EA045017B1 - МОНОГИДРАТНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМЫ 6-[(3S,4S)-4-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-2-ИЛМЕТИЛ)ПИРРОЛИДИН-3-ИЛ]-3-ТЕТРАГИДРОПИРАН-4-ИЛ-7H-ИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИН-8-ОНА - Google Patents
МОНОГИДРАТНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМЫ 6-[(3S,4S)-4-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-2-ИЛМЕТИЛ)ПИРРОЛИДИН-3-ИЛ]-3-ТЕТРАГИДРОПИРАН-4-ИЛ-7H-ИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИН-8-ОНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA045017B1 EA045017B1 EA202092762 EA045017B1 EA 045017 B1 EA045017 B1 EA 045017B1 EA 202092762 EA202092762 EA 202092762 EA 045017 B1 EA045017 B1 EA 045017B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystalline form
- monohydrate crystalline
- monohydrate
- suspension
- compound
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 92
- GWGNPYYVGANHRJ-GDBMZVCRSA-N 6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-(oxan-4-yl)-7H-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one Chemical compound C[C@H]1[C@@H](CN(C1)CC1=NC=CC=N1)C=1NC(C=2N(C=1)C(=NC=2)C1CCOCC1)=O GWGNPYYVGANHRJ-GDBMZVCRSA-N 0.000 title description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 70
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 36
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 11
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 127
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical group CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 17
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 14
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- RVEJWGYZBXCGGM-DNVCBOLYSA-N chembl2179094 Chemical compound C([C@H]([C@@H](C1)C=2NC(=O)C=3C=NN(C=3N=2)C2CCOCC2)C)N1CC1=CC=CC=C1 RVEJWGYZBXCGGM-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000010904 focused beam reflectance measurement Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229940076380 PDE9 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- -1 cyclic guanylate monophosphate Chemical class 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical group C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- GWGNPYYVGANHRJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-(oxan-4-yl)-7h-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one Chemical compound C1C(C=2NC(=O)C3=CN=C(N3C=2)C2CCOCC2)C(C)CN1CC1=NC=CC=N1 GWGNPYYVGANHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010040642 Sickle cell anaemia with crisis Diseases 0.000 description 2
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 2
- WQTFAXOZFVTSLZ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;anisole Chemical compound CC#N.COC1=CC=CC=C1 WQTFAXOZFVTSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSGXIRUYPVAGGQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;nitromethane Chemical compound CC#N.C[N+]([O-])=O NSGXIRUYPVAGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001439211 Almeida Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 208000018020 Sickle cell-beta-thalassemia disease syndrome Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032005 Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 208000033361 autosomal recessive with axonal neuropathy 2 spinocerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005266 beta plus decay Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 201000004108 hypersplenism Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Description
Ссылка на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62676381, поданной 25 мая 2018 г. под названием Моногидратная и кристаллическая формы 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-3тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-она, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 62788323, поданной 4 января 2019 г. под названием Моногидратная и кристаллическая формы 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-3-тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[1,5а]пиразин-8-она, содержание каждой из которых включено в настоящий документ ссылкой во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее раскрытие относится к полиморфным формам ингибитора специфичной к циклическому гуанилатмонофосфату (cGMP) фосфодиэстеразы типа 9 (далее называемому ингибитор PDE9).
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения Твердые вещества существуют или в аморфной, или кристаллической форме. Полиморфизм относится к различным кристаллическим формам химического вещества. Эти кристаллические формы имеют различные характеристики в структурах и физических свойствах, такие как спектр при порошковой рентгеновской дифракции, ИК-спектр и температура плавления. Конкретная полиморфная форма может иметь преимущества относительно других форм и являться более подходящей для изготовления и использования лекарственного вещества.
6-[(3S,4S)-4-Метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-3-тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-он (соединение 1) является ингибитором PDE9, раскрытым в документе WO 2017/005786 для лечения различных заболеваний, таких как серповидноклеточная анемия. Улучшенные формы соединения 1 желательны, особенно в отношении повышенной растворимости, пероральной биодоступности и/или физической стабильности.
Сущность изобретения
Настоящее раскрытие обеспечивает полиморфные формы ингибитора PDE9: 6-[(3S,4S)-4-метил-1(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3 -ил] -3 -тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[ 1,5-a] пиразин-8-она (соединения 1), называемые в настоящем документе форма MH1 и форма MH2. Настоящее раскрытие также обеспечивает способы получения полиморфных форм, определение характеристик полиморфных форм, фармацевтические композиции, содержащие полиморфные формы, и способы применения полиморфных форм и композиций.
Один аспект настоящего раскрытия, обеспеченный в настоящем документе, включает моногидратную кристаллическую форму 6-[(3S,4S)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-3тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-она
В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики углов 2Θ при около 9,1, 11,5, 16,2, 16,7, 18,2, 18,9, 19,8, 22,6 и 26,4° 2θ, каждый ±0,2° 2θ. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой по существу такой, как показано на фиг. 2А. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся эндотермическим пиком дегидратации при около 40-100°С и эндотермическим пиком плавления при около 184,4°С на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся термограммой DSC по существу как на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся дегидратацией между температурой окружающей среды и около 90°С с потерей массы около 4,4% при термогравиметрическом анализе (TGA). В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся TGA по существу как на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся характеристическими поглощениями при около 782 см-1, 1123 см-1, 1562 см-1 и 1655 см-1 в инфракрасном (IR.) спектре. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH1, характеризующуюся инфракрасным спектром по существу как на фиг. 3. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH2, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифракто
- 1 045017 граммой, содержащей пики углов 2θ при около 9,0, 11,6, 15,0, 16,0, 18,6, 19,1, 20,4 или 20,6° 2θ, каждый ±0,2° 2θ. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH2, характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой по существу такой, как показано на фиг. 7. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH2, характеризующуюся эндотермическим пиком при около 59,1°С (±5°С) и при около 184,7°С (±5°С) на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH2, характеризующуюся термограммой DSC по существу как на фиг. 9. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH2, характеризующуюся дегидратацией при температуре от около 25°С до около 100°С с потерей массы около 4,4% при термогравиметрическом анализе (TGA). В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма представляет MH2, характеризующуюся TGA по существу как на фиг. 9. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма имеет чистоту по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99%.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество моногидратной кристаллической формы по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма присутствует в количестве по меньшей мере около 90 мас.%, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.% или 99 мас.%. В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма присутствует в количестве по меньшей мере около 91 мас.%.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает фармацевтическую композицию, состоящую по существу из моногидратной кристаллической формы по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает фармацевтическую композицию, состоящую по существу из моногидратной кристаллической формы MH1 по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает фармацевтическую композицию, состоящую по существу из моногидратной кристаллической формы MH2 по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления композиция находится в виде таблетки или капсулы.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает способ получения моногидратной кристаллической формы соединения 1, предусматривающий осаждение моногидратной кристаллической формы из раствора, содержащего соединение 1 и растворитель, выбранный из группы, состоящей из нпропилацетата, изопропилацетата, анизола, метилизобутилкетона, кумола, изопропанола, 2метилтетрагидрофурана и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой н-пропилацетат. В некоторых вариантах осуществления способ также предусматривает охлаждение раствора.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает моногидратную кристаллическую форму соединения 1, полученную способом по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает способ ингибирования активности PDE9 у пациента, предусматривающий введение пациенту моногидратной кристаллической формы по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает способ лечения серповидноклеточной анемии у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества моногидратной кристаллической формы по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает способ получения моногидратной формы 1 (MH1) соединения 1, причем стадии предусматривают: (i) растворение соединения 1 в первом растворителе с получением раствора; (ii) добавление второго растворителя с получением смеси и (iii) фильтрацию смеси с получением твердого вещества, причем первый и второй растворитель по отдельности выбирают из изопропилацетата; этанола; тетрагидрофурана; воды; дихлорметана; ацетонитрила; анизола; метилизобутилкетона; нитрометана; 1,2-диметоксиэтана; метилэтилкетона; н-гептана; 1,4-диоксана; н-пропилацетата; 2-пропанола; ацетона; кумола; К,К-диметилформамида; диметилсульфоксида и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления способ также предусматривает нагревание раствора до температуры выше комнатной температуры, т.е. до около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80°С.
В некоторых вариантах осуществления первый растворитель содержит 2-пропанол. В некоторых вариантах осуществления второй растворитель содержит н-гептан. В некоторых вариантах осуществления первый растворитель на стадии (i) содержит воду и 2-пропанол. В некоторых вариантах осуществления содержание воды в растворе, полученном на стадии (i), составляет около 0,5%, 1% или 1,5%. В некоторых вариантах осуществления содержание воды в растворе, полученном на стадии (i), составляет око- 2 045017 ло 1%. В некоторых вариантах осуществления твердое вещество, полученное на стадии (ii), необязательно промывают один или несколько раз н-гептаном. В некоторых вариантах осуществления способ также предусматривает сушку твердого вещества после стадии (iii). В некоторых вариантах осуществления твердое вещество сушат в увлажненной среде.
Другой аспект, описанный в настоящем документе, включает способ получения моногидратной формы 2 (MH2) соединения 1, причем стадии предусматривают: а) обработку соединения 1 или MH1 первой системой растворителей с получением суспензии; b) фильтрацию суспензии с получением твердого вещества; с) промывание твердого вещества гептаном и d) сушку для удаления растворителя с получением MH2; причем растворитель представляет смесь воды и этилацетата (EtOAc) или метилацетата (МеОАс), выбранную из 2% (об./об.) EtOAc/воды, 2,7% (об./об.) EtOAc/воды и 7,5% (об./об.) МеОАс/воды.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет шаростержневую модель молекулярной структуры MH1.
Фиг. 2А представляет экспериментальную порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристалла MH1 при комнатной температуре.
Фиг. 2В представляет наложение экспериментальной порошковой рентгеновской дифрактограммы MH1 при комнатной температуре (верхняя линия) и рассчитанной порошковой рентгеновской дифрактограммы MH1 при 293K (средняя линия) и 100K (нижняя линия).
Фиг. 3 представляет ИК-спектр с преобразованием Фурье для MH1.
Фиг. 4 представляет спектр рамановского рассеяния для MH1.
Фиг. 5 представляет анализ при помощи TGA и DSC для MH1.
Фиг. 6 представляет шаростержневую модель молекулярной структуры MH2.
Фиг. 7 представляет наложение экспериментальной порошковой рентгеновской дифрактограммы MH2 при комнатной температуре и рассчитанной порошковой рентгеновской дифрактограммы MH2 при 100K.
Фиг. 8 представляет наложение порошковых рентгеновских дифрактограмм при масштабировании для MH2.
Фиг. 9 представляет анализ при помощи TGA и DSC для MH2.
Подробное описание изобретения
I. Полиморфные формы соединения 1.
Рацемическая форма соединения 1 и безводная форма соединения 1 были описаны в документах WO 2013/053690 и WO 2017/005786. Безводная форма соединения 1 имеет следующую структуру:
6-[(3S,4S)-4-Метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-3-тетрагидропиран-4-ил-7Н-uмидазо[1,5-а]пиразин-8-он.
Были обнаружены две различные моногидратные полиморфные формы соединения 1, моногидратная форма 1 (MH1) и моногидратная форма 2 (MH2). Две моногидратные формы и безводная форма (АН) отличаются своей кристаллической структурой, что определено рентгеновской порошковой дифрактометрией (XRPD) монокристалла. Были определены основные пики для MH1 и MH2 ниже 30° 2θ, и их относительные интенсивности показаны в табл. 1. Как будет понятно специалисту в данной области, относительные интенсивности пиков в табл. 1 могут изменяться из-за различных факторов, таких как чистота анализируемого материала, эффекты ориентации кристаллов в пучке рентгеновских лучей, степень кристалличности образца и прочее. Положения пиков могут также сдвигаться из-за изменений высоты образца, но положения пиков будут оставаться по существу такими, как определено в табл. 1. Специалисту в данной области также будет понятно, что измерения при помощи различных длин волн будут давать различные сдвиги согласно уравнению Брэгга (nλ=2d sin θ). Такие дополнительные порошковые рентгеновские дифрактограммы, полученные при помощи альтернативных длин волн, являются альтернативными представлениями порошковых рентгеновских дифрактограмм кристаллических материалов.
- 3 045017
Таблица 1
Перечень пиков на порошковых рентгеновских дифрактограммах для MH1 и MH2
| МН1 | МН2 | ||
| °20 | Интенсивность, % | °20 | Интенсивность, % |
| 8,2 | 9,7 | 8,5 | 12,8 |
| 9,1 | 70,4 | 9,0 | 48,1 |
| 11,5 | 36,8 | 10,2 | 4,1 |
| 12,6 | 4,3 | И,6 | 45,8 |
| 14,8 | 2,8 | 12,2 | 8,9 |
| 15,0 | 9,2 | 12,6 | 8,7 |
| 16,2 | 100 | 13,0 | И,9 |
| 16,5 | 10 | 15,0 | 40,2 |
| 16,7 | 23,6 | 16,0 | 100 |
| 17,7 | 3,3 | 16,5 | 7,1 |
| 18,2 | 22,4 | 17,0 | 28,1 |
| 18,9 | 46,3 | 17,7 | 15,6 |
| 19,3 | 5,2 | 18,6 | 80,9 |
| 19,8 | 42,7 | 18,7 | 7,7 |
| 20,7 | 18,3 | 19,1 | 79,3 |
| 21,0 | 18,1 | 19,2 | 35,6 |
| 21,4 | 3,8 | 20,4 | 43,3 |
| 22,3 | 6,1 | 20,6 | 55 |
| 22,6 | 20,9 | 20,8 | 10,9 |
| 23,0 | 4,8 | 21,1 | И,6 |
| 24,4 | 14 | 22,1 | 18,5 |
| 25,2 | 7,9 | 22,6 | 9,4 |
| 25,8 | 3,7 | 22,7 | 12,5 |
| 26,4 | 21,5 | 24,1 | 30,4 |
| 26,7 | 7,3 | 24,7 | 6,7 |
| 27,6 | 4 | 25,1 | 7,1 |
| 29,2 | 8,8 | 25,3 | 12,3 |
| 25,9 | 8,4 | ||
| 26,2 | 23,9 | ||
| 26,7 | 32,6 | ||
| 27,3 | 24,1 | ||
| 27,9 | 20,7 | ||
| 28,4 | 6,4 | ||
| 28,5 | 5,7 | ||
| 28,9 | 11,3 | ||
| 29,6 | 8,9 |
i. Кристаллическая форма MH1.
