JP2021526134A - 6−[(3S,4S)−4−メチル−l−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−3−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−イミダゾ[l,5−A]ピラジン−8−オンの一水和物および結晶形態 - Google Patents
6−[(3S,4S)−4−メチル−l−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−3−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−イミダゾ[l,5−A]ピラジン−8−オンの一水和物および結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年5月25日に出願された「6−[(3S,4S)−4−メチル−1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−3−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−イミダゾ[1,5−A]ピラジン−8−オンの一水和物および結晶形態」と題する米国仮出願第62/676,381号、および2019年1月4日に出願された「6−[(3S,4S)−4−メチル−1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−3−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−イミダゾ[1,5−A]ピラジン−8−オンの一水和物および結晶形態」と題する米国仮出願第62/788,323号に対する利益および優先権を主張し、そのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ9型阻害剤(以下、PDE9阻害剤と呼ぶ)の多形形態に関連する。
いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、約9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、19.8、22.6、および26.4゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図2Aに示されるようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約40−100℃に脱水吸熱ピークを有し、および約184.4℃に融解吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図5に一致するDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、熱重量分析(TGA)において約4.4%の重量損失を伴う周囲温度と約90℃との間での脱水を示す。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図5に一致するTGAを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、約782cm−1、1123cm−1、1562cm−1、および1655cm−1の特性吸収を赤外(IR)スペクトルにおいて有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH1であり、実質的に図3に一致する赤外スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、約9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、または20.6゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、実質的に図7に示されるようなXRPDパターンを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約59.1℃(±5℃)および約184.7℃(±5℃)に吸熱ピークを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、実質的に図9に一致するDSCサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、熱重量分析(TGA)において約4.4%の重量損失を伴う約25℃−約100℃で脱水を示す。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態はMH2であり、実質的に図9に一致するTGAを有する。いくつかの実施形態において、一水和物結晶形態は、少なくとも95、96、97、98、または99%精製されている。
化合物1のラセミ体形態および化合物1の無水形態は、WO2013/053690およびWO2017/005786に記載されている。化合物1の無水形態は以下の構造を有する。
