデル（ｔｗｏ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｐｅｎ ｍｏｄｅｌ）に適合させた。最終的消失半減期である１．１６時間（０．８９−１．３８時間の範囲）の時に血漿中濃度が低下し始めた。化合物ＩＩａ−１２をイヌに１ｍｇ／ｋｇ静脈内注射した後の血漿クリアランスは０．７９Ｌ／時・ｋｇ（０．４０−１．０８Ｌ／時・ｋｇの範囲）であった。

そのような液状配合物を用いた時には両方とも化合物ＩＩａ−１２が急速に吸収され、最大濃度が記録されたのは投与してから２時間以内であった。Ｔｗｅｅｎ／プロピレンカーボネート／ＰＧの場合およびＴｗｅｅｎ／ＰＧ配合物の場合のそれぞれの平均最大血漿中濃度は２６９±１７５ｎｇ／ｍｌ（９４−４６９ｎｇ／ｍｌの範囲）および２１９±１４３ｎ／ｍｌ（９６−４５８ｎｇ／ｍｌの範囲）であった。この２種類の配合物の場合の絶対生体利用率は非常に類似していて、平均でそれぞれ４１．６±８．４および３９．３±１１．３パーセントであった。

イヌを用いて、化合物ＩＩａ−１２を粒子を形成する非水性組成物の状態に配合することを伴う個別の生体利用率検定を実施した。個別の８種類の配合物を経口投与した後に薬物動態学的パラメーターを測定した。化合物ＩＩａ−１２の投薬量をイヌ１匹当たり５０ｍｇ／日にした。３匹のイヌを一群にして各配合物に並行検定デザインを用いた評価を受けさせた。

この検定では体重が７．９−１４．２ｋｇのビーグル犬を用いた。これらのイヌに投薬を受けさせる前に一晩絶食状態にしたが、水は随意に摂取できるようにした。この検定が完了した時点で前記動物に餌を与えた。

３匹のイヌを一群にして、これらに各配合物（カプセルまたは液体）を５０ｍｇの投薬量で投与した。これらの配合物は以下の表４に記述する通りであった。配合物ＣおよびＤは粒子形成組成物ではない。

この検定の第１週の間に参考用配合物および配合物Ａ−Ｃを投与した。１週間のウォッシュアウト期間後に配合物Ｄ−Ｇを投与した。液状の配合物Ａ、Ｅ、ＦおよびＧの場合には、投与を行う前にそれらを徹底的に混合した。各液状投薬物（２ｍｌ）をシリンジに入れて、各イヌの喉の後部に注入した後、水を約１０ｍｌ注入した。カプセル配合物を与えた各イヌにも水を同様な量で投与した。

各配合物を投与する前および投与してから０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、９および１５時間後に各イヌの頸静脈からヘパリン添加血液サンプルを逐次的に得た。その血液サンプルを迅速に氷浴で冷却した。サンプルを採取してから２時間以内に遠心分離（２５００ｒｐｍで１０分間）にかけた後、その血漿をポリプロピレン製管に移して−２０℃で凍結し、それを後で分析した。

以下に記述するようにして化合物ＩＩａ−１２の血漿中濃度をＨＰＬＣで測定した。その混入させたイヌ血漿標準が示した最大面積比（親／内部標準）を濃度に対比させて線形最小二乗回帰分析（非加重）することで各サンプル中の血漿中濃度を計算した。血漿中濃度を５ｍｇ／ｋｇの投薬量に正規化した。

薬物動態学的パラメーターの平均値（±ＳＤ、Ｎ＝３）を以下の表５に要約する。表５中のＣ_ｍａｘは最高血漿中濃度であり、Ｔ_ｍａｘは最高血漿中濃度に至る時間であり、Ｔ_ｔ／２は見かけ消失半減期であり、ＡＵＣ_０−４は曲線（時間に対比させた血漿中濃度）下の面積であり、そして配合物Ｈに対する％は相対的生体利用率である。