Форма MH1 может характеризоваться любым из своих пиков в табл. 1. Например, MH1 может, помимо прочего, характеризоваться любым из следующих пиков: 9,1, 11,5, 16,2, 16,7, 18,2, 18,9 и 19,8° 2θ, каждый ±0,2° 2θ.
В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма соединения 1 представляет MH1 и характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей один или несколько пиков из любых из 9,1, 11,5, 16,2, 16,7, 18,2, 18,9 и 19,8° 2θ, каждый ±0,2° 2θ.
В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма соединения 1 представляет MH1 и характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей пики 9,1, 11,5, 16,2, 16,7, 18,2, 18,9 и 19,8° 2θ, каждый ±0,2° 2θ.
В некоторых вариантах осуществления MH1, которую анализировали при помощи инфракрасной (IR) спектроскопии, характеризуется характеристическими поглощениями при около 782 см-1, 1123 см-1, 1562 см-1 и 1655 см-1 (±0,5 см-1), как показано на фиг. 3.
В некоторых вариантах осуществления MH1, которую анализировали при помощи термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показывает эндотермический пик дегидратации при около 40-100°С (±10°С) и эндотермический пик плавления при около 184,4°С (±5°С), как показано на фиг. 5.
- 4 045017
В некоторых вариантах осуществления MH1, которую анализировали при помощи термогравиметрического анализа (TGA), характеризуется дегидратацией при температуре от температуры окружающей среды до около 90°С с потерей массы около 3,8%, как показано на фиг. 5.
ii. Кристаллическая форма MH2.
Форма MH2 может характеризоваться любым из своих пиков в табл. 1. Например, MH2 может, помимо прочего, характеризоваться любым из следующих пиков: 9,0, 11,6, 15,0, 16,0, 18,6, 19,1, 20,4 и 20,6° 2θ, каждый ±0,2° 2θ.
В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма соединения 1 представляет MH2 и характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей один или несколько пиков из любых из 9,0, 11,6, 15,0, 16,0, 18,6, 19,1, 20,4 или 20,6° 2θ, каждый ±0,2° 2θ.
В некоторых вариантах осуществления моногидратная кристаллическая форма соединения 1 представляет MH2 и характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей пики 9,0, 11,6, 15,0, 16,0, 18,6, 19,1, 20,4 и 20,6° 2θ, каждый ±0,2° 2θ.
В некоторых вариантах осуществления MH2, которую анализировали при помощи термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показывает эндотермический пик при около 59,1°С (±5°С) и при около 184,7°С (±5°С), как показано на фиг. 9.
В некоторых вариантах осуществления MH2, которую анализировали при помощи термогравиметрического анализа (TGA), характеризуется дегидратацией при температуре от около 25°С до около 100°С с потерей массы около 4,4%, как показано на фиг. 9.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма соединения 1 (например, MH1 или MH2) является по существу чистой. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма MH1 или MH2 имеет чистоту по меньшей мере 80%, 85%, 90% или 95%. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма MH1 или MH2 имеет чистоту по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99%. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма MH1 или MH2 содержит не более чем 10%, 5%, 3% или 1% примеси.
II. Фармацевтические композиции.
Настоящее раскрытие также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество любой из полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в виде таблетки или капсулы.
Полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) можно вводить по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, или в виде однократной, или многократной доз. Фармацевтические композиции согласно настоящему раскрытию могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и вспомогательными веществами согласно обычным техникам, таким как раскрытые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. При необходимости композиции можно получать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или их можно составлять так, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным в данной области. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и безводные растворы для инъекций, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые необходимо разводить перед использованием в стерильных растворах для инъекций или дисперсиях. Другие подходящие формы введения включают, помимо прочего, суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, лекарственные формы для ингаляции, накожные пластыри и импланты.
Типичные пероральные дозировки находятся в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день. Типичные пероральные дозировки также находятся в диапазоне от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в день. Типичные пероральные дозировки также находятся в диапазоне от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день. Пероральные дозировки обычно вводят в виде одной или более доз, обычно одной-трех доз в день. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния здоровья субъекта, которого лечат, природы и тяжести состояния, которое лечат, и любых сопутствующих заболеваний, которые необходимо лечить, и других факторов, очевидных специалистам в данной области.
Составы могут также быть представлены в виде стандартной лекарственной формы при помощи способов, известных специалистам в данной области. С целью иллюстрации типичная стандартная ле- 5 045017 карственная форма для перорального введения может содержать от около 0,01 до около 1000 мг, от около
0,05 до около 500 мг или от около 0,5 мг до около 200 мг.
Для парентеральных путей, таких как внутривенный, подоболочечный, внутримышечный и подобное введение, типичные дозы составляют порядка половины дозы, используемой для перорального введения.
Настоящее раскрытие также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание терапевтически эффективного количества любой из полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают, помимо прочего, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Аналогично, носитель или разбавитель могут включать любой материал с замедленным высвобождением, известный в данной области, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединений настоящего раскрытия и фармацевтически приемлемого носителя, затем легко вводятся в разнообразные лекарственные формы, подходящие для раскрытых путей введения. Составы могут удобно быть представлены в виде стандартной лекарственной формы при помощи способов, известных в области фармации.
Составы настоящего раскрытия, подходящие для перорального введения, могут находиться в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента и необязательно подходящее вспомогательное вещество. Кроме того, перорально доступные составы могут быть в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или безводной жидкости, или эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Если твердый носитель используют для перорального введения, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул, или он может быть в виде лепешки или пастилки. Количество твердого носителя будет изменяться в широких пределах, но будет находиться в диапазоне от около 25 мг до около 1 г на единицу дозирования. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водная или безводная жидкая суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции настоящего раскрытия можно получать обычными способами, известными из уровня техники. Например, таблетки можно получать смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями, а затем прессованием смеси в обычной таблеточной машине для получения таблеток. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобное. Любые другие вспомогательные вещества или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и пр., можно использовать при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат по меньшей мере 10 мас.%, 20 мас.%, 30 мас.%, 40 мас.%, 50 мас.%, 60 мас.%, 70 мас.%, 80 мас.% или 90 мас.% полиморфной формы соединения 1 (такой как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2). В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат по меньшей мере 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.% или 99 мас.% полиморфной формы соединения 1 (такой как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединения настоящего раскрытия, используется в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными средствами, такими как гидроксимочевина (HU).
III. Способы получения полиморфных форм соединения 1.
Кристаллы можно осаждать из раствора, содержащего соединение и растворитель. Например, кристаллы можно получать путем снижения температуры прозрачного раствора. Растворимость большинства материалов снижается в зависимости от температуры, и, таким образом, охлаждение можно использовать, чтобы вызвать пересыщение. Кристаллы также можно получить быстрым испарением.
В некоторых вариантах осуществления кристаллы MH1 получаются в процессе кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления кристаллы MH2 получаются в процессе кристаллизации.
Кристаллы соединения 1 можно получать растворением соединения 1 в растворителе с получением насыщенного раствора соединения 1, а затем охлаждения насыщенного раствора для осаждения кристаллов.
Кристаллы моногидратной формы MH1 или MH2 можно получать путем осаждения кристаллов из раствора, содержащего соединение 1 и растворитель. Растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола; тетрагидрофурана; воды; дихлорметана; ацетонитрила; нитрометана; 1,2-диметоксиэтана; мети- 6 045017 лэтилкетона; 1,4-диоксана; 2-пропанола; ацетона; кумола; Ν,Ν-диметилформамида; диметилсульфоксида; н-пропилацетата; изопропилацетата; анизола; метилизобутилкетона; 2-метилтетрагидрофурана и их комбинаций. Например, соединение 1 можно суспендировать в растворителе, например, нпропилацетате, с получением суспензии, фильтровать суспензию с получением раствора (т.е. маточного раствора), а затем охлаждать раствор (т.е. маточный раствор) для осаждения кристаллов.
В некоторых вариантах осуществления кристаллы MH1 или MH2 можно получать при помощи стадий, предусматривающих:
(i) суспендирование соединения 1 в первом растворителе при комнатной температуре (RT) с получением суспензии;
(ii) нагревание суспензии, полученной на стадии (i), до температуры выше RT (например, от около 40°С до около 60°С);
(iii) добавление второго растворителя в суспензию, полученную на стадии (ii), с получением смеси и нагревание смеси до температуры выше RT (например, от около 40°С до около 60°С);
(iv) необязательно фильтрование смеси, полученной на стадии (iii), с получением раствора (т.е. маточных растворов); и (v) охлаждение смеси, полученной на стадии (iii), или раствора, полученного на стадии (iv), до температуры ниже RT (например, около 4°С) для осаждения кристаллов MH1 или MH2;
причем каждый из первого и второго растворителя независимо выбирают из группы, состоящей из н-гептана; этанола; тетрагидрофурана; воды; дихлорметана; ацетонитрила; нитрометана; 1,2диметоксиэтана; метилэтилкетона; 1,4-диоксана; 2-пропанола; ацетона; кумола; N,N-диметилформамида; диметилсульфоксида; н-пропилацетата; изопропилацетата; анизола; метилизобутилкетона; 2метилтетрагидрофурана и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления каждый из первого и второго растворителей независимо выбирают из метилэтилкетона; 1,4-диоксана; 2-пропанола; ацетона; н-пропилацетата; изопропилацетата; анизола; метилизобутилкетона; кумола; н-гептана; 2-метилтетрагидрофурана и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления каждый из первого и второго растворителей независимо выбирают из нпропилацетата и н-гептана.
В некоторых вариантах осуществления первый и второй растворители являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления первый и второй растворители являются разными.
В некоторых вариантах осуществления MH1 первый растворитель выбирают из н-пропилацетата, а второй растворитель выбирают из н-гептана.
В некоторых вариантах осуществления объем первого растворителя, используемого на стадии (i), меньше, чем объем второго растворителя, используемого на стадии (iii). Например, отношение объема первого растворителя, используемого на стадии (i), к объему второго растворителя, используемого на стадии (iii), составляет около 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:3,5, 1:4, 1:4,5 или 1:5. В одном примере отношение объема первого растворителя, используемого на стадии (i), к объему второго растворителя, используемого на стадии (iii), составляет около 1:2.
В некоторых вариантах осуществления температура выше RT на стадиях (ii) и (iii) составляет от около 30°С до около 100°С. В некоторых вариантах осуществления температура выше RT составляет от около 40°С до около 60°С. В некоторых вариантах осуществления температура выше RT составляет около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80°С.
В некоторых вариантах осуществления кристаллы MH1 можно получать при помощи стадий, предусматривающих:
(i) растворение соединения 1 в первом растворителе с получением раствора;
(ii) добавление второго растворителя с получением смеси и (iii) фильтрацию смеси с получением кристаллического твердого вещества MH1.
В некоторых вариантах осуществления первый растворитель выбирают из метилэтилкетона; 2пропанола; кумола; н-пропилацетата; изопропилацетата; анизола; метилизобутилкетона; н-гептана; 2метилтетрагидрофурана и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления второй растворитель выбирают из метилэтилкетона; 2-пропанола; н-пропилацетата; изопропилацетата; анизола; метилизобутилкетона; кумола; н-гептана; 2-метилтетрагидрофурана и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления первый растворитель представляет собой 2-пропанол. В некоторых вариантах осуществления второй растворитель представляет собой н-гептан.
В некоторых вариантах осуществления первый растворитель стадии (i) также содержит воду. В некоторых вариантах осуществления первый растворитель стадии (i) содержит 2-пропанол и воду. В некоторых вариантах осуществления содержание воды в растворе, полученном на стадии (i), составляет около 1%, 2% или 3%. В некоторых вариантах осуществления содержание воды в растворе, полученном на стадии (i), составляет около 1%. В некоторых вариантах осуществления отношение (мас./мас.) воды к 2пропанолу составляет около 1:70.
В некоторых вариантах осуществления стадия (i) способа защищена газообразным азотом.
В некоторых вариантах осуществления стадию (i) проводят при температуре от около 25°С до около 40°С. В некоторых вариантах осуществления стадию (i) проводят при температуре от около 27°С до около 35°С.
- 7 045017
В некоторых вариантах осуществления затравочные кристаллы добавляют после стадии (i), чтобы вызвать кристаллизацию MH1. В некоторых вариантах осуществления температуру смеси регулируют на уровне от около 20°С до около 30°С перед добавлением затравочных кристаллов. В некоторых вариантах осуществления температуру смеси регулируют на уровне от около 22°С до около 28°С перед добавлением затравочных кристаллов. Масса затравочных кристаллов составляет от около 0,05% до около 2% массы соединения 1, добавленного на стадии (i). В некоторых вариантах осуществления масса затравочных кристаллов составляет около 0,05%, 1% или 2% соединения 1 на стадии (i).
В некоторых вариантах осуществления каждую из стадий (ii) и (iii) независимо проводят при температуре от около 20°С до около 30°С, такой как от около 22°С до около 28°С. В некоторых вариантах осуществления каждую из стадий (ii) и (iii) независимо проводят при температуре от около 22°С до около 28°С.
В некоторых вариантах осуществления твердое вещество, полученное на стадии (iii), необязательно промывают один или несколько раз растворителем, выбранным из метилэтилкетона; 1,4-диоксана; 2пропанола; ацетона; кумола; н-пропилацетата; изопропилацетата; анизола; метилизобутилкетона; нгептана; 2-метилтетрагидрофурана и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления твердое вещество, полученное на стадии (iii), необязательно промывают н-гептаном. В некоторых вариантах осуществления твердое вещество, полученное на стадии (iii) или после промывания н-гептаном, прессуют досуха. В некоторых вариантах осуществления полученное высушенное твердое вещество необязательно затем сушат в потоке газообразного азота. В некоторых вариантах осуществления твердое вещество дополнительно сушат в увлажненной среде, необязательно в потоке газообразного азота. Различные растворы солей, такие как насыщенный раствор хлорида натрия, могут обеспечивать увлажненную среду с различной относительной влажностью (RH). Коммерчески доступное оборудование, обеспечивающее газ с регулируемой RH и температурой, можно также использовать.