形態MH1は、表1におけるそのピークのいずれかによって特性付けられ得る。例えば、MH1は以下のピーク、とりわけ、9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、および19.8°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれかによって特性付けられ得る。
形態MH2は、表1におけるそのピークのいずれかによって特性付けられ得る。例えば、MH1は以下のピーク、とりわけ、9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、および20.6°2θ、それぞれ±0.2°2θのいずれかによって特性付けられ得る。
本開示は、治療上有効な量の化合物1の多形形態のいずれか(例えば、一水和物結晶形態MH1またはMH2など)および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態またはカプセルの形態である。
結晶体は、化合物および溶媒を含む溶液から沈殿することができる。例えば、結晶体は、低い温度の澄明な溶液から得ることができる。大部分の材料の溶解性は温度とともに減少するため、冷却は過飽和を引き起こすために使用することができる。結晶体は速い蒸発によって得ることもできる。
(i)懸濁液を生成するために、室温(RT)で第1の溶媒に化合物1を懸濁化する工程、
(ii)工程(i)で得られる懸濁液を、室温を超える温度(例えば約40℃−約60℃)に加熱する工程、
(iii)混合物を生成するために、工程(ii)で得られる懸濁液に第2の溶媒を添加し、混合物を、室温を超える温度(例えば約40℃−約60℃)に加熱する工程、
(iv)溶液(例えば、母液)を得るために、工程(iii)で得られる混合物を任意に濾過する工程、および
(v)MH1またはMH2結晶を沈殿させるために、工程(iii)で得られる混合物または工程(iv)で得られる溶液を、室温以下(例えば、約4℃)に冷却する工程を含み、
ここで、第1および第2の溶媒は、それぞれ独立して、n−ヘプタン、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、ニトロメタン、1,2−ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、1,4−ジオキサン、2−プロパノール、アセトン、クメン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、n−酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、2−メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される工程。
(i)溶液を得るために第1の溶媒に化合物1を溶解させる工程と、
(ii)混合物を得るために第2の溶媒を添加する工程、および
(iii)結晶固形物MH1を得るために混合物を濾過する工程と、
を含む工程により調製することができる。
(i)懸濁液を得るために、第1の溶媒系を用いて、乾燥化合物1またはMH1を処理する工程、
(ii)固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
(iii)固形物を第2の溶媒を用いて1回以上洗浄する工程、および
(iv)結晶MH2を得るために、固形物を風乾する工程を含み、
ここで、第1の溶媒系は、水、酢酸エチル(EtOAc)、および酢酸メチル(MeOAc)、およびそれらの組み合わせから選択され、および第2の溶媒は、アセトン、n−ヘプタン、および2−メチルテトラヒドロフランから選択される工程。
(i)懸濁液を得るために、化合物1またはMH1を第1の溶媒系を用いて処理する工程、
(ii)固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
(iii)固形物をヘプタンを用いて洗浄する工程、および
(iv)MH2を得るために、空気乾燥して溶媒を除去する工程によって調整され、
ここで、溶媒は、水と酢酸エチル(EtOAc)または酢酸メチル(MeOAc)との混合物であり、2%(v/v)EtOAc/水、2.7%(v/v)EtOAc/水、および7.5%(v/v)MeOAc/水から選択される。
PDE9は、好中球、網状赤血球赤芽球および赤白血病細胞を含むヒト造血系で特異的に発現される。その上、鎌状赤血球症(SCD)患者は、健康な個人と比較して、網状赤血球および好中球におけるPDE9発現の顕著および有意な上昇を示す(Almeida et al.、Br J Haematol. 2008 Sep; l42(5):836−44)。薬理学的PDE9阻害がSCD好中球の接着特性の増加をさせて以降、証拠は、加えてPDE9と細胞接着との関連性を示す(Miguel et al.、Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7):633−42)。PDE9阻害による細胞接着の減少メカニズムは、cGMPの増加と内皮接着分子の発現の減少によって媒介されることが示されている。重要なのは、SCDの動物モデルでは、PDE9阻害剤に媒介された細胞接着の減少が、細胞生存率の増加という機能的効果を有することである。ヒドロキシウレア(HU)に匹敵する細胞接着の減少を示すことに加えて、PDE9阻害は、赤血球(RBC)内で、異常なヘモグロビン(HbS)の細胞濃度を低下させた、胎児の非鎌状ヘモグロビン(HbF)産生の増加をもたらし、異常なヘモグロビンおよびその関連する後遺症の重合がより少なくなるようにする。