JP2022509905A - トレオスルファンの結晶形 - Google Patents
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Abstract
トレオスルファンの結晶形およびそれを調製する方法が記載される。トレオスルファンのこの結晶形は、がんの処置のため、および骨髄または血液幹細胞の移植前の前処置療法のための医薬組成物において有用である。本発明によるトレオスルファンの結晶形Ｂは、２０．８７および２３．４７±０．２０ ２θ度、特に２０．８７、２３．４７、２６．２０、２９．６５、３０．８１、３４．５４、３５．３０、３６．８７および４６．２４±０．２０の２θ度にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。本発明による結晶形Ｂは、本質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを示すことによって特に特徴付けられる。
Description
本発明は、トレオスルファンの結晶形Ｂと命名された、トレオスルファンの新しい結晶形に関し、それは、薬学的活性成分として使用するため、および対応する医薬組成物を調製するために良好な特徴を有する。
トレオスルファン、化学名（２Ｓ，３Ｓ）－（－）１、４－ジ（メシルオキシ）－２，３－ブタンジオールまたはＬ－トレイトール－１，４－ジ（メタンスルホネート）は、以下の化学式を有する：
トレオスルファン、化学名（２Ｓ，３Ｓ）－（－）１、４－ジ（メシルオキシ）－２，３－ブタンジオールまたはＬ－トレイトール－１，４－ジ（メタンスルホネート）は、以下の化学式を有する：
トレオスルファンの化学的合成は、独国特許第１ １８８ ５８３号および独国特許第１ １９３ ９３８号に開示され、例えば、Ｌ－１，４－ジブロモブタン－２，３－ジオールおよびメタンスルホン酸の銀塩を反応させることによって実行される。
トレオスルファンはブスルファンのジヒドロキシ誘導体であり、ＤＮＡをアルキル化するその能力から抗腫瘍剤として作用する。それは、卵巣がんの処置のためにそれ自体で、またはさらなる化学療法薬、例えばメルファランおよびダカルバジンと組み合わせて使用される（Ｂａｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ９６（１１）： １７０ａ， Ａｂｓｔｒ． Ｎｏ． ７３１， ２０００）。卵巣がんの処置について、トレオスルファンによる単独療法は、患者に体表面積１ｍ２につき８ｇの量を投与することを伴うが、トレオスルファンおよびシスプラチンによる併用療法は、１ｍ２につき５ｇの量でトレオスルファンを投与することを伴う。
トレオスルファンは、進行した切除不能な非小細胞肺癌の処置でも使用されている（Ｐａｗｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ ２１：３１６－３１９； １９９８）。
さらに、欧州特許出願公開第１ ２２７ ８０８号は、患者への骨髄または血液幹細胞移植の前の前処置療法におけるトレオスルファンの使用を開示する。そのような前処置療法では、トレオスルファンの投与は、さらなる薬剤、例えばシクロホスファミド、カルボプラチン、チオテパ、メルファラン、フルダラビン、免疫抑制抗体のいずれかの投与または体の照射と効果的に組み合わせることができる。ブスルファンの使用と比較して、重大な副作用は大部分、または完全に回避することができる。重大な肝臓、肺、腎臓またはＣＮＳ毒性を引き起こすことなく、高い投薬量のトレオスルファンを使用することさえできる。前処置相は、骨髄または造血幹細胞の同種異系移植の前の、体表面積１ｍ２につき少なくとも２０ｇのトレオスルファンの全用量の２～７日の期間を含む。
トレオスルファンは、経口使用のためのカプセル剤として、および注入のための溶液を調製するためのトレオスルファンからなる無菌の粉末として市販されている。溶液は、約１５～３０分以内に静脈内投与される。これらの製品の中のトレオスルファンは、７．６９、１５．４３、１８．７４、１９．１４、１９．７７、２０．１５、２０．２８、２１．２４、２１．７４、２２．０７、２２．９６、２３．２４、２４．３６、２５．２９、２８．０５、２８．２８、２８．９７、３０．１０および４０．５５±０．２ ２θ度に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す結晶形である。この結晶形は以下の形態Ａと命名されるものであり、そのＸＲＰＤパターンは図３に示す。