В некоторых вариантах осуществления безводная (АН) форма соединения 1 может превращаться в MH1, когда подвергается действию нормального лабораторного воздуха (содержащего некоторое количество влаги). В некоторых вариантах осуществления безводную форму соединения 1 оставляют при условиях окружающей среды (например, 25°С) в течение по меньшей мере около 12 ч, около 24 ч, около 36 ч или около 48 ч.
В некоторых вариантах осуществления ангидрат (АН) или MH2 получают в процессе кристаллизации. Сушка и сушка в увлажненной среде ангидрата (АН) или MH2 затем дает кристаллы MH1.
Кристаллы моногидратной формы MH2 получают при помощи стадий, предусматривающих:
(i) обработку сухого соединения 1 или MH1 первой системой растворителей с получением суспензии;
(ii) фильтрацию суспензии с получением твердого вещества;
(iii) промывание твердого вещества один или несколько раз вторым растворителем и (iv) сушку на воздухе твердого вещества с получением кристаллической MH2, причем первую систему растворителей выбирают из воды, этилацетата (EtOAc), и метилацетата (МеОАс) и их комбинаций; и причем второй растворитель выбирают из ацетона; н-гептана и 2-метилтетрагидрофурана.
В некоторых вариантах осуществления первая система растворителей представляет собой смесь воды и этилацетата (EtOAc) или метилацетата (МеОАс). В некоторых вариантах осуществления первая система растворителей выбрана из 2 об./об.% EtOAc/воды; 2,7 об./об.% EtOAc/воды или 7,5 об./об.% МеОАс/воды. В некоторых вариантах осуществления суспензию выдерживают в течение около 4 дней при около 5°С или около 25°С.
В некоторых вариантах осуществления второй растворитель представляет собой гептан.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или MH1 стадии (i) сушат в вакуумной печи. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 или MH1 стадии (i) сушат на воздухе.
В одном варианте осуществления кристаллическую MH2 получают путем обработки соединения 1 или MH1 первой системой растворителей, содержащей 7,5 об./об.% МеОАс/воды, при около 5°С, фильтрации твердого вещества, а затем сушки на воздухе твердого вещества.
В одном варианте осуществления кристаллическую MH2 получают путем:
(i) обработки соединения 1 или MH1 первой системой растворителей с получением суспензии;
(ii) фильтрации суспензии с получением твердого вещества;
(iii) промывания твердого вещества гептаном и (iv) сушки на воздухе для удаления растворителя с получением MH2;
причем растворитель представляет смесь воды и этилацетата (EtOAc) или метилацетата (MeOAc), выбранную из 2 об./об.% EtOAc/воды, 2,7 об./об.% EtOAc/воды и 7,5 об./об.% MeOAc/воды.
IV. Способы применения полиморфных форм соединения 1.
PDE9 экспрессируется, в частности, в кроветворной системе человека, включая нейтрофилы, ретикулоциты, эритроиды и эритролейкемические клетки. Кроме того, у пациентов с серповидноклеточной анемией (SCD) присутствует заметное и значительное повышение экспрессии PDE9 в ретикулоцитах и нейтрофилах по сравнению со здоровыми людьми (Almeida et al., Br J Haematol. 2008 Sep; 142(5):836-44). Доказательство дополнительно показывает связь между PDE9 и адгезией клеток, поскольку фармаколо
- 8 045017 гическое ингибирование PDE9 снижает повышение адгезионных свойств нейтрофилов SCD (Miguel et al., Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7):633-42). Механизм, при помощи которого ингибирование PDE9 снижает адгезию клеток, как было показано, опосредован повышенным cGMP и сниженной экспрессией адгезии молекул эндотелия. Важно, что в животной модели SCD опосредованное ингибитором PDE9 снижение адгезии клеток имело функциональный эффект, состоящий в повышенной выживаемости клеток. Помимо демонстрации сниженной адгезии клеток, сравнимой с гидроксимочевиной (HU), ингибирование PDE9 приводило к повышенному продуцированию несерповидного гемоглобина плода (HbF), что снижает концентрацию в клетках нетипичного гемоглобина (HbS) в эритроцитах (RBC), что приводит к меньшей полимеризации нетипичного гемоглобина и связанным с этим последствиям. Важность повышения HbF при лечении SCD доказана результатами многочисленных исследований, таких как Совместное исследование серповидноклеточной анемии, а также исследований в различных группах пациентов вне США, показывающих, что HbF находится среди наиболее важных модификаторов этого заболевания (Alsultan et al., Am J Hematol., 88(6):531-2 (2013)), а также данными, показывающими, что модификаторы HbF улучшают другие гематологические параметры (Akinsheye, Blood, 118(1): 19-27 (2011)). Наконец, Almeida и коллеги показали, что лечение при помощи HU вместе с ингибированием PDE9 на мышиной модели SCD приводит к дополнительной полезному усилению эффектов повышения cGMP при помощи HU (Almeida et al., Blood. 2012 Oct 4; 120(14):2879-88). В заключение, ингибирование PDE9 может модулировать как экспрессию продукции гемоглобина плода, так и снижение адгезии клеток, оба механизма являются важными для лечения SCD.
Один аспект настоящего раскрытия обеспечивает способы применения любой из полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и фармацевтических композиций, содержащих любую из полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2).
Полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) можно использовать для лечения серповидноклеточной анемии или любого заболевания и/или симптома, связанного с серповидноклеточной анемией, такого как анемия, болезнь серповидного гемоглобина С (SC), бета-талассемия (бета-плюс талассемия и бета-ноль талассемия), вазоокклюзионный криз, приступы боли (криз серповидных клеток), криз секвестрации селезенки, синдром острой грудной клетки, апластический криз, гемолитический криз, длительная боль, бактериальные инфекции и инсульт.
В одном варианте осуществления полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) используют для лечения бета-талассемии у субъекта и/или для повышения уровней гемоглобина у субъекта.
В другом варианте осуществления полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) используют для повышения уровней cGMP в клетке или в плазме субъекта, причем субъект имеет серповидноклеточную анемию. Клетка может быть, помимо прочего, эритроцитами и/или лейкоцитами. Уровень cGMP может быть повышен по меньшей мере на 50%, 100% или 150%. В некоторых вариантах осуществления уровень cGMP повышается по меньшей мере в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз или 25 раз.
В другом варианте осуществления полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) используют для повышения числа эритроцитов с позитивным гемоглобином плода (HbF) у субъекта, причем субъект имеет серповидноклеточную анемию. Число эритроцитов с позитивным HbF повышается по меньшей мере на 50%, 100% или 150%. В некоторых вариантах осуществления число эритроцитов с позитивным HbF повышается по меньшей мере в 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз или 25 раз.
В другом варианте осуществления полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) используют для снижения процента серповидных эритроцитов (% серповидных RBC), процента застоя (% застоя), общего билирубина или общего числа лейкоцитов у субъекта, причем субъект имеет серповидноклеточную анемию. % серповидных RBC, % застоя, общий билирубин, общее число лейкоцитов или масса селезенки снижается по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
Уровень cGMP можно измерять любым подходящим способом, известным из уровня техники, таким как иммуноферментный анализ.
Клетки с позитивным HbF при использовании в настоящем документе означают эритроциты с HbF. Клетки с позитивным HbF можно измерить в образце крови при помощи любого подходящего способа, известного из уровня техники, такого как электрофорез и/или колориметрические методы.
Серповидные эритроциты, эритроциты серповидной формы, при использовании в настоящем документе означают эритроциты с формой в виде месяца или серповидной формой. % серповидных эритроцитов можно измерить в образце крови любым подходящим способом, известным из уровня техники.
Застой или застой микрососудов при использовании в настоящем документе является серьезным замедлением или полным прекращением тока крови или лимфы по сосудам. % застоя является числом статичных (без тока) венул, разделенным на число венул с током, умноженным на 100% застоя можно измерять любым подходящим способом, известным из уровня техники.
- 9 045017
Общий билирубин при использовании в настоящем документе означает как несвязанный, так и связанный билирубин. Уровни общего билирубина можно измерить в образце крови любым подходящим способом, известным из уровня техники.
Общее количество лейкоцитов или общий уровень лейкоцитов при использовании в настоящем документе представляет анализ крови, который измеряет число лейкоцитов в теле. Его можно измерить в образце крови любым подходящим способом, известным из уровня техники.
Другой аспект настоящего раскрытия обеспечивает способы применения полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) в комбинации по меньшей мере с одним другим активным средством. Их можно вводить одновременно или последовательно. Они могут находиться в виде смеси для одновременного введения, или каждое вещество может находиться в отдельных контейнерах для последовательного введения.
Термин одновременное введение при использовании в настоящем документе конкретно не ограничен и означает, что полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и по меньшей мере одно другое активное средство по существу вводят в одно и то же время, например, в виде смеси или в немедленно следующей последовательности.
Термин последовательное введение при использовании в настоящем документе конкретно не ограничен и означает, что полиморфные формы соединения 1 (такие как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и по меньшей мере одно другое активное средство вводят не в одно и то же время, а одно за другим или группами с конкретным интервалом времени между введениями. Интервал времени может быть одинаковым или различным между соответствующими введениями полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и по меньшей мере одним другим активным средством и могут выбираться, например, из диапазона от 2 мин до 96 ч, от 1 до 7 дней или одной, двух или трех недель. В общем, интервал времени между введениями может быть в диапазоне от нескольких минут до часов, например, в диапазоне от 2 мин до 72 ч, от 30 мин до 24 ч или от 1 до 12 ч. Дополнительные примеры включают интервалы времени в диапазоне от 24 до 96 ч, от 12 до 36 ч, от 8 до 24 ч и от 6 до 12 ч.
Мольное отношение полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и по меньшей мере одного другого активного средства конкретно не ограничено. Например, когда полиморфная форма соединения 1 (такая как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и одно другое активное средство объединяют в композиции, их мольное отношение может быть в диапазоне от 1:500 до 500:1, или от 1:100 до 100:1, или от 1:50 до 50:1, или от 1:20 до 20:1, или от 1:5 до 5:1, или 1:1. Подобные мольные отношения применяют, когда полиморфную форму соединения 1 (такую как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) и два или более других активных средств объединяют в комбинации. Полиморфная форма соединения 1 (такая как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) может составлять заранее определенный процент молярной массы от около 1% до 10%, или от около 10% до около 20%, или от около 20% до около 30%, или от около 30% до 40%, или от около 40% до 50%, или от около 50% до 60%, или от около 60% до 70%, или от около 70% до 80%, или от около 80% до 90%, или от около 90% до 99% композиции.
Другое активное средство может быть другим ингибитором PDE9 настоящего раскрытия или HU. Другое активное средство может также быть антибиотиком, таким как пенициллин, нестероидным противовоспалительным средством (NSAIDS), таким как диклофенак или напроксен, обезболивающим средством, таким как опиоид, или фолиевой кислотой.
Еще один аспект настоящего раскрытия обеспечивает способы применения полиморфной формы соединения 1 (такой как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) в комбинации по меньшей мере с одной другой терапией, такой как, помимо прочего, переливание крови, трансплантат костного мозга или генная терапия.
V. Наборы и устройства.
Настоящее раскрытие обеспечивает разнообразные наборы и устройства для удобного и/или эффективного проведения способов настоящего раскрытия. Обычно наборы будут содержать достаточные количества и/или величины компонентов для обеспечения выполнения пользователем множества обработок субъекта(ов) и/или выполнения множества экспериментов.
В одном варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает наборы для лечения серповидноклеточной анемии, содержащие полиморфную форму соединения 1 (такую как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) или комбинацию полиморфных форм соединения 1 (таких как моногидратная кристаллическая форма MH1 и MH2), необязательно в комбинации с любыми другими активными средствами, такими как HU, антибиотиком, таким как пенициллин, нестероидным противовоспалительным средством (NSAIDS), таким как диклофенак или напроксен, обезболивающим средством, таким как опиоид, или фолиевой кислотой.
Набор может также содержать упаковку и инструкции и/или средство доставки для получения композиции состава. Средство доставки может включать солевой раствор, буферный раствор или любое средство доставки, раскрытое в настоящем документе. Количество каждого компонента может изменяться для обеспечения соответствующей воспроизводимой более высокой концентрации солевого раствора или простых буферных соста- 10 045017 вов. Компоненты могут также изменяться для повышения стабильности соединений ингибитора PDE9 в буферном растворе в течение периода времени и/или при различных условиях.
Настоящее раскрытие обеспечивает устройства, которые могут включать полиморфную форму соединения 1 (такую как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2). Эти устройства содержатся в стабильном составе, доступном для немедленной доставки субъекту, нуждающемуся в этом, такому как пациент-человек с серповидноклеточной анемией или бета-талассемией.
Неограничивающие примеры устройств включают насос, катетер, иглу, трансдермальный пластырь, обонятельное устройство доставки под давлением, устройства для ионтофореза, многослойные микрофлюидные устройства. Устройства можно использовать для доставки полиморфной формы соединения 1 (такой как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) согласно режимам с однократной, многократной или разделенной дозой. Устройства можно использовать для доставки полиморфной формы соединения 1 (такой как моногидратная кристаллическая форма MH1 или MH2) через биологическую ткань, внутрикожно, подкожно или внутримышечно. Больше примеров устройств, подходящих для доставки полиморфных форм соединений, включают, помимо прочего, медицинское устройство для внутривенной доставки лекарственных средств, раскрытое в публикации международной заявки WO 2014036555, стеклянную бутылку, изготовленную из стекла I типа, раскрытую в публикации заявки на патент США № 20080108697, устройство для элюирования лекарственного средства, содержащее пленку, изготовленную из разлагаемого полимера, и активное средство, как раскрыто в публикации заявки на патент США № 20140308336, устройство для инфузии с инъекционным микронасосом, или контейнер, содержащий фармацевтически стабильный препарат активного средства, как раскрыто в патенте США № 5716988, имплантируемое устройство, содержащее резервуар и канальчатый элемент, находящийся в связи по текучей среде с резервуаром, как раскрыто в публикации международной заявки WO 2015023557, устройство для доставки лекарственных средств на основе полого волокна с одним или несколькими слоями, как раскрыто в публикации заявки на патент США № 20090220612, имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств, содержащее вытянутое, гибкое устройство с корпусом, определяющим резервуар, который содержит лекарственное средство в твердой или полутвердой форме, как раскрыто в публикации международной заявки WO 2013170069, саморассасывающееся имплантируемое устройство, раскрытое в патенте США № 7326421, содержание каждого из которых включено в настоящий документ ссылкой во всей их полноте.