SCDの治療におけるHbFの増加の重要性は、鎌状赤血球症の共同研究などの大規模な研究の結果、ならびにHbFがこの疾患の最も重要な修飾因子の1つであることを示している米国以外のさまざまな患者コホートでの研究(Alsultan et al.、Am J Hematol.、88(6):531−2(2013))、ならびにHbFの修飾因子が他の血液学的パラメーターを改善することを示すデータ(Akinsheye、Blood、118(1):19−27(2011))によって証明されている。最後に、Almeidaらは、加えて、SCDのマウスモデルにおいてPDE9阻害と組み合わせたHUによる治療が、HUのcGMP上昇効果の追加の有益な増幅につながることを実証した(Almeida et al.、Blood.2012 Oct 4;l20(l4):2879−88)。結論として、PDE9阻害は、胎児ヘモグロビン産生の発現を調節するだけでなく、細胞接着を減少させることができ、両方のメカニズムがSCDの治療の鍵となる。
本開示は、本開示の方法を便利におよび/または効果的に実施するための、様々なキットおよびデバイスを提供する。典型的には、使用者が対象の複数の治療を行うこと、および/または複数の実験を行うことを可能にするのに、キットは十分な量および/または数の構成要素を含むであろう。
本明細書で使用される冠詞「a」および「an」は、反対のことが明確に示されない限り、「少なくとも1つ」を意味すると理解されるべきである。
略語のリスト:
1H−NMR プロトン核磁気共鳴
ATR 減衰全反射法
ca. おおよそ
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的水蒸気収着
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBRM 集束ビーム反射率測定
GVS 重量蒸気収着
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HSM ホットステージ顕微鏡法
ID 同定
IPA プロパン−2−オール
IPrOAc 酢酸イソプロピル
KF カールフィッシャー
MeOH メタノール
MeOAc 酢酸メチル
N/A 該当なし
PLM 偏光顕微鏡法
RH 相対湿度
RT 室温
SCXRD 単結晶X線回折
TFA トリフルオロ酢酸
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
Vol 体積
VT−XRPD 温度可変粉末X線回折
XRPD 粉末X線回折
粉末X線回折(XRPD)
XRPD回折図は、Cu Kα放射線(40kV、40mA)およびGeモノクロメータを取り付けられたθ−2θゴニオメータを使用して、ブルカー(Bruker)D8回折計で収集された。入射ビームは2.0mmの発散スリットを通過し、続いて0.2mmの散乱防止スリットとナイフエッジを通過する。回折ビームは、2.5゜のソラースリット(Soller slit)を備えた8.0mmの受光スリットを通過し、続いてリンクスアイ(Lynxeye)検出器を通過する。データ収集および分析に使用されたソフトウェアは、それぞれDiffrac Plus XRD Commander、およびDiffrac Plus EVAであった。
XRPD回折図は、透過型で、Cu Kα放射線(45kV、40mA)を使用して、パナリティカル エンピリアン(PANalytical Empyrean)回折計で収集された。0.5゜スリット、4mmマスク、および集束ミラーを備えた0.04radソラースリット(Soller slit)が、入射ビーム上で使用された。回折ビーム上に配置されたPIXcel30検出器は、受光スリットおよび0.04radソラースリット(Soller slit)が取り付けられた。データ収集に使用されたソフトウェアは、X’Pert Operator Interfaceを使用したX’Pert Data Collectorであった。データは、Diffrac Plus EVAまたはHighScore Plusを使用して、分析および提示された。
XRPD回折図は、反射型で、Cu Kα放射線(45kV、40mA)を使用して、パナリティカル エンピリアン(PANalytical Empyrean)回折計で収集された。機器には、グラファイト/カプトン窓が取り付けられたアントンパール(Anton Paar)CHC plus+ステージが取り付けられており、空冷およびエドワーズ(Edwards)RV3ポンプを使用した低真空ポンプシステムが装備されている。10mmの固定入射ビームマスクを備えたプログラム制御可能な発散スリット(自動モードにおいて)、ニッケルフィルター、0.04radソラースリット(Soller slit)が入射ビーム上で使用された。回折ビーム上に配置されたPIXcel3D検出器には、プログラム制御可能な(自動モードにおいて)散乱防止スリット、および0.04radソラースリット(Soller slit)が取り付けられた。