注入のための溶液を調製するために、市販の無菌の粉末を例えば水に５０ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解し、得られた溶液を例えば等張性のＮａＣｌ溶液で希釈する。しかし、溶媒として使用する水は、再構成ステップのために３０℃に加温しなければならない。さらに、粉末はバイアルの壁から完全に取り除かなければならない。このステップは、壁に固着している粉末粒子の形成を回避するために重要である。形態Ａのトレオスルファンのそのような固着粒子は溶解するのが困難であり、それらは完全な溶解を長引かせる。バイアルの調製、水の必要な加温および粉末の完全な溶解を含む、無菌粉末から注入のための溶液を調製するための全プロセスは、約１０分かかる。さらに、温かい溶媒の使用は、望ましくない分解のリスクを増強する。
国際出願ＷＯ２０１５／１０７５３４は、形態Ｉおよび形態ＩＩと命名される、トレオスルファンの新規で異なると主張される２つの多形に言及する。その文書は、形態ＩＩをどのように得ることができるかについてのいかなる示唆も欠如しており、したがって形態ＩＩを実施可能とする開示が欠如している。形態Ｉを調製するプロセスは非常に一般的に記載されているだけであり、いくつかの好ましい有機溶媒に言及しながら有機溶媒またはその混合物からの再結晶を伴うとされているだけである。形態Ｉを調製する具体的なプロセスの開示は、提供されていない。形態Ｉのために与えられるＸ線粉末回折パターンは、下の図３に表される市販製品の結晶形Ａのそれに酷似し、これらの形態が実際に同一であることを示唆している。最後に、国際出願ＷＯ２０１５／１０７５３４は、代表的には形態Ｉのトレオスルファンを含むとされる凍結乾燥製剤も記載する。
しかし、トレオスルファンの公知の結晶形には、いくつかのさらなる欠点がある。
特に、公知の形態は、集塊を形成する傾向がある。集塊は予測不能で非常に変動する溶解挙動につながる可能性があるので、これは非常に望ましくない。さらに、集塊は、患者に投与される最終医薬組成物においてトレオスルファンの所望の均一な分布を達成する際に問題をもたらす。これは、医薬組成物の含有量均一性に重大な影響を及ぼす可能性があり、ひいては患者に対するその有効性および安全性に影響する。さらに、集塊を形成する一般的な傾向は、保存に際して、非常に望ましくないその特に高度な量をもたらし得る。集塊を形成する傾向は不均一な粒径分布にもつながり、それは、所望の最終医薬組成物への公知の結晶形の加工に影響する。
国際出願ＷＯ２０１５／１０７５３４に開示されるような公知の結晶形の凍結乾燥製剤には、それらの再構成のために必要とされる長い時間、ならびに特に保存の際の高度な量のメタンスルホン酸および水の存在、したがってそれらの安定性に関する欠点もある。メタンスルホン酸は、トレオスルファンの分解産物である。その強力な酸性度のために、それはトレオスルファンのエステル基の加水分解を加速し、したがって分解プロセスを増強する。この理由で、メタンスルホン酸の量は、できるだけ低くするべきである。
国際出願ＷＯ２０１５／１０７５３４に開示されるような公知の結晶形の凍結乾燥製剤には、それらの再構成のために必要とされる長い時間、ならびに特に保存の際の高度な量のメタンスルホン酸および水の存在、したがってそれらの安定性に関する欠点もある。メタンスルホン酸は、トレオスルファンの分解産物である。その強力な酸性度のために、それはトレオスルファンのエステル基の加水分解を加速し、したがって分解プロセスを増強する。この理由で、メタンスルホン酸の量は、できるだけ低くするべきである。
Ｂａｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ９６（１１）： １７０ａ， Ａｂｓｔｒ． Ｎｏ． ７３１， ２０００
Ｐａｗｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ ２１：３１６－３１９； １９９８
したがって、本発明の目的は、トレオスルファンの公知の結晶形の欠点を回避するトレオスルファンの形態を提供することである。
この目的は、請求項１～４に記載のトレオスルファンの結晶形Ｂによって達成される。
この目的は、請求項１～４に記載のトレオスルファンの結晶形Ｂによって達成される。
本発明は、請求項５～８に記載のトレオスルファン、請求項９～１３に記載のプロセス、請求項１４～１５に記載の医薬組成物、請求項１６～１８に記載の医療において使用するためのトレオスルファンの結晶形Ｂ、および請求項１９に記載の使用にも関する。
本発明によるトレオスルファンの結晶形Ｂは、２０．８７および２３．４７±０．２０ ２θ度、特に２０．８７、２３．４７、２６．２０、２９．６５、３０．８１、３４．５４、３５．３０、３６．８７および４６．２４±０．２０の２θ度にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
本発明による結晶形Ｂは、本質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを示すことによって特に特徴付けられる。
本発明による結晶形Ｂは、本質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを示すことによって特に特徴付けられる。