血漿−時間プロファイルに関して、直線台形法則を用いて投薬後０からｔ時間（血漿中濃度を最後に測定することができる時点）の曲線下の面積を計算した。最終測定血漿中濃度（Ｃ_ｔ）を最終的消失速度定数で割った値であるとして決定した残存面積（無限に外挿）をＡＵＣ_０−ｔに加えることで曲線（ＡＵＣ_０−４）下の総面積を得た。各配合物が示したＡＵＣ_０−４を配合物ＲＥＦに関して得たそれで割ることで配合物ＲＥＦが示した生体利用率を基準にした生体利用率を計算した。

サンプルに酢酸エチル：ヘキサン（１：１、体積）による液−液抽出を中性のｐＨで受けさせた後にそれを蛍光検出器が備わっている逆相ＨＰＬＣにかけることで化合物ＩＩａ−１２の血漿中濃度を測定した。有機溶媒を蒸発させた後、メタノールおよび水中０．１％のトリフルオロ酢酸を逐次的に分量で用い（最終的比率が１：１、体積）ることでサンプルを再構成させた。２５ｃｍｘ４．６ｃｍの５μｍ Ｐｒｏｄｉｇｙカラムを用いて、一緒に抽出された血漿中不純物を親化合物および内部標準（化合物ＩＩａ−４）から分離した。可動相をアセトニトリル：メタノール：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中０．０１の過塩素酸テトラメチルアンモニウム（４５：５：５５）で構成させた。流量を１．０ｍｌ／分にした。分析物を量化する目的で蛍光検出（λ_ｅｍ＝２８８ｎｍ、λ_ｅｘ＝３９０ｎｍ）を用いた。インドロカルバゾールが前記ＨＰＬＣ検定で示した値は０−５０００ｎｇ／ｍｌの濃度範囲に渡って直線的であった。このようなデータは、本発明の粒子形成組成物を用いるとイヌにおける生体利用率が大きく改善、即ち３００％を超える度合で改善し得ることを示している。

サルにおける生体利用性
サルを用いて、化合物ＩＩａ−５１を粒子を形成する非水性組成物の状態に配合することを伴う生体利用率検定を実施した。静脈（ｉ．ｖ．）投与後および経口（ｐ．ｏ．）投与後に薬物動態学的パラメーターを測定した。試験構成を４匹のオスカニクイザルで構成させた。投与を３ｍｇ／ｋｇの投薬レベルの静脈内注射で実施した。経口投薬物を軟質ゼラチン製カプセルとして１０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで投与した（２個のカプセル／サル／投薬）。その経口用配合物は以下の表６に記述する通りであった。

ｉ．ｖ．配合物はＰＥＧ １４５０：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ７ Ｆ６８：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン：水であった。

前以て決めておいた時点で血液サンプルを採取した。化合物ＩＩａ−５１の血漿中濃度を逆相ＨＰＬＣで測定した。非コンパートメント方法（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ）を用いて薬物動態学的パラメーターを推定した。薬物動態学的パラメーターの平均値を以下の表７に要約する。表７中のＣ_ｍａｘは最高血漿中濃度であり、Ｔ_ｍａｘは最高血漿中濃度に至る時間であり、Ｔ_ｔ／２は見かけ消失半減期であり、ＡＵＣは曲線下の面積であり、そしてＦ％は絶対生体利用率である。

ｉ．ｖ．投与後の平均クリアランス値は１．１±０．１Ｌ／時／ｋｇでありそして平均体積分布値は４．９±０．７Ｌ／ｋｇであった。この結果は、化合物ＩＩａ−５１をｉ．ｖ．投与した後にそれが多量に分布し、迅速に除去されかつＴ_ｔ／２は適度であることを示している。経口投与を基にして、配合物Ｄの場合の生体利用度の方がこの実験で試験を受けさせた他の配合物よりも良好であった。化合物ＩＩａ−５１は親油性粒子を用いた時よりも親水性粒子を用いた時の方が良好に吸収され、このことは、吸収が配合に依存することを示している。

本分野の技術者が理解するであろうように、この上で行った教示に照らして本発明のいろいろな修飾および変更を行うことができる。従って、添付請求項の範囲内ならば本発明を本明細書に具体的に記述した様式以外の様式でも実施することができかつ本発明の範囲にそのような変形の全部を包含させることを意図することは理解されるであろう。