1H NMRスペクトルは、オートサンプラーが装備され、およびDRX400コンソールによって制御されるブルカー(Bruker)400MHz機器で収集された。特に明記されない限り、サンプルはDMSO−d6溶媒中で調製された。自動化された実験は、標準的なブルカー(Bruker)ロード実験(1H)を使用した、Topspinソフトウェア内のICON−NMR構成を使用して得られた。オフライン分析は、ACD Spectrus Processorを使用して行われた。
DSCデータは、50ポジションオートサンプラーが装備されたTA Instruments Discovery DSCで収集された。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン中の各サンプルの0.5−3mgは、25°C−300°Cまで10°C/分で加熱された。50ml/分の乾燥窒素のパージは、サンプル上で維持された。
TGAデータは、25ポジションオートサンプラーを装備したTA Instruments Discovery TGAで収集された。典型的には、5−10mgの各サンプルは、事前に風袋引きしたアルミニウムDSCパンに乗せられ、および周囲温度から350°Cまで10°C/分で加熱された。25ml/分の窒素パージは、サンプル上で維持された。
サンプルは、画像キャプチャのためにDSカメラ制御ユニットDS−L2に接続されたデジタルビデオカメラを備えたニコンSMZ1500偏光顕微鏡で研究された。サンプルは、適切な倍率、および部分的に偏光された光で、λ偽色フィルターと組み合わせて観察された。
ホットステージ顕微鏡法は、ライカLM/DM偏光顕微鏡を、メトラートレド(Mettler−Toledo)FP82HTホットステージ、および画像キャプチャ用のデジタルビデオカメラと組み合わせて使用して実施された。少量の各サンプルは、個々の粒子を可能な限り離してスライドガラス上に配置された。サンプルは、周囲温度下で、典型的には10−20°C/分で加熱されながら、適切な倍率および部分的に偏光された光で、λ偽色フィルターと組み合わせて観察された。データは、StudioCaptureを使用して収集された。
収着等温線は、DVS Intrinsic制御ソフトウェアによって制御されるSMS DVS Intrinsic吸湿分析器を使用して得られた。サンプルの温度は、機器の制御によって25°Cに維持された。湿度は、総流量200ml/分の乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することによって制御された。相対湿度は、サンプルの近くに位置した校正済みのRotronicプローブ(1.0−100%RHのダイナミックレンジ)によって測定された。%RHの関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和)は、微量天秤(精度±0.005mg)によって常にモニターされていた。
純度分析は、ダイオードアレイ検出器が装備され、およびChemStationソフトウェアを使用して、アジレント(Agilent)HP1100シリーズシステムで行われた。完全な方法の詳細は、以下の表3に規定される
各サンプルの含水量は、Hydranal Coulomat AGオーブン試薬および窒素パージを使用した851 Titranoクーロメータを用いて、Metrohm874オーブンサンプルプロセッサーで、1.50℃で、測定された。秤量した固形物サンプルは、密封したサンプルバイアルに導入された。ほぼ10mgのサンプルが滴定ごとに使用され、および重複して測定が行われた。特に明記されない限り、これらの結果の平均が示される。データの収集と分析は、Tiamoソフトウェアを使用して行われた。
水溶解度は、化合物の親フリーフォームの最大最終濃度≧200mg/mlを与えるために十分な化合物を関連する培地に懸濁することによって、決定された。懸濁液を25℃で、750rpmに設定したHeidolphプレートシェーカーで24時間平衡化された。次に、飽和溶液のpHが測定され、懸濁液がグラスファイバーCフィルター(粒子保持能1.2μm)でろ過され、および適切に希釈された。定量は、DMSO中のほぼ0.15mg/mlの標準溶液に準拠したHPLCによるものであった。異なる体積の標準、希釈および未希釈のサンプル溶液が注入された。
データは、レニショー(Renishaw)inVia Qontorで収集された。機器制御、データ分析、およびプレゼンテーションソフトウェアはWiREであった。
温度の関数としての材料の溶解度および準安定領域を決定するために、Crytl 16結晶化システム(Technobis、NL)が使用された。
粒子サイズ分布は、10秒ごとにデータを収集することによって、FBRMプローブG400を使用して収集された。データは、iC FBRM SP1ソフトウェアで処理された。
データは、Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source、Cu at Zero、Oxford Cryosystems Cobra冷却機が装備されたAtlas CCD回折計で収集された。データは、実験表に提示されているように、Cu KαまたはMo Kα放射線を使用して収集された。構造は、ブルカー(Bruker)AXS SHELXTLスイートまたはOLEX2結晶学ソフトウェアを使用して、解かれおよび精緻化された。全詳細は、CIFにおいて見出すことができる。特に明記しない限り、炭素に取り付けられた水素原子は、何学的に配置され、およびライディング等方性置換パラメーターを用いて精緻化することが可能にされた。ヘテロ原子に取り付けられた水素原子は、差フーリエ合成に配置され、および等方性置換パラメーターを用いて自由に精緻化することが可能にされた。結晶構造の参照回折図は、Mercuryを使用して生成された。