VI. Определения.
Формы единственного числа при использовании в настоящем документе следует понимать как означающие по меньшей мере один, если явно не указано противоположное.
Фразу и/или при использовании в настоящем документе следует понимать как означающую любой или оба элемента, соединенные таким образом, т.е. элементы, которые совместно присутствуют в некоторых случаях и присутствуют по раздельности в других случаях. Другие элементы могут необязательно присутствовать, отличные от элементов, специально определенных условием и/или, или связанные, или не связанные с теми элементами, которые специально определены, если явно не указано противоположное. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на А и/или В при использовании вместе с открытым выражением, таким как содержащий, может относиться в одном варианте осуществления к А без В (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления к В без А (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном другом варианте осуществления как к А, так и В (необязательно включая другие элементы).
При использовании в настоящем документе или следует понимать как имеющее такое же значение как и/или, как определено выше. Например, при разделении пунктов в списке или или и/или следует толковать как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, а также включение более одного, из ряда или списка элементов и необязательно дополнительные неперечисленные пункты. Только выражения, явно указывающие иное, такие как только один из, или именно один из, или при использовании в формуле изобретения состоящий из, будут относиться к включению только одного элемента из ряда или списка элементов.
В общем, выражение или при использовании в настоящем документе следует толковать только как показывающее исключительные альтернативы (т.е. один или другой, но не оба), когда ему предшествуют выражения исключительности, такие как любой, один из, только один из или именно один из. Состоящий по существу из при использовании в формуле изобретения должно иметь его обычное значение, как используется в области патентного права.
При использовании в настоящем документе фразу по меньшей мере один при ссылке на список из одного или более элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно включая по меньшей мере один из всех без исключения элементов, конкретно перечисленных в списке элементов, а не исключая любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также обеспечивает то, что могут необязательно присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно определенных в списке элементов, к которому относится фраза по меньшей мере один, или связанные, или не связанные с теми элементами, которые конкретно определены.
- 11 045017
Таким образом, в качестве неограничивающего примера по меньшей мере один из А и В (или эквивалентно по меньшей мере один из А или В, или эквивалентно по меньшей мере один из А и/или В) может относиться в одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая больше одного, А без В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая больше одного, В без А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая больше одного, А и по меньшей мере к одному, необязательно включая больше одного, В (и необязательно включая другие элементы); и пр.
При использовании в настоящем документе все переходные фразы, такие как содержащий, включающий, несущий, имеющий, вмещающий, предусматривающий, удерживающий и подобные, следует понимать как открытые, т.е. как означающие включающий, помимо прочего.
Только переходные фразы состоящий из и состоящий по существу из должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами, соответственно, как указано в Руководстве по проведению патентной экспертизы патентного ведомства США.
При использовании в настоящем документе субъект или пациент относится к любому млекопитающему (например, человеку), такому как млекопитающее, которое может быть склонно к заболеванию или расстройству, например, онкогенезу или раку. Примеры включают человека, не являющегося человеком примата, корову, лошадь, свинью, овцу, козу, собаку, кошку или грызуна, такого как мышь, крыса, хомяк или морская свинка. В различных вариантах осуществления субъект относится к такому, который был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Например, субъект может быть субъектом, у которого диагностировали рак, или иным образом известным как имеющего рак, или выбранным для лечения, наблюдения или эксперимента на основе того, что у субъекта известно наличие рака.
При использовании в настоящем документе процесс и способ можно использовать взаимозаменяемо.
При использовании в настоящем документе лечение или обработка относятся к улучшению состояния при заболевании или расстройстве или по меньшей мере одного их признака или симптома. Лечение или обработка могут относиться к снижению прогрессирования заболевания или расстройства, что определено, например, путем стабилизации по меньшей мере одного признака или симптома, или снижения скорости прогрессирования, что определено путем снижения скорости прогрессирования по меньшей мере одного признака или симптома. В другом варианте осуществления лечение или обработка относится к задержке начала заболевания или расстройства.
При использовании в настоящем документе профилактика или предупреждение относится к снижению риска приобретения или наличия признака или симптома указанного заболевания или расстройства, т.е. профилактическому лечению.
Фраза терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем документе означает такое количество соединения, материала или композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, которое является эффективным для получения желаемого терапевтического эффекта. Следовательно, терапевтически эффективное количество лечит или предупреждает заболевание или расстройство, например, улучшает по меньшей мере один признак или симптом расстройства. В различных вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой рак.
Штрих (-), который находится не между двумя буквами или символами, используют для обозначения точки прикрепления заместителя. Например, -CONH2 прикрепляется через атом углерода (С).
Под необязательный или необязательно понимают, что описанное затем событие или обстоятельство может происходить или может не происходить, и что описание содержит случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых нет. Например, необязательно замещенный арил охватывает как арил, так и замещенный арил, как определено в настоящем документе. Специалистам в данной области будет понятно в отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, что такие группы не предназначены для введения какого-либо замещения или схем замещения, которые пространственно невозможны, невыполнимы при помощи синтеза и/или по своей природе нестабильны.
При использовании в настоящем документе термин по существу относится к полной или практически полной величине или степени действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, объекта или результата. Например, объект, который по существу такой же или по существу в соответствии со вторым объектом, будет означать, что объект или полностью, или практически полностью такой же, как второй объект. Точная допустимая степень отклонения от абсолютной завершенности может в некоторых случаях зависеть от конкретного контекста. Однако, в общем, близость завершенности будет такой, чтобы иметь такой же общий результат, как если бы абсолютная и полная завершенность была получена.
Использование по существу в равной степени применимо при использовании в негативной коннотации для ссылки на полное или практически полное отсутствие действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, объекта или результата. Например, композиция, которая по существу не содержит примеси, будет или совсем не содержать примеси, или практически совсем не содержать примеси так, что эффект будет таким же, как если бы она совсем не содержала примеси. Другими словами, ком- 12 045017 позиция, которая по существу не содержит ингредиент или элемент, может все еще фактически содержать такой объект при условии, что от него нет измеримого эффекта.
Если не указано иное, все численные значения, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и другие свойства или параметры, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином около. Следовательно, если не указано иное, следует понимать, что численные параметры, указанные в следующем описании и приложенной формуле изобретения, являются приближениями. Как минимум, а не в качестве попытки ограничения применения доктрины эквивалентов для объема формулы изобретения, численные параметры следует читать в свете числа указанных значащих разрядов и применения обычных техник округления. Например, термин около может охватывать изменения ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0,5% или ±0,1% от численного значения числа, которое термин около модифицирует. В различных вариантах осуществления термин около охватывает изменения ±5%, ±2%, ±1% или ±0,5% от численного значения числа. В некоторых вариантах осуществления термин около охватывает изменения ±5%, ±2% или ±1% от численного значения числа. В определенных вариантах осуществления термин около охватывает изменения ±5% от численного значения числа. В определенных вариантах осуществления термин около охватывает изменения ±2% от численного значения числа. В определенных вариантах осуществления термин около охватывает изменения ±1% от численного значения числа.
Все численные диапазоны в настоящем документе включают все численные значения и диапазоны всех численных значений в указанном диапазоне численных значений. В качестве неограничивающего примера (С1-С6)алкилы также включают любой из C1 С2, С3, С4, С5, С6, (C1-C2), (С1-С3), (C1-C4), (С1-С5), (С2-С3), (С2-С4), (С2-С5), (С2-С6), (С3-С4), (C3-C5), (С3-С6), (С4-С5), (С4-С6) и (С5-С6) алкилов.
Кроме того, численные диапазоны и параметры, описывающие широкий смысл настоящего раскрытия, являются приближениями, как описано выше, численные значения, указанные в разделе примеров, описаны насколько возможно точно. Следует понимать, однако, что такие численные значения по определению содержат некоторые погрешности, получающиеся из-за измерительного оборудования и/или техники измерения.
Примеры
Следует принять во внимание, что следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не ограничения настоящего раскрытия. Различные другие примеры и модификации вышеуказанного описания и примеров будут очевидны специалисту в данной области после прочтения настоящего раскрытия без отклонения от сущности и объема настоящего раскрытия, и предполагается, что все такие примеры или модификации включены в объем приложенной формулы изобретения. Все публикации и патенты, на которые ссылаются в настоящем документе, таким образом включены ссылкой во всей их полноте.
Список сокращений:
1Н-ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс,
ATR - затухающее общее отражение, прибл. - приблизительно, DMSO - диметилсульфоксид,
DSC - дифференциальная сканирующая калориметрия,
DVS - динамическая сорбция паров,
EtOAc - этилацетат,
EtOH - этанол,
FBRM - измерение коэффициента отражения сфокусированного пучка,
GVS - гравиметрическая сорбция паров,
HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография,
HSM - высокотемпературная микроскопия,
ID - идентификация,
IPA - пропан-2-ол,
IPrOAc - изопропилацетат,
KF - Карл Фишер,
МеОН - метанол,
MeOAc - метилацетат, н/п - не применимо, PLM - микроскопия в поляризованном свете, RH - относительная влажность, RT - комнатная температура,
SCXRD - рентгеновская дифракция монокристаллов,
TFA - трифторуксусная кислота,
TGA - термогравиметрический анализ,
THF - тетрагидрофуран, об. - объем,
- 13 045017
VT - рентгеновская порошковая дифрактометрия при переменной XRPD температуре,
XRPD - рентгеновская порошковая дифрактометрия.
Подробная информация о приборе и методике.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD).
Рентгеновские порошковые дифрактограммы собирали на дифрактометре Bruker D8, используя излучение Cu Ka (40 кВ, 40 мА) и гониометр θ-2θ, оборудованный монохроматором Ge. Падающий луч проходит через 2,0 мм щель расходимости, а затем 0,2 мм антирассеивающую щель и призму. Отраженный луч проходит через 8,0 мм приемную щель с 2,5° щелью Соллера, а затем детектор Lynxeye. Программное обеспечение, используемое для сбора и анализа данных, представляло Diffrac Plus XRD Commander и Diffrac Plus EVA, соответственно.
Образцы обрабатывали в условиях окружающей среды в виде плоских пластин с использованием порошка в том виде, как получали. Образец получали на отполированной кремниевой пластине с нулевым фоном (510) путем осторожного прижимания к плоской поверхности или упаковки в вырезанную полость. Образец вращался в своей собственной плоскости.
Подробности стандартного способа сбора данных Pharmorphix представляют: угловой диапазон: 242° 2θ; размер шага: 0,05° 2θ; время сбора: 0,5 с/шаг (общее время сбора: 6,40 мин).
Empyrean от PANalytical.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы собирали на дифрактометре Empyrean от PANalytical, используя излучение Cu Ka (45 кВ, 40 мА) в геометрии пропускания. 0,5° щель, 4 мм маска и 0,04 рад щели Соллера с фокусирующим зеркалом использовали для падающего луча. Детектор PI Xcel30, помещенный на отраженный луч, был оборудован приемной щелью и 0,04 рад щелями Соллера. Программное обеспечение, используемое для сбора данных, представляло X'Pert Data Collector, использующий X'Pert Operator Interface. Данные анализировали и представляли при помощи Diffrac Plus EVA или HighScore Plus.
Образцы получали и анализировали или на металлическом, или Millipore 96-луночном планшете в режиме передачи. Рентгенопросвечиваемую пленку использовали между металлическими листами на металлическом луночном планшете и порошки (приблизительно 1-2 мг) использовали в том виде, как получали. Планшет Millipore использовали для выделения и анализа твердых веществ из суспензий путем добавления небольшого количества суспензии непосредственно на планшет перед фильтрацией при небольшом вакууме.
Режим сканирования для металлического планшета использовал ось сканирования гонио, тогда как сканирование 2θ использовали для планшета Millipore.
Подробности стандартного способа сбора данных скрининга представляют: угловой диапазон: 2,532,0° 2θ; размер шага: 0,0130° 2θ; время сбора: 12,75 с/шаг (общее время сбора 2,07 мин).
Условия, не являющиеся условиями окружающей среды.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы собирали на дифрактометре Empyrean от PANalytical, используя излучение Cu Ka (45 кВ, 40 мА) в геометрии отражения. Прибор оборудован платформой Anton Paar CHC plus+, оснащенной графитовым/каптоновыми окнами и оборудованной воздушным охлаждением и насосной системой для низкого вакуума, использующей насос Edwards RV3. Программируемая щель расходимости (в автоматическом режиме) с 10 мм фиксированной маской падающего луча, Ni фильтром и 0,04 рад щелями Соллера использовали на падающем луче. Детектор PIXcel3D, помещенный на отраженный луч, был оборудован программируемой антирассеивающей щелью (в автоматическом режиме) и 0,04 рад щелями Соллера.
Программное обеспечение, используемое для сбора данных, представляло собой X'Pert Data Collector, а данные анализировали и представляли при помощи Diffrac Plus EVA или Highscore Plus.
Для экспериментов с переменной температурой (VT) образцы получали и анализировали на хромированном держателе образца Anton Paar. Скорость нагревания/охлаждения 10°С/мин использовали с 2 мин изотермическим удержанием перед началом измерения. Параметры измерения были согласно стандартному способу сбора данных скрининга (подробно указанные выше). Измерения проводили при следующих температурах: 25, 50, 75, 100, 160 и 25°С. Образец затем анализировали при помощи XRPD через 1 ч для проверки полноты повторной гидратации.
Для экспериментов с вакуумом образцы получали и анализировали на хромированном держателе образца Anton Paar. Параметры измерения были согласно стандартному способу сбора данных скрининга (подробно указанные выше) при 25°С без вакуума (I2). Вакуум около 50 мбар затем применяли и измеряли образец каждые 5 мин, пока не получали безводный образец для трех последовательных измерений (для обеспечения полной дегидратация, до образца I8). Вакуум затем снимали и анализировали образец каждые 5 мин для 6 измерений (до образца I22). Образец затем повторно анализировали при помощи XRPD через 1 ч для проверки полноты повторной гидратации.
Д-ядерный магнитный резонанс (1Н-ЯМР).