Claims (46)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＳＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５、ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、Ｒ^７は、Ｈおよびアルキルから選択され、そしてＲ^１５およびＲ^１６は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ_２アルキルから選択される］
   で表される縮合ピロロカルバゾールまたはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物を含有し、ステアリン酸ポリオキシルを少なくとも２０％（重量／重量）含有しかつ少なくとも１種のポリエチレングリコールを含有して成る組成物。
2. 前記縮合ピロロカルバゾールが約１から約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する請求項１記載の組成物。
3. 前記縮合ピロロカルバゾールが約１から約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する請求項２記載の組成物。
4. 前記縮合ピロロカルバゾールが式：
   

   

   で表される請求項１記載の組成物。
5. 前記縮合ピロロカルバゾールが式：
   

   

   で表される請求項４記載の組成物。
6. 前記ポリエチレングリコールが約３００から８０００ダルトンの分子量を有する請求項１記載の組成物。
7. 前記ポリエチレングリコールが約４００から３３５０ダルトンの分子量を有する請求項６記載の組成物。
8. 前記ポリエチレングリコールが約４００から１５００ダルトンの分子量を有する請求項７記載の組成物。
9. 前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−１４５０から選択される請求項５記載の組成物。
10. 前記ステアリン酸ポリオキシルがＭｙｒｊ（商標）５２である請求項９記載の組成物。
11. 前記ポリエチレングリコール：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０から８０：２０の範囲である請求項１０記載の組成物。
12. 前記ポリエチレングリコール：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０である請求項１１記載の組成物。
13. 前記ポリエチレングリコール：ステアリン酸ポリオキシルの比率が８０：２０である請求項１１記載の組成物。
14. ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１４５０から選択されるポリエチレングリコール混合物を含有して成る請求項１記載の組成物。
15. 前記ポリエチレングリコール混合物：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０から８０：２０の範囲である請求項１４記載の組成物。
16. 前記ポリエチレングリコール混合物：ステアリン酸ポリオキシルの比率が５０：５０である請求項１５記載の組成物。
17. 前記ポリエチレングリコール混合物：ステアリン酸ポリオキシルの比率が８０：２０である請求項１５記載の組成物。
18. ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有して成る請求項１６記載の組成物。
19. ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを２５：２５：５０の比率で含有して成る請求項１６記載の組成物。
20. ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１０００：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有して成る請求項１７記載の組成物。
21. ＰＥＧ−４００：ＰＥＧ−１４５０：ステアリン酸ポリオキシルを４０：４０：２０の比率で含有して成る請求項１７記載の組成物。
22. 哺乳動物における病気および疾患を治療する方法であって、それを必要としている被験体に請求項１、１２または１９記載の組成物を投与することを含んで成る方法。
23. 前記疾患が神経疾患である請求項２２記載の方法。
24. 前記疾患が癌である請求項２２記載の方法。
25. 前記癌が前立腺癌である請求項２４記載の方法。
26. 前記癌が急性骨髄性白血病である請求項２４記載の方法。
27. 縮合ピロロカルバゾール、少なくとも１種の有機溶媒、少なくとも１種の界面活性剤および場合により抗酸化剤を含んで成っていて粒子を形成する非水性組成物を製造する方法であって、
    （ａ）前記有機溶媒および場合により前記抗酸化剤を約５０−９０℃に加熱することで加熱された混合物を生じさせ、
    （ｂ）高せん断のホモジナイザーを用いて前記加熱しておいた混合物に前記縮合ピロロカルバゾールを混合することで均一な混合物を生じさせ、そして
    （ｃ）その均一な混合物に前記界面活性剤を混合する、
    ことを含んで成る方法。
28. 前記組成物に少なくとも１種の抗酸化剤を含有させる請求項２７記載の方法。
29. 前記温度を約５０−８０℃にする請求項２７記載の方法。
30. 前記温度を約５０−７０℃にする請求項２９記載の方法。
31. 前記縮合ピロロカルバゾールが式：
    

    