さらに好ましい実施形態では、本発明による結晶形Ｂは、２θ度で表される以下の領域ａ～ｆの少なくとも１つ、好ましくは全部においてピークがないＸ線粉末回折パターンを示す：
本発明による結晶形Ｂは、好ましくは単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）分析によって得られる単位格子の空間群およびパラメータａ、ｂ、ｃ、α、β、γならびに単位格子の体積によっても特徴付けられ、その構造データは、市販の形態Ａのものと比較した適合の質に特に関するさらなる情報と一緒に、以下の表に与えられる。
ａ、ｂおよびｃ＝単位格子の辺の長さ
α、βおよびγ＝単位格子の辺の間の角度
Ｖ＝単位格子の体積
Ｚ／Ｚ’＝単位格子の中の分子の数
Ｒ１およびｗＲ２＝信頼値
Ｔ＝分析が実行された温度
α、βおよびγ＝単位格子の辺の間の角度
Ｖ＝単位格子の体積
Ｚ／Ｚ’＝単位格子の中の分子の数
Ｒ１およびｗＲ２＝信頼値
Ｔ＝分析が実行された温度
これらのデータから分かるように、Ｂ形は、単位格子（空間群Ｐ２１）につき２つの分子および５６１．５Å３の体積を有するが、Ａ形は、単位格子（空間群Ｐ２１２１２１）につき４つの分子および１１２７．２２Å３の体積を有する。
本発明は、結晶形Ｂおよび結晶形Ａの合わせた量に対して、少なくとも９６重量％、特に少なくとも９７重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％の本発明による結晶形Ｂを含むトレオスルファンにも関する。
したがって、本発明によるトレオスルファンは、非常に少量の従来の結晶形Ａおよび非常に多量の本発明の結晶形Ｂを含む。高い多形純度は、特に医薬組成物の有効成分としての本発明のトレオスルファンの使用のために特に有利である。
本発明は、トレオスルファンの量に対して、少なくとも７５重量％、特に少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％の結晶形Ｂを含むトレオスルファンにも関する。
好ましい実施形態では、本発明によるトレオスルファンは、トレオスルファンの量に対して、２０重量％未満、特に１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満の非晶質相を含む。
少量の非晶質相は、この相に関連するいくつかの重大な欠点を回避する。先ず、非晶質相は、無制御の結晶化をもたらす傾向がある。さらに、それはより速やかに分解され、乾燥後により高い残留水分含有量を有し、劣った流動性および湿潤性を示し、より容易に静電気的に荷電する。これらの特性の全ては、薬学的活性成分のために望ましくない。
さらに好ましい実施形態では、本発明によるトレオスルファンは、０．２重量％未満、好ましくは０．１％未満、より好ましくは０．０５重量％未満のメタンスルホン酸を含む。特に少ない量のメタンスルホン酸は、本発明のトレオスルファンの高い保存安定性の１つの理にかなった説明であり、この酸がトレオスルファンのエステル基の加水分解を加速し、したがってその分解を促進するからである。
驚くべきことに、本発明による結晶形Ｂおよび本発明によるトレオスルファンが、上で言及した利点に加えて、薬学的活性成分として使用するため、および対応する医薬組成物を調製するためのさらに良好な特徴も示すことが見出された。
特に、結晶形Ｂは有利な粒径分布を有することが見出された。市販の形態Ａと対照的に、本発明による形態Ｂは、粒子の集塊を形成する傾向がはるかに小さい。これは光学顕微鏡を使用した調査によって示されており、形態Ｂおよび形態Ａの対応する顕微鏡写真を図２および４にそれぞれ示す。それらは、形態Ｂの粒径分布が顕著により狭く、それは対応する医薬組成物中の活性成分トレオスルファンの含有量の高い均一性に特につながることを示す。
さらに、顕微鏡写真から分かるように、形態Ｂの結晶は長く薄い刃状の微結晶であるが、形態Ａの結晶は長い柱状の結晶である。形態Ｂの刃状の結晶は形態Ａの長い柱状の結晶と比較して、はるかに高い表面対体積比を有する。
本発明は、本発明によるトレオスルファンの結晶形Ｂおよびトレオスルファンを調製するプロセスにも関する。プロセスは、
（Ａ）水を必要に応じて含む有機溶媒からトレオスルファンを再結晶させる工程、または
（Ｂ）水を必要に応じて含む有機溶媒にトレオスルファンを溶解する工程、および溶媒および必要に応じた水を特に室温で乾燥するまで蒸発させる工程、または
（Ｃ）水を必要に応じて含む有機溶媒にトレオスルファンを溶解する工程、および貧溶媒を加える工程
を含む。
（Ａ）水を必要に応じて含む有機溶媒からトレオスルファンを再結晶させる工程、または
（Ｂ）水を必要に応じて含む有機溶媒にトレオスルファンを溶解する工程、および溶媒および必要に応じた水を特に室温で乾燥するまで蒸発させる工程、または