Спектр 1Н-ЯМР собирали на приборе Bruker 400 МГц, оборудованном автодозатором, и контролировали консолью DRX400. Образцы получали в растворителе DMSO-d6, если не указано иное. Автомати- 14 045017 ческие эксперименты проводили при помощи конфигурации ICON-NMR на программном обеспечении
Topspin, используя стандартные эксперименты на Bruker (1H). Офлайновый анализ проводили при помощи процессора ACD Spectrus.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
Данные DSC собирали на ТА Instruments Discovery DSC, оборудованном 50-позиционным автодозатором. Обычно 0,5-3 мг каждого образца на алюминиевом противне с отверстиями нагревали при 10°С/мин от 25°С до 300°С. Продувку сухим азотом при 50 мл/мин поддерживали над образцом.
Программным обеспечением для контроля прибора было TRIOS, а данные анализировали при помощи TRIOS или Universal Analysis.
Термогравиметрический анализ (TGA)
Данные TGA собирали на ТА Instruments Discovery TGA, оборудованном 25-позиционным автодозатором. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали на предварительно взвешенный алюминиевый противень для DSC и нагревали при 10°С/мин от температуры окружающей среды до 350°С. Продувку азотом при 25 мл/мин поддерживали над образцом.
Программным обеспечением для контроля прибора было TRIOS, а данные анализировали при помощи TRIOS или Universal Analysis.
Микроскопия в поляризованном свете (PLM).
Образцы изучали на поляризационном микроскопе Nikon SMZ1500 с цифровой видеокамерой, соединенной с контрольным устройством DS-L2 камеры DS для захвата изображений. Образец рассматривали с соответствующим увеличением и частично поляризованным светом, соединенным с λ ложным цветовым фильтром.
Высокотемпературная микроскопия (HSM).
Высокотемпературную микроскопию проводили при помощи поляризационного микроскопа Leica LM/DM, объединенного с высокотемпературным Mettler-Toledo FP82HT и цифровой видеокамерой для захвата изображений. Небольшое количество каждого образца помещали на предметное стекло с отдельными частицами распределенными насколько возможно хорошо. Образец рассматривали с соответствующим увеличением и частично поляризованным светом, соединенным с λ ложным цветовым фильтром, в то время как нагревали при температуре окружающей среды, обычно при 10-20°С/ мин. Данные собирали при помощи StudioCapture.
Гравиметрическая сорбция паров (GVS).
Изотермы сорбции получали при помощи анализатора сорбции внутренней влаги SMS DVS, контролируемого программным обеспечением DVS Intrinsic Control. Температуру образца поддерживали при 25°С при помощи контроля приборов. Влажность контролировали путем смешивания потоков сухого и влажного азота с общим расходом 200 мл/мин. Относительную влажность измеряли откалиброванным датчиком Rotronic (динамический диапазон 1,0-100 %RH), расположенным около образца. Изменение массы (уменьшение массы) образца в зависимости от %RH постоянно контролировали микровесами (точность ±0,005 мг).
Обычно 5-30 мг образца помещали во взвешенную сеточную корзинку из нержавеющей стали при условиях окружающей среды. Образец загружали и выгружали при 40 %RH и 25°С (обычные условия в комнате). Изотерму сорбции влаги проводили, как показано ниже (2 скана на полный цикл). Стандартную изотерму проводили при 25°С при 10 %RH интервалах в диапазоне 0-90 %RH. Обычно проводили двойной цикл (4 скана). Анализ данных проводили в Microsoft Excel при помощи DVS Analysis Suite.
Таблица 2
Способ для экспериментов при помощи SMS DVS intrinsic
| Параметр | Значение |
| Адсорбция - Скан 1 | 40-90 |
| Десорбция, адсорбция - Скан 2 | 90-0, 0-40 |
| Интервалы (%RH) | 10 |
| Число Сканов | 4 |
| Расход (мл/мин) | 200 |
| Температура (°C) | 25 |
| Стабильность (°С/мин) | 0,2 |
| Время сорбции (часы) | 6 часов перерыв |
| Число циклов | 2 |
Образец извлекали после завершения изотермы и повторно анализировали при помощи XRPD.
Определение химической чистоты при помощи HPLC.
Анализ на чистоту проводили на системе Agilent HP1100 series, оборудованной детектором на диодной матрице, и используя программное обеспечение ChemStation. Полная подробная информация касательно способа представлена ниже в табл. 3.
- 15 045017
Таблица 3
Способ HPLC для определения химический чистоты
| Параметр | Значение | ||
| Тип способа | Обращенная фаза с градиентным элюированием | ||
| Получение образца | 0,5 мг/мл в ацетонитриле:воде 1:1 | ||
| Колонка | Supelco Ascentis Express С18, 100 х 4,6 мм, 2,7 мкм | ||
| Температура колонки (°C) | 25 | ||
| Впрыск (мкл) | 5 | ||
| Длина волны, ширина полосы (нм) | 255, 90 | ||
| Расход (мл/мин) | 2 | ||
| Фаза А | 0,1% TFA в воде | ||
| Фаза В | 0,085% TFA в ацетонитриле | ||
| График | Время (мин) | % фазы А | % фазы В |
| 0 | 95 | 5 | |
| 6 | 5 | 95 | |
| 6,2 | 95 | 5 | |
| 8 | 95 | 5 |
Определение воды при помощи титрования по Карлу Фишеру (KF) Содержание воды в каждом образце измеряли на Metrohm 874 Oven Sample Processor при 1,50°С с кулонометром 851 Titrano при помощи реагента Hydranal Coulomat AG oven и продувкой азотом. Взвешенные твердые образцы вводили в запаянный сосуд для образца. Приблизительно 10 мг образца использовали на титрование и проводили определения дважды. Представлено среднее этих результатов, если не указано иное. Сбор и анализ данных проводили при помощи программного обеспечения Tiamo.
Термодинамическая растворимость в воде.
Растворимость в воде определяли путем суспендирования достаточного количества соединения в соответствующей среде с получением максимальной конечной концентрации >200 мг/мл исходной свободной формы соединения. Суспензию уравновешивали при 25°С на планшетном шейкере Heidolph, установленном на 750 об/мин, в течение 24 ч. рН насыщенного раствора затем измеряли и суспензию фильтровали через стекловолоконный фильтр С (удержание частиц 1,2 мкм) и разбавляли соответствующим образом. Количественное определение проводили при помощи HPLC на основании стандартного раствора приблизительно 0,15 мг/мл в DMSO. Впрыскивали различные объемы стандарта, разбавленного и неразбавленного растворов образца.
Растворимость рассчитывали при помощи площадей пиков, определенных интегрированием пика, обнаруженного в то же время удержания, что и основной пик во впрыске стандарта.
Таблица 4
Способ HPLC для измерения растворимости
| Параметр | Значение | ||
| Тип способа | Обращенная фаза с градиентным элюированием | ||
| Колонка | Phenomenex Luna, С18 (2) 5 мкм 50 х 4,6 мм | ||
| Температура колонки (°C) | 25 | ||
| Впрыски стандарта (мкл) | 1, 2, 3 4, 5, 7 | ||
| Впрыски тестового вещества (мкл) | 1, 2, 3, 10, 15, 20 | ||
| Детектирование: длина волны, ширина полосы (нм) | 260, 90 | ||
| Расход (мл/мин) | 2 | ||
| Фаза А | 0,1% TFA в воде | ||
| Фаза В | 0,085% TFA в ацетонитриле | ||
| График | Время (мин) | % фазы А | % фазы В |
| 0 | 95 | 5 | |
| 1 | 80 | 20 | |
| 2,3 | 5 | 95 | |
| 3,3 | 5 | 95 | |
| 3,5 | 95 | 5 | |
| 4,4 | 95 | 5 |
- 16 045017
Анализ проводили на системе Agilent HP 1100 series, оборудованной детектором на диодной матрице, и используя программное обеспечение ChemStation.
Рамановская спектроскопия.
Данные собирали на Renishaw inVia Qontor. Программным обеспечением для контроля прибора, анализа и представления данных было WiRE.
Способ: источник возбуждения, Xex=633 нм или 785 нм лазер, ослабленный соответствующим образом, чтобы избежать разложения образца. Диапазон смещения частоты за счет рамановского рассеяния: 100-5000 см-1. Время воздействия: 0,02-10 с. Сбор данных: 1-3. Альтернативно, диапазон смещения частоты за счет рамановского рассеяния: 180-1700 см-1. Время воздействия: 30 с. Сбор данных: 3.
Crystal 16.
Система кристаллизации Crystal 16 (Technobis, NL) использовали для определения растворимости и метастабильной зоны материала в зависимости от температуры.
Суспензии API с различными общими концентрациями получали путем добавления известного количества твердого вещества в известное количество охлажденного растворителя (от 0,5 до 1,5 мл) и перемешивали при 400 об/мин при помощи магнитной мешалки. Температуру насыщения измеряли в циклах нагревания и охлаждения от -8 до 70°С при 0,5°С/мин.
При повышении температуры твердое вещество полностью растворялось, и суспензия становилась прозрачным раствором, так что пропускание света достигало своего максимального значения. Эта температура определяется как температура прозрачности, что, как предполагалось, совпадает с температурой насыщения. Затем путем охлаждения раствора со скоростью 0,5°С/мин температуру, при которой частицы сначала образовывались, детектировали путем снижения пропускания света. Ее определяли как температуру помутнения. Точки были подобраны уравнением Вант-Гоффа, и разница между температурами помутнения и прозрачности определяла ширину метастабильной зоны (MSZW) системы. Программным обеспечением для контроля прибора было Crystallization Systems, а данные анализировали при помощи Crystal Clear и Microsoft Excel.
Измерение коэффициента отражения сфокусированного пучка (FBRM).
Распределение частиц по размерам собирали при помощи датчика FBRM G400 путем сбора данных каждые 10 секунд. Данные обрабатывали при помощи программного обеспечения iC FBRM SP1.
Рентгеновская дифракция монокристаллов (SCXRD).
Данные собирали на дифрактометре Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD, оборудованном охлаждающим устройством Oxford Cryosystems Cobra. Данные собирали при помощи излучения Cu Ka ИЛИ MO Ka, как указано в экспериментальных таблицах. Структуры решались и уточнялись при помощи Bruker AXS SHELXTL suite или кристаллографического программного обеспечения OLEX2. Все детали можно найти в CIF. Если не указано иное, атомы водорода, прикрепленные к углероду, помещали геометрически и позволяли им уточняться при помощи параметра изотропного смещения при колебании. Атомы водорода, прикрепленные к гетероатому, располагались в разностном синтезе Фурье, и им позволяли уточняться свободно при помощи параметра изотропного смещения. Эталонную дифрактограмму для кристаллической структуры генерировали при помощи ртути.
Пример 1. Синтез соединения 1.
Соединение 1 является энантиомером 6-[4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил]-3тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-она, раскрытым в WO 2013/053690. Соединение 1 можно получать при хирально-селективной очистки из 6-[4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин3-ил]-3-тетрагидропиран-4-ил-7Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-она, полученного согласно способу, раскрытому в WO 2013/053690, содержание которого включено в настоящий документ ссылкой во всей его полноте. Соединение 1 можно также получать способом, раскрытым в WO 2017/005786, содержание которого включено в настоящий документ ссылкой во всей его полноте.
Пример 2. Определение кристаллической структуры и определение характеристик MH1.
Эксперименты роста монокристалла.
Кристаллы можно получать путем снижения температуры прозрачного раствора. Растворимость большинства материалов снижается в зависимости от температуры, и, таким образом, охлаждение можно использовать, чтобы вызвать пересыщение. Растворители, используемые в этом исследовании, представляли изопропилацетат; этанол; тетрагидрофуран; воду; дихлорметан; ацетонитрил; анизол; метилизобутилкетон; нитрометан; 1,2-диметоксиэтан; метилэтилкетон; 1,4-диоксан; н-пропилацетат; 2-пропанол;
- 17 045017 ацетон; кумол; Ν,Ν-диметилформамид; диметилсульфоксид; метанол; 2-метилтетрагидрофуран;
MeCN/5% воды; IPA/5% воды; EtOH/воду 1:1 и THF/10% воды. 5,0 мг MH1 (не совсем белого порошка) взвешивали в 24 сосудах для HPLC и обрабатывали в различных растворителях (50 мкл) при комнатной температуре (RT).
Образец затем помещали при 50°С в течение 5 мин. Любые растворы, полученные при RT или 50°С, помещали в холодильник при 4°С. Дополнительную аликвоту растворителя (100 мкл) добавляли в любые суспензии, а затем их помещали при (50°С) на 1 ч. Любые оставшиеся суспензии затем фильтровали шприцем и маточные жидкости помещали в холодильник при 4°С. Любые растворы, полученные после добавления растворителя через 1 ч, также помещали в холодильник.
Кристаллы, подходящие для анализа, получали только вначале при охлаждении из изопропилацетата, анизола, метилизобутилкетона, н-пропилацетат, кумола и 2-метил-THF. Выделяли кристалл достаточного размера и качества для анализа при помощи рентгеновской дифракции монокристаллов с приблизительными размерами 0,40х 0,15x0,08 мм, полученный путем охлаждения маточной жидкости из насыщенного раствора соединения в н-пропилацетате.
Кристаллическую структуру MH1 определяли при 293 и 100 K. Кристаллы являются ромбическими, пространственная группа P212121 с конечным R1=[I>2σ(I)]=4,25 и 3,46%, соответственно, а параметр Флэка=0,02(8) и -0,05(7) при 293 K и 100 K, соответственно. Абсолютную стереохимию соединения определяли как (S,S). Соединение идентифицировали, как изображено на фиг. 1. Это одна молекула соединения 1 и одна молекула воды в асимметричном элементе, обе вполне упорядочены. Порошковые рентгеновские дифрактограммы рассчитывали исходя из кристаллических структур и сравнивали с экспериментальной дифрактограммой для материала, полученной при комнатной температуре. Наложение экспериментальной дифрактограммы при комнатной температуре (фиг. 2В) и имитированных порошковых рентгеновских дифрактограмм для MH1 при 293 K и 100 K показало, что они согласующиеся. Любые незначительные различия связаны с разницей в кристаллической решетке из-за температуры и предпочтительной ориентации.
Краткое описание данных характеристик для MH1 находится в табл. 5.