    ［式中、
    環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
    ａ）１から３個の炭素原子が窒素原子に置き換わっていてもよい６員の不飽和炭素環状芳香環、
    ｂ）５員の不飽和炭素環状芳香環、および
    ｃ）１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄に置き換わっているか、
    ２）２個の炭素原子が硫黄および窒素にか、酸素および窒素にか、或は２個の窒素に置き換わっているか、或は
    ３）３個の炭素原子が３個の窒素に置き換わっている、
    ５員の不飽和炭素環状芳香環、
    から選択され、
    Ｇ−Ｘ−Ｗは、
    ａ）−（Ｚ^１Ｚ^２）Ｃ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｚ^１Ｚ^２）−；
    ｂ）−ＣＨ（Ｒ^１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−；および
    ｃ）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ^１）−；
    から選択され、
    Ｚ^１およびＺ^２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）_２、およびＺ^１とＺ^２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しＺ^１とＺ^２の対の中の少なくとも１対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
    Ｒは、Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、ＯＨ、炭素数が１から４のアルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂ、炭素数が６から１０の置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ^１は、独立して、
    ａ）Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、
    ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ａ；
    ｃ）ＯＲ^１ｂ；
    ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１ｂ、ＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ、（ＣＨ_２）
    _ｐＯＲ^１ｂ、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１ｂおよびＯ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１ｃＲ^１ｄ；
    から選択され、
    Ｒ^１ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ^１ｂは、Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
    Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、Ｈ、炭素数が１から４の置換もしくは非置換アルキルおよび式
    −（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−
    で表される連結基から選択され、
    Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ_２−から選択され、
    Ｒ^２は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２ｃＲ^２ｄおよび炭素数が１−８のアルキル、炭素数が２−８のアルケニル、炭素数が２−８のアルキニルから選択され、ここで、
    １）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、或は
    ２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１−３個のＲ^５で置換されており、
    Ｒ^２ａは、炭素数が１から６のアルキル、アリール、ＯＲ^２ｂ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^２ｃＲ^２ｄ、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２ｃＲ^２ｄおよびＯ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^２ｃＲ^２ｄから選択され、Ｒ^２ｂは、Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルから選択され、
    Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、各々独立して、Ｈ、炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキルおよび式
    −（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−
    で表される連結基から選択され、
    Ｒ^３およびＲ^４は、各場合とも独立して、
    ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^９、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９およびＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９；
    ｂ）ＣＨ_２ＯＲ^１４；
    ｃ）ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＨ＝ＮＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^１４およびＣＨ＝ＮＮＲ^１１Ｒ^１２；
    ｄ）Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１４；
    ｅ）炭素数が１から８のアルキル、炭素数が２から８のアルケニルおよび炭素数が２から８のアルキニル（ここで、
    １）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は置換されていないか、或は
    ２）各アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は１−３個のＲ^５で置換されている）、から選択され、
    Ｒ^５は、炭素数が６から１０のアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^９、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、ＣＯ_２Ｒ^１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＨ＝ＮＯＲ^１０、ＣＨ＝ＮＲ^９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１０）_２、ＯＲ^１４および炭素数が５から７の単糖（この単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、炭素数が１から４のアル
    キル、炭素数が２から５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数が１から４のアルコキシに置き換わっている）から選択され、
    Ｘ^２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、
    Ｑは、
    １）ＮＲ^６、
    ２）炭素数が１−３の非置換アルキレン、
    ３）炭素数が１−３の置換アルキレン、
    ４）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）、Ｃ（ＯＲ^１１）（Ｒ^１１）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ^１３）、ＣＨ（Ｒ^１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ^１０）_２、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）ＣＨ（Ｒ^１３）、ＣＨ（Ｒ^１３）Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）、ＣＨ_２Ｚ、Ｚ−ＣＨ_２、ＣＨ_２ＺＣＨ_２；
    から選択され、
    Ｚは、Ｃ（Ｒ^１１）（ＯＲ^１１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）およびＮＲ^１１から選択され、
    Ｒ^６は、Ｈ、ＳＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｃＲ^１ｄおよび炭素数が１−８のアルキル、炭素数が２−８のアルケニル、炭素数が２−８のアルキニル（ここで、
    １）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、
    ２）各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１−３個のＲ^５で置換されている）、
    から選択されるか、或は
    別法として、ＱがＮＲ^６またはＣ（Ｒ^１０）_２の時にはＲ^６または１個のＲ^１０がＲ^２と一緒になって
    

    