（Ｃ）水を必要に応じて含む有機溶媒にトレオスルファンを溶解する工程、および貧溶媒を加える工程
を含む。
本発明によるプロセスで使用するトレオスルファンは任意の形態であってよく、特にトレオスルファンの市販されている形態Ａである。
バリアント（Ａ）、バリアント（Ｂ）およびバリアント（Ｃ）における有機溶媒は、エーテル、ケトン、エステルおよびアルコールまたはそれらの混合物の群から特に選択され、好ましくはジオキサン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物である。
バリアント（Ａ）では、トレオスルファンの再結晶化は、典型的には、水を含むことができる選択された有機溶媒にそれを溶解し、得られた溶液を濾過し、溶液を例えば約０℃の低い温度にしばらくの間保つことによって結晶化を引き起こし、形成された結晶を濾過によって分離することによって実行される。
バリアント（Ｂ）では、室温は通常２０～２５℃である。好ましい実施形態では、蒸発は室温かつ約１バールの大気圧で実行される。これは、溶液を開放容器に放置し、それによって、乾燥した生成物が得られるまで溶媒および必要に応じた水の蒸発を起こさせることによって一般的に実行される。
バリアント（Ｂ）の別の好ましい実施形態では、水およびイソプロパノールの混合物が使用され、水およびイソプロパノールは室温で乾燥するまで蒸発させる。混合物は、好ましくは約６５℃の温度を有する。混合物が約８０重量％の水および約２０重量％のイソプロパノールを含むことも特に好ましい。
典型的に、バリアント（Ｂ）のこの好ましい実施形態は、バイアルなどの第１の容器にトレオスルファンを置き、水およびイソプロパノールの混合物を加え、得られた溶液をバイアルなどの別の容器にフィルタを通して移し、水およびイソプロパノールを蒸発させるためにこの容器を室温で放置することを含む。混合物、溶液を移し濾過するために使用する任意の装置、ならびに第２の容器は、約６５℃の温度に加熱されていることが好ましい。
バリアント（Ｃ）の好ましい実施形態では、貧溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ペンタン、クロロホルムおよび塩化メチレンから選択される。
バリアント（Ｃ）は、典型的に、水を含むことができる選択された有機溶媒にトレオスルファンを溶解し、得られた溶液を濾過し、結晶化させるために溶液を貧溶媒に加え、濾過によって形成された結晶を分離することによって実行される。
本発明は、本発明による結晶形Ｂまたは本発明によるトレオスルファン、および必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。
薬学的に許容される添加剤として、例えば、フィラー、結合剤、担体、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、甘味料、香料、保存剤および湿潤剤が挙げられる。
投与様式によって、本発明による医薬組成物は、０．０１～１００重量％、１～９０重量％、２５～８０重量％、３０～７０重量％、４０～６０重量％または約５０重量％の本発明による結晶形Ｂまたはトレオスルファンを含むことができる。
医薬組成物は、全身投与のためのもの、例えば、錠剤、マイクロタブレット、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップもしくはマルチユニットペレット、丸剤、トローチ、サッシェもしくは溶液の形態の経口投与のためのもの、または非経口投与のためのもの、例えば、粉末もしくは凍結乾燥物から形成することができる溶液、懸濁液もしくは乳剤の形態の静脈内、皮下もしくは関節内のためのもの、または、坐薬、フォームなどの形態の直腸投与のためのものであってよい。
錠剤のための添加剤は、フィラー、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる群から好ましくは選択される。フィラーの例は、ポリオールまたは糖であり、好ましいフィラーは、マンニトール、サッカロース、ソルビトール、デンプン、マルトース、グルコース、ラクトース、グルコース、キシリトールおよびセルロース誘導体の群から選択される。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、滑石またはポリエチレングリコールである。錠剤のためのさらなる好適な添加剤は、デンプン、ガム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、糖またはセルロース誘導体の群から選択される。錠剤のための添加剤のさらなる例は、安定剤またはｐＨ調整剤としてのリン酸、クエン酸、酒石酸および／またはコハク酸緩衝液などの緩衝液、および顆粒の形成を容易にする添加剤である。