Таблица 5
Данные характеристик для MH1
| Методика | Характеристика |
| XRPD | Кристаллическая МН1 (фиг. 2А) |
| Ή-ЯМР | Согласуется со структурой |
| TGA | 3,8% масс./масс. потеря массы при температуре от температуры окружающей среды до 90°С. 0,1% масс./масс. потеря при температуре плавления (фиг. 5) |
| DSC | Широкая эндотерма 40-100°С (73 Дж/г) Начало большой эндотермы 184,4°С (68 Дж/г) (фиг. 5) |
| Чистота согласно HPLC | 99,4% |
| KF | 2,7% |
| GVS | Макс, поглощение 4,7%, без гистерезиса, большой шаг между 10-20% RH |
| FTIR | Собранные, как эталон (фиг. 3; таблица 6) |
| Раман | Собранные, как эталон (785 нм) (фиг. 4; таблица 7) |
- 18 045017
Таблица 6
Таблица пиков согласно FTIR для MH1
| S | 1% | Интенсивность | S | %Т | Интенсивность | S | 1% | Интенсивность | ω | 1% | Интенсивность |
| 668 | 92,3 | М | 996 | 94,0 | W | 1257 | 94,0 | W | 1476 | 93,9 | W |
| 712 | 93,6 | W | 1004 | 94,2 | W | 1265 | 94,0 | W | 1544 | 93,5 | W |
| 746 | 90,5 | м | 1014 | 93,6 | W | 1284 | 93,6 | W | 1562 | 87,8 | S |
| 782 | 88,7 | S | 1021 | 94,7 | W | 1292 | 94,4 | W | 1604 | 94,7 | W |
| 808 | 89,631 | м | 1046 | 95,0 | W | 1303 | 93,2 | м | 1655 | 82,8 | VS |
| 816 | 89,127 | м | 1055 | 94,1 | W | 1324 | 91,4 | м | 2807 | 94,8 | W |
| 836 | 94,18 | W | 1085 | 90,1 | м | 1333 | 92,4 | м | 2852 | 95,6 | W |
| 845 | 93,857 | W | 1110 | 92,8 | м | 1351 | 90,6 | м | 2870 | 95,9 | W |
| 870 | 94,546 | W | 1123 | 88,6 | S | 1361 | 90,2 | м | 2917 | 95,0 | W |
| 888 | 90,823 | м | 1136 | 93,8 | W | 1381 | 93,7 | W | 2955 | 94,3 | W |
| 913 | 95,345 | W | 1148 | 93,7 | W | 1390 | 94,2 | W | 2963 | 94,6 | W |
| 927 | 93,207 | м | 1161 | 92,2 | м | 1413 | 90,7 | м | 3078 | 95,2 | W |
| 943 | 93,438 | W | 1167 | 92,4 | м | 1433 | 90,7 | м | 3107 | 95,3 | W |
| 964 | 93,947 | W | 1199 | 95,0 | W | 1452 | 92,3 | м | 3431 | 96,4 | W |
| 987 | 90,082 | м | 1241 | 92,9 | м | 1465 | 94,6 | W | 3537 | 96,5 | VW |
Легенда: W-слабый, М-средний, S-сильный, VS-очень сильный.
Таблица 7
Таблица рамановских пиков для MH1
| Центр полосы/ см'1 | Абсолютная интенсивность / а.е. | Центр полосы/ см'1 | Абсолютная интенсивность / а.е. | Центр полосы/ см'1 | Абсолютная интенсивность / а.е. | Центр полосы/ см'1 | Абсолютная интенсивность / а.е. |
| 217,3 | 12597 | 634,2 | 7887 | 1076,4 | 38792 | 1455,0 | 37645 |
| 233,9 | 8008 | 642,9 | 16466 | 1090,8 | 6061 | 1477,3 | 120271 |
| 256,0 | 41662 | 668,3 | 6531 | 1111,0 | 31567 | 1545,1 | 42516 |
| 279,6 | 17895 | 712,2 | 10035 | 1123,1 | 13450 | 1571,9 | 11241 |
| 313,9 | 18410 | 790,6 | 5200 | 1168,5 | 72312 | - | - |
| 339,5 | 8409 | 816,4 | 47312 | 1199,9 | 8600 | - | - |
| 369,4 | 8047 | 836,4 | 27888 | 1240,0 | 4881 | - | - |
| 398,1 | 9543 | 847,5 | 6629 | 1269,5 | 13599 | - | - |
| 457,7 | 11219 | 870,6 | 26632 | 1278,5 | 21228 | - | - |
| 476,0 | 7098 | 887,4 | 6800 | 1293,7 | 12122 | - | - |
| 534,7 | 10630 | 941,0 | 7904 | 1306,7 | 18711 | - | - |
| 554,2 | 3744 | 997,6 | 53279 | 1327,8 | 16145 | - | - |
| 573,5 | 11517 | 988,7 | 5529 | 1366,0 | 60204 | - | - |
| 605,1 | 5479 | 1021,0 | 19238 | 1383,4 | 10783 | - | - |
| 623,8 | 5852 | 1037,5 | 5146 | 1434,8 | 23876 | - | - |
Пример 3. Определение кристаллической структуры MH2 соединения 1.
Эксперименты роста монокристалла.
Поставляемый MH1 (1,6 г) помещали в вакуумную печь при 50°С на 3 ч. Образец затем обрабатывали 7,5% воды/MeOAc (10 об., 16 мл) при 5°С. Через 12 ч при 5°С суспензию фильтровали, промывали гептаном и сушили на воздухе.
Кристаллы, подходящие для анализа, получали после промывания сосуда н-гептаном при процедуре фильтрации. Эти кристаллы использовали для определения структуры монокристалла при 100 K.
- 19 045017
| Метод кристаллизации | Форма |
| Быстрое испарение (промывание гептаном) | МН2 |
Кристаллическая структура MH2.
Кристаллы MH2 получали быстрым испарением, когда промывали гептаном. Выделяли кристалл достаточного размера и качества для анализа рентгеновской дифракцией монокристаллов с приблизительными размерами 0,65x0,26x0,18 мм. Структуру кристалла MH2 определяли при 100 K. Кристаллы являются ромбическими, пространственная группа Р212121 с конечным R1=[I>2σ(I)]=3,07%. Соединение идентифицировали, как изображено на фиг. 6. Асимметричный элемент содержит одну молекулу соединения 1 и одну молекулу воды, обе вполне упорядочены. Абсолютную конфигурацию MH2 определяли с С7 и С9 в (S,S) конфигурации, с параметром Флэка=-0,01(8).
Порошковую рентгеновскую дифрактограмму рассчитывали исходя из кристаллической структуры и сравнивали с экспериментальной дифрактограммой материала MH2 при комнатной температуре (фиг. 7). Имитированная дифрактограмма, в общем, согласуется с сыпучим материалом. Любые незначительные различия, вероятнее всего, связаны с разницей в кристаллической решетке из-за температуры и предпочтительной ориентации.
Пример 4. Преобразования между безводной (АН) и гидратированной формами (MH1 и MH2).
Исследования дегидратации MH1.
MH1 изначально помещали в вакуумную печь при 50°С на ночь. Образец затем возвращали в вакуумную печь и хранили в течение 5 дней при 50°С, а затем в течение 4 ч при 90°С. Аликвоты затем отбирали из хранения при 90°С и выдерживали при условиях окружающей среды в течение 2 ч. В каждый момент времени проводили анализ при помощи TGA.
Потерю массы за счет воды наблюдали во всех образцах после сушки. Это связано с тем, что образец или не теряет воду полностью при исследуемых температурах, или повторно поглощает воду при условиях окружающей среды. Для определения влияния вакуума и нагревания на кристаллическую форму проводили дополнительные исследования при помощи XRPD.
VT XRPD.
MH1 анализировали при 25, 50, 75, 100, 160 и 25°С (10°С/мин скорость нагревания и 2 мин ожидания перед началом измерения) на Empyrean. Образец затем повторно анализировали при помощи XRPD через 10 и 20 мин для проверки повторной гидратации.
Изначально образец был MH1. Когда температура повышается, образец превращается в безводную форму, и при 75°С он полностью становится безводными согласно XRPD. При повторном охлаждении до 25°С присутствуют пики, соответствующие MH1. При дальнейшем выдерживании при 25°С эти пики становились более интенсивными, а те, что соответствуют ангидрату, становились менее интенсивными. Это показывает, что при условиях окружающей среды ангидрат легко превращается в MH1. TGA после VT XRPD дает 3,2% потерю массы, подтверждая повторное поглощение воды.
XRPD под вакуумом.
MH1 анализировали при 25°С без вакуума. Вакуум около 50 мбар затем применяли, и образец измеряли каждые 5 мин, пока не получали безводный образец для трех последовательных измерений (для обеспечения полной дегидратации). Вакуум затем снимали, и образец анализировали каждые 5 мин для 6 измерений перед снятием передней части предметного столика.
Изначально образец представлял MH1, когда образец хранят под вакуумом, образец превращается в безводную форму (через 10 мин он является полностью безводным согласно XRPD). При снижении вакуума сначала не видно изменения в течение 30 мин. Переднюю часть предметного столика, затем снимают для обеспечения проникания воздуха из окружающей среды в предметный столик. Пики, соответствующие MH1, сразу же возникают, и образец является полностью безводным согласно XRPD через 15 мин. Это указывает, что при условиях окружающей среды ангидрат легко превращается в MH1. TGA после XRPD под вакуумом дает 3,4% потерю массы.
Результаты исследований сушки подтвердили, что хотя можно получить безводную форму, этот материал быстро превращается назад в моногидрат, MH1. Исследования прессования с MH1 не показали превращения в ангидрат согласно XRPD.
Эксперименты активности воды для MH1.
MH1 (30,0 мг) взвешивали в сосудах для HPLC и помещали в вакуумную печь для сушки в течение выходных. Все образцы затем помещали в десикатор перед использованием для обеспечения сухости. Растворитель (300 мкл) добавляли и суспензии встряхивали или при 25°С, или при 5°С. Дополнительное количество MH1 добавляли в любой образованный раствор для возвращения суспензии. Этилацетат и метилацетат сушат перед использованием. Через четыре дня образцы анализировали при помощи XRPD с минимальным воздействием условий окружающей среды.
Выбранные образцы также характеризовали после выдерживания при условиях окружающей среды в течение 2 дней при помощи XRPD, 1Н-ЯМР, TGA и DSC.
Результаты, полученные из экспериментов на активность воды, показали, что при активности воды aw<0,4 получали моногидрат MH1. При aw=0,5 и 0,6 при 25°С моногидрат MH1 также получался. Однако
- 20 045017 новую форму наблюдали при 5°С. Эту форму затем наблюдали как при 5, так и 25°С при aw=0,7-0,9. Повторный анализ выбранных образцов этой формы через два дня при условиях окружающей среды подтвердил, что они оставались в той же форме. Новая форма также представляет собой моногидратную форму и была идентифицирована как МН2.
Таблица 8
Результаты экспериментов на активность воды
| Растворитель | Активность воды | Результаты для 5°C | Результаты для 25°С |
| EtOAc | Сита | MH1 | МН1 |
| 0,5% воды / EtOAc | Aw = 0,3 | MH1 | МН1 |
| 0,8% воды / МеОАс | Aw = 0,4 | MH1 | МН1 |
| 1% воды / EtOAc | Aw = 0,5 | Новая форма | МН1 |
| 1,5% воды / EtOAc | Aw = 0,6 | Новая форма | МН1 |
| 2% воды / EtOAc | Aw = 0,7 | Новая форма | Новая форма |
| 2,7% воды / EtOAc | Aw = 0,8 | Новая форма | Новая форма |
| 7,5% воды / МеОАс | Aw = 0,9 | Новая форма | Новая форма |
Масштабирование МН2.
МН1 (1,6 г) помещали в вакуумную печь при 50°С на 3 ч. Образец затем обрабатывали 7,5% воды/МеОАс (10 об., 16 мл) при 5°С. Через 12 ч при 5°С аликвоту образца анализировали при помощи XRPD. Суспензию затем фильтровали, промывали гептаном, сушили на воздухе и анализировали при помощи XRPD и соответствующих методик. Промывание сосуда гептаном вызывало образование кристаллов на стенке сосуда, которые анализировали при помощи SCXRD. Краткое описание результатов определения характеристик показано в табл. 9.
Результаты и обсуждение. Попытки получения МН2 были успешными. Наложение XRPD при масштабировании МН2 показано на фиг. 8. Данные TGA показали потерю массы 4,4% при температуре от 25 до 100°С, соответствующую 1 эквиваленту (экв.) воды, что указывает на то, что образец является моногидратом. Это подтвердили измерением KF с 4,5% воды, обнаруженной в образце. Потеря воды также отмечалась в данных DSC с широкой эндотермой при 59,1 °C с последующей эндотермой, характерной для плавления при 184,7°С. Эта эндотерма соответствует плавлению АН и очень близка по значению к температуре плавления, полученной, когда начинали с МН1 (185,6°С). Спектр Ή-ЯМР согласуется со структурой, а также эталонным спектром МН1. Данные GVS показали отсутствие поглощения в первом цикле сорбции от 40 до 90% RH. За этим следовала 4,8% потеря массы в цикле десорбции. Поглощение 4,5% наблюдали во втором цикле сорбции. Это предполагает, что МН2 превращался в АН в цикле десорбции с последующим превращением в моногидрат при цикле сорбции. Преобразование подтверждалось анализом при помощи XRPD после GVS, что показывало, что оно повторно гидратировалось как МН1. Рамановские спектры МН1 и МН2 содержат подобные признаки с основными отличиями при 1350 и 1650 см'1. Это ожидалось, поскольку любые различия в рамановских спектрах между полиморфами обычно незначительны. Стереохимию МН2 определяли при помощи SCXRD как S,S-энантиомер (такой же как МН1). PLM показала, что морфология образца представляет кристаллические пластины, смешанные с неправильными формами. Термодинамическая растворимость в воде МН2 при 25°С составляла 36,5 мг/мл
Таблица 9
Данные характеристик для МН2
| XRPD | Кристаллическая форма - Соответствует моногидратной форме 2 (МН2) |
| Чистота согласно HPLC | 99,3% |
| Ή-ЯМР | Согласуется с эталонным спектром |
| DSC | Широкая эндотерма при 59,1 °C с последующей острой эндотермой, соответствующей плавлению при 184,7°С |
| TGA | 4,4% масс./масс. при 25-100°С |
| KF | 4,5% воды обнаружено |
| GVS | Первый цикл сорбции от 40 до 90% RH, без поглощения. |
-21 045017
| С последующей 4,8% потерей массы в цикле десорбции. Второй цикл сорбции, поглощение 4,5%. | |
| XRPD после GVS | Кристаллический - Соответствует МН1 |
| PLM | Кристаллические пластины и неправильные формы |
| Т ермод инамическая растворимость в воде | 36,5 мг/мл (25°С) |
| Раман | Подобный спектр между МН1 и МН2 с основной разницей, наблюдаемой при 1350 и 1650 см'1 |
| SCXRD | Моногидрат S,S-энантиомер (отличный οτΜΗΙ) |
Дополнительный анализ MH1 и MH2.