    を形成しており、
    ここで、
    Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、炭素数が１から６のアルキル、炭素数が１から６のアルコキシ、炭素数が６から１０の置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２および（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２から選択されるか、或は
    Ｒ^７とＲ^８が一緒になって式
    ＣＨ_２−Ｘ^３−ＣＨ_２
    で表される連結基を形成しており、
    Ｘ^３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１０であり、
    Ｒ^９は、炭素数が１から６のアルキル、（ＣＨ_２）_ｒアリールおよび（ＣＨ_２）_ｒヘテロアリールから選択され、
    Ｒ^１０は、Ｈ、炭素数が１から６のアルキル、（ＣＨ_２）_ｒアリールおよび（ＣＨ_２）_ｒヘテロアリールから選択され、
    Ｒ^１１およびＲ^１２は、各場合とも独立して、
    １）Ｈおよび炭素数が１から６の置換もしくは非置換アルキル、
    から選択されるか、或は
    ２）Ｒ^１１とＲ^１２が一緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−を形成しており、
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ^＋（Ｏ⁻）（Ｒ^１０）、Ｎ（ＯＲ^１０）およびＣＨ_２から選択され、
    Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ^１０）、Ｎ（Ｒ^１０）、Ｎ（ＯＲ^１０）、ＣＨ（ＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１７）、Ｎ（Ｒ^１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^１１Ｒ^１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７）、Ｃ（Ｒ^１５Ｒ^１６）、Ｎ^＋（Ｏ⁻）（Ｒ^１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９）から成る群から選択され、
    Ｒ^１３は、炭素数が１から４のアルキル、アリールおよび炭素数が７から１４のアリールアルキルから選択され、
    Ｒ^１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が取り除かれた後のアミノ酸残基であり、
    Ｒ^１５およびＲ^１６は、各場合とも、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、ａｌｋｙｌ−ＯＨおよびＣＯ_２Ｒ^１０から選択され、
    Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
    ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
    ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
    ｒは、独立して、０、１および２から選択され、そして
    ｙは、独立して、０、１および２から選択される］
    を有するかまたはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態物である請求項２７記載の方法。
32. 前記縮合ピロロカルバゾールの環Ｂおよび環Ｆがフェニルであり、Ｇ−Ｘ−ＷがＣＨ_２ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ＣＨ_２およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）から選択されそしてＱがＮＲ^６である請求項３１記載の方法。
33. 前記縮合ピロロカルバゾールが式：
    

    

    で表される請求項３２記載の方法。
34. 前記縮合ピロロカルバゾールのＲ^３およびＲ^４がＨ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＳＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＮＨＣ_６Ｈ_５、ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、Ｒ^７がＨおよびアルキルから選択され、そしてＲ^１５およびＲ^１６が独立してＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ_２アルキルから選択される請求項３３記載の方法。
35. 前記縮合ピロロカルバゾールが式：
    

    

    で表される請求項３４記載の方法。
36. 前記有機溶媒が約３００から８０００ダルトンの分子量を有する少なくとも１種のポリエチレングリコールである請求項２７記載の方法。
37. 前記ポリエチレングリコールが約４００から１５００ダルトンの分子量を有する請求項３６記載の方法。
38. 前記ポリエチレングリコールをＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−１４５０から選択する請求項３７記載の方法。
39. 前記界面活性剤をポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコール共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油およびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートから選択する請求項２７記載の方法。
40. 前記界面活性剤をポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ヒドロキシル化レシチン、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコール共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油およびポリエチレングリコールヒドロキシステアレートから選択する請求項３９記載の方法。
41. 前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシルである請求項４０記載の方法。
42. 前記抗酸化剤をアスコルビン酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびブチル化ヒドロキシアニソールから選択する請求項２８記載の方法。
43. 前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソールと没食子酸プロピルとクエン酸の混合物である請求項４２記載の方法。
44. 前記有機溶媒が約４００から１５００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールでありそして前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシルである請求項２７記載の方法。
45. 前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−１０００またはＰＥＧ−１４５０でありそして前記ステアリン酸ポリオキシルがＭｙｒｊ（商標）５２である請求項４４記載の方法。
46. 前記有機溶媒がＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−４００／ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１０００またはＰＥＧ−６００／ＰＥＧ−１４５０から選択したポリエチレングリコール混合物でありそして前記ステアリン酸ポリオキシルがＭｙｒｊ（商標）５２である請求項２７記載の方法。