化合物1は、WO2013/053690に開示されている「6−[4−メチル−1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−3−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン」の光学異性体である。化合物1は、WO2013/053690に開示された方法に従って調製された「6−[4−メチル−1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]−3−テトラヒドロピラン−4−イル−7H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン」からのキラル選択的精製から調製することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物1はまた、WO2017/005786に開示された方法で調製することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
単結晶成長実験
結晶化は、透明な溶液の温度を下げることによって得ることができる。ほとんどの物質の溶解度は温度とともに低下するため、過飽和を引き起こすために冷却を使用することができる。この研究において使用された溶媒は、酢酸イソプロピル、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、アニソール、メチルイソブチルケトン、ニトロメタン、1,2−ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、1,4−ジオキサン、n−酢酸プロピル、2−プロパノール、アセトン、クメン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、2−メチルテトラヒドロフラン、MeCN/5%水、IPA/5%水、EtOH/水 1:1、およびTHF/10%水であった。
単結晶成長実験
供給されたMH1(1.6g)は、50℃の真空オーブンに3時間置かれた。次に、サンプルは、5°Cで7.5%水/MeOAc(10vol、16ml)で処理された。5°Cで12時間後、懸濁液はろ過され、ヘプタンを用いて洗浄され、風乾された。
MH2の結晶は、ヘプタンを用いて洗浄する際の高速蒸発によって得られた。単結晶X線回折による分析に十分なサイズと質の結晶が、およそ0.65×0.26×0.18mmの寸法で単離された。MH2の結晶構造は100Kで決定された。結晶は斜方晶系であり、最終R1=[I>2σ(I)]=3.07%の空間群P212121である。化合物は、図6に描かれるように同定された。非対称ユニットは、化合物1の1分子および水の1分子を含み、両方とも完全に秩序化されている。MH2の絶対配置は、(S,S)配置のC7およびC9で、Flackパラメーター=−0.01(8)で決定されている。
MH1の脱水調査
MH1は、最初に、50℃の真空オーブンに一晩置かれた。次に、サンプルは、真空オーブンに戻され、50°Cで5日間、次に90°Cで4時間保管された。次に、アリコートは90°Cの保管場所から取り出され、周囲条件で2時間保持された。各時点で、TGAによる分析が行われた。
MH1は、エンピリアン(Empyrean)で25、50、75、100、160、および25℃(10℃/分の加熱速度および測定開始前に2分間待機)で分析された。次に、サンプルは10分および20分後にXRPDで再分析され、再水和が確認された。
MH1は真空なしで25℃にて分析された。次に、約50mbarの真空を適用し、3回の連続測定で無水物パターンが得られるまで、サンプルを5分ごとに測定した(完全な脱水を確実にするために)。次に、真空を解除し、サンプルステージの前面を取り外す前に、サンプルを5分ごとに6回測定して分析した。
MH1(30.0mg)をHPLCバイアルに量り取り、真空オーブンに入れて週末にかけて乾燥させた。次に、すべてのサンプルを使用前にデシケーターに入れて、乾燥を確保した。溶媒(300μl)を加え、25℃または5℃のいずれかでスラリーを攪拌した。形成されたいずれかの溶液にもさらにMH1を加えてスラリーに戻した。酢酸エチルおよび酢酸メチルは両方とも使用前に乾燥させた。4日後、サンプルは周囲条件への曝露を最小限に抑えてXRPDによって分析した。
MH1(1.6g)を50℃の真空オーブンに3時間入れた。次に、サンプルを5℃で7.5%水/MeOAc(10体積、16ml)で処理した。5℃で12時間後、サンプルのアリコートをXRPDで分析した。次に、懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し、風乾し、そしてXRPDおよび適切な技術によって分析した。バイアルをヘプタンで洗浄すると、バイアルの壁に結晶が形成され、これをSCXRDで分析した。特性評価結果の要約を表9に示す。
実施例5.MH2のXRPD検査
手順:同じ手順を使用して、MH2材料の第2のバッチを調製した。次に、このサンプルをVTXRPDおよび真空下のXRPDによって分析した。