Пример 5. XRPD исследование MH2.
Процедура. Вторую партию материала MH2 получали при помощи такой же процедуры. Этот образец затем анализировали при помощи VTXRPD и XRPD под вакуумом.
Результаты и обсуждение. MH2 превращается в АН (ангидрат) при нагревании. Смесь MH2 и АН образовалась при 50°С с последующим полным превращением в АН при 75°С. После охлаждения снова до 25°С АН полностью превращался в MH1. Образование MH1 подтверждалось при помощи XRPD через 1 ч хранения при условиях окружающей среды.
Образец MH2 дегидратировался в АН через 5 мин воздействия вакуума. Через 15 мин вакуум снимали. Данные XRPD собирали в течение 55 мин, и окончательный собранный образец был смесью АН и MH1. Образец повторно анализировали через 1 ч и наблюдали полную повторную гидратацию в MH1.
Пример 6. Исследование сушки двух гидратов (MH1 и MH2).
Процедура. MH1 и MH2 помещали в вакуумную печь при 50°С и RT на 24 ч. Образцы затем анализировали при помощи TGA и XRPD сразу после удаления и через 4 часа выдерживания при условиях окружающей среды.
Результаты и обсуждение. Образцы анализировали при помощи XRPD и TGA сразу после их удаления из печи (Т=0), а затем повторно измеряли через 4 ч (Т=4 ч). В Т=0 как MH1, так и MH2 (высушенные при RT и 50°С) превращались в смесь MH1 и АН согласно XRPD. Небольшое количество потери воды записывали при помощи TGA для обоих образцов. Это показывает, что оба гидрата превращались в АН при сушке в вакуумной печи. Через 4 ч при условиях окружающей среды данные XRPD показали полное превращение обоих образцов в MH1. Однако данные TGA показали, что повторная гидратация не полностью завершалась с потерей воды только ~1,8-2,7%. На основе этих результатов выяснено, что MH2 превращается в АН при сушке с последующим превращением в MH1 при хранении при условиях окружающей среды.
Таблица 10
Исследование сушки MH1 и MH2
| Соединение | МН 1 | МН2 |
| XRPD (Т=0, RT) | Соответствует МН1 и АН | Соответствует МН1 и АН |
| TGA (Т=0, RT) | 0,3 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С | 0,2 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С |
| XRPD (Т=0, 50 °C) | Соответствует МН1 и АН | Соответствует МН1 и АН |
| TGA (Т=0, 50 °C) | 0,3 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С | 0,6 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С |
| XRPD (Т=4 ч, RT) | Соответствует МН1 | Соответствует МН1 |
| TGA (Т=4 ч, RT) | 1,8 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С | 1,9 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С |
| XRPD (Т=4 ч, 50°С) | Соответствует МН1 | Соответствует МН1 |
| TGA (Т=4 ч, 50°С) | 2,7 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С | 1,9 % масс./масс, потеря от 25 до 100°С |
Пример 7. Исследования стабильности с конкурирующими суспензиями двух гидратов (MH1 и MH2).
Процедура: Насыщенные растворы поставляемого MH1 (J08343) получали в различных растворителях/системах (1 мл). Насыщенные растворы затем фильтровали и использовали для экспериментов с конкурирующими суспензиями.
MH1 и MH2 (прибл. 15 мг каждая) физически смешивали перед их обработкой отфильтрованными насыщенными растворами (300 мкл). Образцы перемешивали при 25°С в течение 24 ч, затем фильтровали, сушили на воздухе и анализировали при помощи XRPD.
Те же растворители использовали, что и для образцов в экспериментах на активность воды с дополнительными смесями IPA/гептан, поскольку это обычный растворитель для кристаллизации. Этой процедуре также следовали для IPA/гептан при 5 и 50°С (3 дня суспендирования).
Результаты и обсуждение: MH2 главным образом получали в конкурирующих суспензиях при 25°С (табл. 11). Растворители, которые давали MH2, имели диапазон различных значений для активности во- 22 045017 ды. Смеси МН1 и МН2 получали, даже хотя вода отсутствовала в системах растворителей (т.е. не отмечали превращение в АН). МН2 преимуществен в IPA и смеси IPA с гептаном при 5°С. Однако получали смеси МН1 и МН2 или чистый МН1, когда использовали более высокую температуру (50°С) (табл. 12).
Таким образом, конкурирующие суспензии показывают, что МН2 преимуществен при более низкой температуре выделения, а также при большей активности воды. Тогда как МН1 преимуществен при более высокой температуре выделения и более низкой активности воды.
Дополнительные эксперименты разработали для повышения различий изучаемых растворите лей/систем, в то же время все еще исследуя эффект активности воды на получаемую форму. Это проводили, чтобы определить список растворителей для фазы 3 (выбор растворителя). Дополнительные насыщенные растворы получали, как описано в разделе процедура, используя МН1 в том виде, как поставлялся.
Некоторые образцы растворялись при конкурирующих суспензиях, это происходит, вероятно, из-за того, что не происходило полное насыщение. МН2 снова преимуществен при более низкой температуре с высокой активностью воды (табл. 13). Смесь МН1 и МН2 получали из: гептана при 5°С, IPA или смеси IPA: гептана при 50°С. Смесь 1РгОАс:0,5% воды (aw=0,35) способствовала образованию МН1 при 50°С, но МН2 при 5°С. Чистый МН1 также получали, когда растворитель THF использовали при 50°С.
Хотя МН2 был преимущественным при низкой температуре и высокой aw, МН1 выбирали для дальнейшей разработки, поскольку МН2 превращается в МН1 (через АН), и его можно получить при помощи более высоких температур и более низких активностей воды.
Таблица 11
Конкурирующая суспензия двух гидратов при RT (МН1 и МН2)
| Идентификатор образца | Растворитель | Активность воды | Наблюдения после добавления растворителя | Наблюдение через 24 ч при 25°С | XRPD |
| 32-01 | EtOAc | - | Суспензия | Суспензия | МН1+МН2 |
| 32-02 | 0,5% воды/EtOAc | 3-w 0,3 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 32-03 | 0,8% воды/МеОАс | 3-w 0,4 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 32-04 | 1% воды/EtOAc | 3-w 0,5 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 32-05 | 1,5% воды/EtOAc | 3-w 0,6 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 32-06 | 2% воды/EtOAc | aw = 0,7 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 32-07 | 2,7% воды/EtOAc | Hw 0,8 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 32-08 | 7,5% воды/МеОАс | aw = 0,9 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 32-09 | IPA | - | Суспензия | Суспензия | МН1+МН2 |
| 34-02 | IP А: гептан 1:3 | - | Суспензия | Суспензия | МН1+МН2 |
| 34-03 | IP А: гептан 1:2 | - | Суспензия | Суспензия | МН1+МН2 |
Таблица 12
Конкурирующая суспензия двух гидратов при 5 и 50°С (МН1 и МН2)
| Идентификат ор образца | Растворитель | температура (°C) | Наблюдения после добавления растворителя | Наблюдения через 24 ч | XRPD |
| 34-04 | IP А: гептан 1:3 | 5 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 34-05 | IP А: гептан 1:2 | 5 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 34-08 | IPA | 5 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 34-06 | IP А: гептан 1:3 | 50 | Суспензия | Суспензия | МН1 |
| 34-07 | IP А: гептан 1:2 | 50 | Суспензия | Суспензия | МН1+МН2 |
| 34-09 | IPA | 50 | Суспензия | Суспензия | МН1+МН2 |
-23 045017
Таблица 13
Дополнительная конкурирующая суспензия двух гидратов при 5 и 50°С (MH1 и MH2)
| Идентификатор образца | Растворитель | Активность воды | Температура (°C) | Наблюдения после добавления растворителя | Наблюдения через 3 дня 24 ч | XRPD |
| 35-01 | Вода | 3-w 1 | 5 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-02 | THF: 10% воды | aw = 0,9 | 5 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-03 | IP А: 10% воды | aw = 0,75 | 5 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-04 | Этанол: 7% воды | 0,5 | 5 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-05 | 1РгОАс:0,5% воды | aw = 0,35 | 5 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 35-06 | МеОН: 5% воды | З-w = 0,2 | 5 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-07 | IPA | - | 5 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-08 | IP А: гептан (1:2) | - | 5 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 35-09 | THF | - | 5 | Суспензия | Суспензия | - |
| 35-10 | гептан | - | 5 | Суспензия | Суспензия | МН1 + МН2 |
| 35-11 | Вода | 3w 1 | 50 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 35-12 | THF:10% воды | aw = 0,9 | 50 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-13 | IP А: 10% воды | aw = 0,75 | 50 | Суспензия | Суспензия | МН2 |
| 35-14 | Этанол: 7% воды | 3yv 0,5 | 50 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-15 | 1РгОАс:0,5% воды | aw 0,3 5 | 50 | Суспензия | Суспензия | МН1 |
| 35-16 | МеОН: 5% воды | 3w = 0,2 | 50 | Суспензия | Раствор | - |
| 35-17 | IPA | - | 50 | Суспензия | Суспензия | МН1 + МН2 |
| 35-18 | IP А: гептан (1:2) | - | 50 | Суспензия | Суспензия | МН1 + МН2 |
| 35-19 | THF | - | 50 | Суспензия | Суспензия | МН1 |
| 35-20 | гептан | - | 50 | Суспензия | Раствор | - |
Сравнение структуры MH1 и MH2.
Сравнивали элементарную ячейку и асимметричные элементы MH1 и MH2 (табл. 14, измеренный при 100 К). Две гидратированные структуры имеют одинаковую пространственную группу и имеют подобный размер элементарных ячеек. Однако асимметричные элементы сильно отличаются.
В MH1 вода и API (соединение 1) в асимметричном элементе участвуют в одной О-Н—О межмолекулярной водородной связи. Кроме того, есть внутримолекулярная, разветвленная, асимметричная водородная связь между атомом азота и имидазопиразиновым кольцом и атомами азота пиримидинового и пирролидинового колец.
В MH2 молекула воды расположена между имидазопиразиновым и пиримидиновым кольцами, таким образом внутримолекулярная водородная связь, присутствующая в MH1, заменяется межмолекулярным взаимодействием между водой и API.
- 24 045017
Таблица 14
Сравнение структуры монокристалла МН1 и МН2
| МН1 | МН2 |
| Кристаллическая система Ромбическая Пространственная группа Р212121 Размеры элементарной ячейки а = 8,97778(18) А а = 90° Ь= 10,84333(16) А β = 90° с = 21,2411(4) А γ = 90° Объем = 2067,80(6) А3 R-фактор = 3,46% Ζ’ = 4 | Кристаллическая система Ромбическая Пространственная группа Р212121 Размеры элементарной ячейки а = 9,20995(16) А а = 90° Ь= 11,01308(16) А β = 90° с = 20,7812(3) А γ = 90° Объем = 2107,84(6) А3 R-фактор = 3,07% Ζ’ =4 |
Результаты и обсуждение. Эксперименты, которые проводили в этом исследовании, показали, что MH1 является наиболее стабильной формой при условиях окружающей среды. Смеси растворителей с водой (высокие активности воды) и при низкой температуре (5°С) давали MH2, и, таким образом, их следует избегать. Хотя MH1 отдельно получался в конце процесса кристаллизации, следует позаботиться о том, чтобы избежать образования АН или MH2.
Пример 8. Оценка растворимости MH1.
Процедура. Четыре растворителя выбирали на основе экспериментов конкурирующей суспензии, которые содействовали получению MH1, а также различиям. Комбинации этих растворителей с водой (aw=0,35) также использовали для проверки, какой гидрат предпочтительно образовывался. Смеси растворителей с гептаном (1:1) использовали для проверки кристаллической формы с хорошим антирастворителем.
MH1 (22x104 мг) суспендировали в различных растворителях (11x0,5 мл) и перемешивали или при 5 или 50°С в течение 24 ч при 750 об/мин. Твердые вещества выделяли фильтрацией и центрифугированием и растворы анализировали при помощи HPLC для определения их растворимости (относительно стандартной обработки). Твердые вещества также исследовали при помощи XRPD. Этой процедуре также следовали для дополнительных пяти систем растворителей, содержащих различные отношения THF:гептан и IPA:гептан или при 5, или 50°С. Выделенные твердые вещества исследовали при помощи XRPD, HPLC и 1Н-ЯМР.
Результаты и обсуждение. Образцы, которые образовывали прозрачные растворы, рассматривались как имеющие растворимость >200 мг/мл (табл. 15). Это происходило в случае шести из образцов при 50°С, таких как: THF, этанол, IPA, а также нескольких из этих растворителей, объединенных с водой или гептаном. При 5°С растворимость >200 мг/мл достигалась в этаноле и смеси этанола с водой. Большая растворимость также измерялась при помощи этанола:гептана (1:1) (170 мг/мл) при 5°С.
Образцы давали вариации MH1 и MH2, а также смесь MH1 с АН как при 5, так и 50°С. Поскольку IPA и THF давали высокую растворимость при 50°С (>200 мг/мл) и THF:гептан (1:1) давал MH1 при обеих температурах, дополнительные оценки растворимости проводили при помощи смесей IPA:гептан (1:1. 1:2, 1:3) и THF:гептан (2:1, 1:2) (табл. 16).
На основе наблюдений за растворимостью решили продолжать с системой IPA/гептан (1:3) для кристаллизации из антирастворителя, поскольку он дает низкую растворимость при 5°С и не наблюдали MH2. Этот растворитель/систему выбирали для экспериментов на растворимость и MSZW, чтобы исследовать зависимость растворимости MH1 от температуры.