本発明による医薬組成物は、１つまたは複数の被膜形成剤で必要に応じてコーティングされる圧縮錠剤の形態をとることができる。特に、錠剤コーティングは、セルロース誘導体、例えばアルファ化デンプン、セルロースエーテル（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、特に架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、セルロースエステル（例えば、酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート）、アクリルポリマーもしくはコポリマー、好ましくはメタクリレートアミノエステルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）またはメタクリル酸エチルアクリレートコポリマー（例えば、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマー１：１）、ワックス状材料（例えばカルナバワックス）、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６，０００、マクロゴール２０，０００）、（架橋）ポリビニルピロリドン（例えば、ＰｏｖｉｄｏｎＫ３０、ＰｏｖｉｄｏｎＫ２５、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）、ポリビニルアルコールもしくはその誘導体（例えば、ポリ酢酸ビニルフタレート）、顔料（例えば、二酸化チタン）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、グリセロールモノステアレートおよび滑石の群から選択される少なくとも１つの成分を含むことができる。
本発明による医薬組成物は、経口投与のための液体調製物、例えばシロップまたは懸濁液の形態をとることもできる。そのような液体調製物に含まれる添加剤の例は、糖および／またはエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物であり、好ましくは好適なｐＨ値に緩衝されている。液体調製物は、着色剤、香料、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースの群から選択される少なくとも１つの添加剤を好ましくは含むこともできる。
さらに、本発明による医薬組成物は、ハードまたはソフトカプセルの形態をとることもでき、ここで、本発明による結晶形Ｂまたはトレオスルファンは、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードカプセルは、本発明による結晶形Ｂまたはトレオスルファンを含有する液体または半固体組成物で充填することもできる。
非経口使用のための本発明による医薬組成物は、無菌の水性または非水性の組成物である。それらは、少なくとも１つの水性および／または非水性の溶媒を典型的に含む。通常、非経口組成物は等張性であるか、または等張性の希釈手段、例えば等張性のＮａＣｌ溶液で希釈される。
注射もしくは注入のための溶液または懸濁液の形態の本発明による医薬組成物は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルの中に存在することができる、無菌の粉末、凍結乾燥物、顆粒および／または錠剤から調製することができる。組成物は、抗酸化剤、緩衝剤または界面活性剤を含むことができる。水性および非水性の懸濁液は、懸濁剤および増粘剤を含むことができる。
本発明による医薬組成物は、散剤、錠剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態であり、特に凍結乾燥物の形態であることが好ましい。
本発明による結晶形Ｂまたはトレオスルファンを含む本発明による凍結乾燥物が非常に良好な特徴を示し、特に保存の後でさえ非常に少量のメタンスルホン酸しか含有しないことが驚くべきことに見出された。さらに、その完全な溶解のために必要な時間が典型的にわずか９０秒またはそれよりさらに短いので、そのような凍結乾燥物は優れた再構成挙動も示す。これは、凍結乾燥物からすぐに使用できる溶液、例えば注入または注射のための溶液を調製する場合、従来の製品と比較して実質的な利点である。
本発明は、医薬として使用するための本発明による結晶形Ｂ、トレオスルファンまたは医薬組成物にも関する。さらなる実施形態では、本発明は、がん、特に卵巣がんの処置に使用するための本発明による結晶形Ｂ、トレオスルファンまたは医薬組成物にも関する。さらに別の実施形態では、本発明は、骨髄または血液幹細胞の移植前の前処置療法に使用するための、本発明による結晶形Ｂ、トレオスルファンまたは医薬組成物にも関する。
さらなる態様では、本発明は、がんの処置のための、または骨髄もしくは血液幹細胞の移植前の前処置療法のための、本発明による結晶形Ｂ、トレオスルファンまたは医薬組成物の使用にも関する。