手順:MH1およびMH2を50℃、RTの真空オーブンに24時間入れた。次に、サンプルを、取り出した直後と、周囲条件下で4時間放置した後に、TGAおよびXRPDを用いて分析した。
手順:供給されたMH1(J08343)の飽和溶液を、さまざまな溶媒/系(1ml)で調製しました。次に、飽和溶液をろ過し、競合スラリー実験に使用した。
MH1およびMH2の単位格子および非対称単位を比較した(表14、100Kで測定)。2つの水和構造は同じ空間群を有し、同じサイズの単位格子を有する。しかし、非対称単位は顕著に異なる。
手順:MH1が優勢である競合スラリー実験に基づき、ならびに多様性のために、4つの溶媒を選択した。これらの溶媒と水(aw=0.35)との組み合わせもまた、どの水和物が優勢であるかを確認するために利用した。溶媒とヘプタン(1:1)の混合物を使用して、優れた貧溶媒を伴う結晶形態についてチェックした。
手順:MH1およびMH2に対してpHプロファイリング溶解度実験を実施した。溶解度は、表17に示すように、最大最終濃度が得られるように、関連する媒体(1.00ml)に十分な化合物を懸濁することによって単独で決定した。
手順:pH1.2の緩衝媒体(0.4ml)を2つの別々の7mlバイアルに加えた。各化合物について、材料を少しずつpH1.2媒体に加えた。各化合物の添加後に、バイアルをボルテックス混合し、pHおよび外観を記録した。サンプルは、1M HClでpH 1.2に調整し、所望のpH単位の0.05以内にした。これは、さらなる材料が利用できなくなるまで繰り返した(各形態について約400mg、調整が不要な場合は約1000mg/mlの最大濃度になる)。
乾燥した(KF≦0.1%)2−プロパノール(67kg)をN2下で反応器に投入し、続いて粗固形物化合物1(20.4kg)を投入した。続いて、精製水(1kg)および乾燥2−プロパノール(3kg)を添加し、反応器の温度制御を27−35℃に調整した。得られた反応混合物を、すべての固体物質が溶解するまで、N2保護下で撹拌した。任意に、インプロセスコントロール(IPC)サンプル(KF)を実行して反応混合物の水分含有量を測定し、十分な乾燥2−プロパノールを添加して水分含有量を1.0%にした(KFで検証済み)。
Claims (40)
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、約9.1、11.5、16.2、16.7、18.2、18.9、19.8、22.6、および26.4゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図2Aに示されるようなXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約40−100℃に脱水吸熱ピークを有し、および約184.4℃に融解吸熱ピークを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図5に一致するDSCサーモグラムを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、熱重量分析(TGA)において約3.8%の重量損失を伴う周囲温度と約90℃との間での脱水を示す、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図5に一致するTGAを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、約782cm−1、1123cm−1、1562cm−1、および1655cm−1の特性吸収を赤外(IR)スペクトルにおいて有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH1であり、実質的に図3に一致する赤外スペクトルを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、約9.0、11.6、15.0、16.0、18.6、19.1、20.4、または20.6゜2θの2θ角度、それぞれ±0.2゜2θのピークを含むXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、実質的に図7に示されるようなXRPDパターンを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにおいて、約59.1℃(±5℃)および約184.7℃(±5℃)に吸熱ピークを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、実質的に図9に一致するDSCサーモグラムを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、熱重量分析(TGA)において約4.4%の重量損失を伴う約25℃から約100℃で脱水を示す、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 前記一水和物結晶形態がMH2であり、実質的に図9に一致するTGAを有する、請求項1に記載の一水和物結晶形態。
- 少なくとも95、96、97、98、または99%精製されている、請求項1−15のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態。