- 25 045017
Таблица 15
Оценка растворимости MH1
| Ид ентиф икатор образца | Температура анализа (°C) | Среда | Масса (мг) | Внешний вид | Растворимость (мг/мл) | XRPD |
| 40-01 | 5 | THF | 104,46 | Суспензия | 79 | МН2 + Новые пики |
| 40-02 | THF:0,8% воды | 104,02 | Суспензия | 76 | МН2 | |
| 40-03 | THF: гептан 1:1 | 103,93 | Суспензия | 6,3 | МН1 | |
| 40-04 | IPrOAc | 103,90 | Суспензия | И | МН1 | |
| 40-05 | IPrOAc:0,5% воды | 103,89 | Суспензия | 3,8 | МН2 | |
| 40-06 | IPrOAc: гептан 1:1 | 103,86 | Суспензия | 1,9 | МН1 | |
| 40-07 | Этанол | 103,73 | Прозрачный раствор | >200 | - | |
| 40-08 | Этанол: 4,2% воды | 103,93 | Прозрачный раствор | >200 | - | |
| 40-09 | Этанол: гептан 1:1 | 103,75 | Суспензия | 170 | МН1+АН | |
| 40-10 | IPA | 103,89 | Суспензия | 130 | МН1+АН | |
| 40-11 | гептан | 103,80 | Суспензия | н/о* | МН1 | |
| 40-12 | 50 | THF | 103,88 | Прозрачный раствор | >200 | - |
| 40-13 | THF:0,8% воды | 103,85 | Прозрачный раствор | >200 | - | |
| 40-14 | THF: гептан 1:1 | 106,30 | Суспензия и твердое вещество на дне | И | МН1 | |
| 40-15 | IPrOAc | 103,84 | Суспензия и твердое вещество на дне | 6,3 | МН1+АН | |
| 40-16 | IPrOAc:0,5% воды | 103,82 | Суспензия и твердое вещество на дне | 5,6 | МН1 | |
| 40-17 | IPrOAc: гептан 1:1 | 103,91 | Суспензия и твердое вещество на дне | 2,1 | МН1 | |
| 40-18 | Этанол | 103,91 | Прозрачный раствор | >200 | - | |
| 40-19 | Этанол: 4,2% воды | 103,76 | Прозрачный раствор | >200 | - | |
| 40-20 | Этанол: гептан 1:1 | 103,75 | Прозрачный раствор | >200 | - | |
| 40-21 | IPA | 103,85 | Прозрачный раствор | >200 | - | |
| 40-22 | гептан | 103,94 | Суспензия и твердое вещество на дне | н/о | МН1+АН |
- 26 045017
Таблица 16
Дополнительная оценка растворимости для MH1
| & о 4 й к а н ю И о ω S 44-01 44-02 44-03 44-04 44-05 44-06 44-07 44-08 44-09 | Температура ° анализа (°C) | ей ω сч и THF: гептан 2:1 THF: гептан 1:2 IP А: гептан 1:1 IP А: гептан 1:3 IP А: гептан 1:2 THF: гептан 2:1 THF: гептан 1:2 IP А: гептан 1:1 IP А: гептан 1:3 | з ей о £ 103,94 104,01 104,16 104,12 104,02 103,93 104,01 104,04 103,95 | к га К И а ω И М Суспензия и твердое вещество на дне Суспензия и твердое вещество на дне/боках Суспензия и твердое вещество на дне Суспензия и твердое вещество на дне Суспензия и твердое вещество на дне/стенках Суспензия и твердое вещество на дне/стенках Суспензия и твердое вещество на дне/стенках Прозрачный желтый раствор Суспензия и твердое вещество на боках | X θ м _ Растворимость ОО Р) 4^ 00 о 9/ о w (мг/мл) | Q В МН2 (мало МН1) МН1 МН1 МН1 МН1 МН1 МН1 МН1 | Ё Небольшие кристаллы, некоторые агломераты Небольшие кристаллы, некоторые агломераты Небольшие кристаллы, некоторые агломераты Небольшие кристаллы, некоторые агломераты Небольшие кристаллы, некоторые агломераты Большие кристаллы Небольшие кристаллы Небольшие кристаллы, некоторые агломераты |
| 44-10 | IP А: гептан 1:2 | 103,99 | Суспензия и твердое вещество на дне/боках | 19 | МН1 | Небольшие кристаллы, некоторые агломераты |
Пример 9. Исследования растворимости на MH1 и MH2.
Процедура. Эксперименты на растворимость при различном рН проводили на MH1 и MH2. Растворимость определяли один раз путем суспендирования достаточного количества соединения в соответствующей среде (1,00 мл) с получением максимальной конечной концентрации, как показано в табл. 17.
Таблица 17
Максимальные конечные концентрации образцов
| Образец | pH | Макс, концентрация (мг/мл) |
| А | 1,2 | 1100 |
| В | 4,0 | 140 |
| С | 6,5 | 20 |
| D | 7,5 | 20 |
Суспензии уравновешивали при 25°С на планшетном шейкере Heidolph, установленном на 750 об/мин, в течение 24 ч. Образцы регулировали по рН при необходимости при помощи 0,5 М/1 М HCl и 0,2 М NaOH до 0,1 желаемой единицы рН (где возможно). рН насыщенных растворов измеряли (когда
- 27 045017 это возможно) и записывали внешний вид. Суспензии фильтровали через стекловолоконный фильтр С (удержание частиц 1,2 мкм) и разбавляли соответствующим образом. Количественное определение проводили при помощи HPLC на основании стандартного раствора приблизительно 0,15 мг/мл в DMSO. Впрыскивали различные объемы стандарта, разбавленного и неразбавленного растворов образца. Растворимость рассчитывали при помощи площадей пиков, определенных интегрированием пика, обнаруженного в то же время удержания, что и основной пик во впрыске стандарта.
Результаты и обсуждение: При добавлении среды в MH1-A и MH2-A наблюдали густую пасту, показывающую, что среда абсорбировалась, таким образом дополнительную среду добавляли в сосуд с образцом и наблюдали суспензию.
Через прибл. 1 ч MHI-В, С и D и MH2-C и D были прозрачными растворами, таким образом дополнительный материал добавляли в сосуды для образца.
При первом регулировании pH MHI-А небольшой сдвиг pH наблюдали при использовании 0,5 М HCl, затем решили, что 1 М HCl следовало использовать в качестве регулирующего раствора. Емкость сосуда достигалась с pH образца 5,02. Объем в сосуде также достигался для MHI-А с измеренным pH 6,63.
Таблица 18
Результаты экспериментов на растворимость
| Идентификатор образца | Масса (мг) | Среда | Внешний вид | Конечный рн | Растворимость (мг/мл) |
| МН1-А | 1101,4 | pH 1,2 | Прозрачный раствор | 5,02 | >275 |
| МН1-В | 194,1 | pH 4,0 | Прозрачный раствор | 4,02 | > 106 |
| МН1-С | 193,7 | pH 6,5 | Прозрачный раствор | 6,53 | > 164 |
| MH1-D | 191,9 | pH 7,5 | Твердое вещество на дне | 7,51 | 62 |
| МН2-А | 1109,1 | pH 1,2 | Прозрачный раствор | 6,63 | >275 |
| МН2-А | 140,9 | pH 4,0 | Прозрачный раствор | 3,76 | >99 |
| МН2-А | 191,7 | pH 6,5 | Прозрачный раствор | 6,47 | > 147 |
| МН2-А | 193,3 | pH 7,5 | Твердое вещество на дне | 7,52 | 58 |
Растворимость для образцов А (изначально в среде с pH 1,2) определяли как >275 мг/мл, однако, стоит отметить, что pH нельзя было поддерживать на уровне 1,2, поскольку достигалась емкость сосуда. Таким образом, полученное значение растворимости было для начального pH. Эти эксперименты повторяли при помощи подхода обратного добавления.
Повторение эксперимента на растворимость.
Процедура. Буферную среду с pH 1,2 (0,4 мл) добавляли в два отдельных 7 мл сосуда. Для каждого соединения материал добавляли порциями в среду с pH 1,2. После каждого добавления соединения сосуд перемешивали на вортексе и записывали pH и внешний вид. Образцы доводили до pH 1,2 при помощи 1М HCl до pH в пределах 0,05 желаемой единицы pH. Это повторяли, пока больше не будет доступен материал (~400 мг для каждой формы, что будет давать максимальную концентрацию около 1000 мг/мл, если не требуется регулирования).
Результаты и обсуждение. Прозрачные растворы наблюдали для обоих образцов из-за объема требуемого регулирующего раствора. Однако pH обоих растворов поддерживали на уровне pH 1,2 все время.
Таблица 19
Растворимость MH1 и MH2 при pH 1,2
| Образец | Растворимость (мг/мл) |
| МН1 | >153 |
| МН2 | >161 |
Пример 10. Процесс кристаллизации для получения MH1.
Сухой (KF>0,1%) 2-пропанол (67 кг) загружали в реактор в атмосфере N2, a затем неочищенное твердое соединение 1 (20,4 кг). Очищенную воду (1 кг) и сухой 2-пропанол (3 кг) последовательно добавляли, и контроль температуры реактора регулировали на уровне 27-35°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2, пока весь твердый материал не растворялся. Необязательно в производственный контроль (IPC) образца (KF) выполняли для получения содержания воды реакционной
-
Claims (14)
- смеси и добавляли достаточно сухой 2-пропанол для доведения содержания воды до 1,0% (что проверено при помощи KF).Температуру реакционной смеси регулировали на уровне 22-28°С и добавляли затравочные кристаллы (0,24 кг). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0,5-2,0 ч при 22-28°С. Нгептан (246 кг) медленно загружали в реактор при 22-28°С, используя насос, такой как диафрагменный насос, и полученную реакционную смесь перемешивали при 22-28°С. Для достижения полного снятия пересыщения и максимизации выхода полученную реакционную смесь можно перемешивать в течение 8-12 ч. Необязательно в этот момент образец IPC отбирали для определения влаги, остаточного соединения 1 в супернатанте, чистоты и кристалличности осадившегося твердого вещества.Реакционную смесь фильтровали при 22-28°С и полученное твердое вещество промывали нгептаном (27,8 кг). Фильтровальный осадок прессовали досуха, а затем сушили в потоке N2 в течение 1-2 ч. Необязательно в этот момент IPC образца подтвердил чистоту и кристалличность выделенного твердого вещества.Твердое вещество сушили над насыщенным раствором хлорида натрия в сушильной камере при 2027°С в постоянном потоке азота в течение 10-18 ч. Твердое вещество удаляли из сушилки, просеивали и паковали в барабане, футерованном LDPE мешками. Образец высвобождения подтвердил содержание влаги (KF=4,2%) и кристалличность (XRPD: MH1), а также другие связанные с чистотой способы высвобождения. Выход: 17,46 кг MH1.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Моногидратная кристаллическая форма соединения 1 оN Ν’ ° (Соединение 1), где моногидратная кристаллическая форма представляет собой моногидратную форму 1 (MH1), харастеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики углов 2Θ при 9,1, 11,5, 16,2, 16,7, 18,2, 18,9, 19,8, 22,6 и 26,4° 2θ, каждый ±0,2° 2θ.
- 2. Моногидратная кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой такой, как показано на фиг. 2А.
- 3. Моногидратная кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся эндотермическим пиком дегидратации при около 40-100°С и эндотермическим пиком плавления при около 184,4°С на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
- 4. Моногидратная кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся термограммой DSC такой, как на фиг. 5.
- 5. Моногидратная кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся дегидратацией между температурой окружающей среды и около 90°С с потерей массы около 3,8% при термогравиметрическом анализе (TGA).
- 6. Моногидратная кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся TGA такой, как на фиг. 5.
- 7. Моногидратная кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся характеристическими поглощениями при около 782, 1123, 1562 и 1655 см-1 в инфракрасном (IR) спектре.
- 8. Моногидратная кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся инфракрасным спектром таким, как на фиг. 3.
- 9. Моногидратная кристаллическая форма по любому из пп.1-8, где моногидратная кристаллическая форма имеет чистоту по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99%.
- 10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество моногидратной кристаллической формы по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой моногидратная кристаллическая форма находится в количестве по меньшей мере около 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99 мас.%.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, где моногидратная кристаллическая форма находится в количестве по меньшей мере около 91 мас.%.
- 13. Фармацевтическая композиция, состоящая по существу из одной или более из моногидратных кристаллических форм по любому из пп.1-9.
- 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, где композиция находится в виде таблетки или капсулы.-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/676,381 | 2018-05-25 | ||
| US62/788,323 | 2019-01-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045017B1 true EA045017B1 (ru) | 2023-10-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11884635B2 (en) | Solid state forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof | |
| US20210107911A1 (en) | Monohydrate and crystalline forms of 6-[(3s,4s)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7h-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one | |
| CN114555562A (zh) | (s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊酰胺的固态形式及其用途 | |
| JP2016511273A (ja) | Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の結晶型 | |
| US20230049311A1 (en) | Methods of treating desmoid tumors with (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide | |
| JP2019512542A (ja) | 結晶塩形態 | |
| EA045017B1 (ru) | МОНОГИДРАТНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМЫ 6-[(3S,4S)-4-МЕТИЛ-1-(ПИРИМИДИН-2-ИЛМЕТИЛ)ПИРРОЛИДИН-3-ИЛ]-3-ТЕТРАГИДРОПИРАН-4-ИЛ-7H-ИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИН-8-ОНА | |
| US10828303B2 (en) | Composition comprising combination of TRH analog with arundic acid, and pharmaceutically acceptable salt of arundic acid | |
| US20230147121A1 (en) | Compositions of solid forms of (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide | |
| Fayaz et al. | Structural analysis of anti-retroviral drug raltegravir and its potential impurity C: investigation of solubility and stability | |
| EA046472B1 (ru) | Твердотельные формы (s)-2-(((s)-6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)амино)-n-(1-(2-метил-1-(неопентиламино)пропан-2-ил)-1h-имидазол-4-ил)пентанамида и их применения | |
| JP2022509905A (ja) | トレオスルファンの結晶形 | |
| TW202342060A (zh) | Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法 | |
| EA041348B1 (ru) | Композиции и способы, связанные с пиридиноилпиперидиновыми агонистами 5-ht1f |