- 請求項1−16のいずれか1項に記載の治療上有効な量の一水和物結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記一水和物結晶形態が、少なくとも約90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、または99重量%の量で存在する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記一水和物結晶形態が少なくとも約91重量%の量で存在する、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 請求項1−16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態のうちの1つ以上から本質的になる医薬組成物。
- 請求項1−9または16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態MH1から本質的になる医薬組成物。
- 請求項10−16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態MH2から本質的になる医薬組成物。
- 組成物が錠剤またはカプセルの形態である、請求項17−22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物1と、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、アニソール、メチルイソブチルケトン、クメン、イソプロパノール、2−メチルテトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される溶媒を含む溶液から、一水和物結晶形態を沈殿させる工程を含む、化合物1の一水和物結晶形態を調製するためのプロセス。
- 前記溶媒が酢酸n−プロピルである、請求項24に記載のプロセス。
- 溶液を冷却する工程をさらに含む、請求項24に記載のプロセス。
- 請求項24−26のいずれか1項に記載のプロセスによって調製された化合物1の一水和物結晶形態。
- 請求項1−16のいずれか1項に記載の一水和物結晶形態を患者に投与する工程を含む、患者のPDE9活性を阻害する方法。
- 請求項1−16のいずれか1項に記載の治療上有効な量の一水和物結晶形態を患者に投与する工程を含む、治療の必要がある患者の鎌状赤血球症を治療する方法。
- 化合物1の一水和物形態1(MH1)を調製するためのプロセスであって、
(i)溶液を得るために、化合物1を第1の溶媒に溶解する工程、
(ii)混合物を得るために、第2の溶媒を加える工程、および
(iii)固形物を得るために、混合物を濾過する工程を含み、
ここで、第1および第2の溶媒はそれぞれ、酢酸イソプロピル、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、アセトニトリル、アニソール、メチルイソブチルケトン、ニトロメタン、1,2−ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、n−ヘプタン、1,4−ジオキサン、n−酢酸プロピル、2−プロパノール、アセトン、クメン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせから選択されるものから、個別に選択されるプロセス。 - 工程(i)が、約35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80℃で、室温を超える温度まで、溶液を加熱する工程をさらに含む、請求項30に記載のプロセス。
- 前記第1の溶媒が2−プロパノールを含む、請求項30に記載のプロセス。
- 前記第2の溶媒がn−ヘプタンを含む、請求項30に記載のプロセス。
- 工程(i)の第1の溶媒が水および2−プロパノールを含む、請求項30−33のいずれか1項に記載のプロセス。
- 工程(i)で得られた溶液の含水量が約0.5%、1%、または1.5%である、請求項34に記載のプロセス。
- 工程(i)で得られた溶液の含水量が約1%である、請求項35に記載のプロセス。
- 工程(ii)で得られた固形物を、任意で、n−ヘプタンを用いて1回以上洗浄する、請求項30に記載のプロセス。
- 工程(iii)の後に、前記固形物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項30に記載のプロセス。
- 前記固形物が加湿環境で乾燥される、請求項38に記載のプロセス。
- 化合物1の一水和物形態2(MH2)を調製するためのプロセスであって、
a.懸濁液を得るために、第1の溶媒系を用いて化合物1またはMH1を処理する工程、
b.固形物を得るために、懸濁液を濾過する工程、
c.ヘプタンを用いて固形物を洗浄する工程、および
d.MH2を得るために、乾燥して溶媒を除去する工程を含み、
ここで、前記溶媒は、水と、酢酸エチル(EtOAc)または酢酸メチル(MeOAc)の混合物であって、2%(v/v)EtOAc/水、2.7%(v/v)EtOAc/水、および7.5%(v/v)MeOAc/水から選択されるプロセス。
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