さらなる態様では、本発明は、がんを患っている患者を処置する方法、または骨髄もしくは血液幹細胞の移植の前に患者を前処置する方法であって、本発明による結晶形Ｂ、トレオスルファンまたは医薬組成物を患者に投与することを含む方法にも関する。
最後に、本発明は、医薬溶液、特に注射または注入のための溶液を調製するための、本発明による結晶形Ｂ、トレオスルファンまたは医薬組成物の使用にも関する。そのような溶液は、結晶形Ｂ、トレオスルファンまたは医薬組成物を、再構成のために一般的に用いられる溶媒などの溶媒に溶解することによって通常調製される。
本発明は、本発明による結晶形Ｂおよびトレオスルファンの上記の特性を決定するのに特に好適である方法も含む非限定な例を参照して、下でさらに詳細に説明される。
方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得るために、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）および光学鏡検による調査のために、結晶形Ｂおよび結晶形Ａの量、および非晶質相の量を決定するために、ならびにトレオスルファン、メタンスルホン酸および水の量を決定するために、以下の方法を使用した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得るために、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）および光学鏡検による調査のために、結晶形Ｂおよび結晶形Ａの量、および非晶質相の量を決定するために、ならびにトレオスルファン、メタンスルホン酸および水の量を決定するために、以下の方法を使用した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
それぞれの試料は、乳鉢の中で乳棒により慎重に手動磨砕した後に、標準ガラス毛細管（Φ＝０．７ｍｍ）に導入した。試料を回転させながらＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｃｕ－Ｋα１＝１．５４０５９Å、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ一次ビームモノクロメーター、位置感受性検出器）を伝送モードで使用して、Ｘ線粉末回折パターンを室温で記録した。データは、３～５０の２θ度の範囲で収集した。管電圧および電流はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。
それぞれの試料は、乳鉢の中で乳棒により慎重に手動磨砕した後に、標準ガラス毛細管（Φ＝０．７ｍｍ）に導入した。試料を回転させながらＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｃｕ－Ｋα１＝１．５４０５９Å、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ一次ビームモノクロメーター、位置感受性検出器）を伝送モードで使用して、Ｘ線粉末回折パターンを室温で記録した。データは、３～５０の２θ度の範囲で収集した。管電圧および電流はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。
単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
モリブデンアノード（Ｍｏ－Ｋα＝０．７１０７３Å）を含有するＸ線発生器を備えた「Ｒｉｇａｋｕ Ｘｃａｌｉｂｕｒ、Ｓａｐｐｈｉｒｅ２、ｌａｒｇｅ Ｂｅ ｗｉｎｄｏｗ」回折計を使用して、単結晶Ｘ線回折データを記録した。
モリブデンアノード（Ｍｏ－Ｋα＝０．７１０７３Å）を含有するＸ線発生器を備えた「Ｒｉｇａｋｕ Ｘｃａｌｉｂｕｒ、Ｓａｐｐｈｉｒｅ２、ｌａｒｇｅ Ｂｅ ｗｉｎｄｏｗ」回折計を使用して、単結晶Ｘ線回折データを記録した。
ＸＲＰＤおよびＲｉｅｔｖｅｌｄ分析による形態Ｂおよび形態Ａの量の決定
トレオスルファンの結晶形ＢおよびＡの量を決定するために、それぞれの試料を、乳鉢の中で乳棒により慎重に手動磨砕した後に標準ガラス毛細管（Φ＝０．７ｍｍ）に導入した。試料を回転させながらＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｃｕ－Ｋα１＝１．５４０５９Å、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ一次ビームモノクロメーター、位置感受性検出器）を伝送モードで使用して、Ｘ線粉末回折パターンを室温で記録した。データは、４時間にわたって４～５０の２θ度の範囲で収集した。管電圧および電流はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。得られたデータは、ＴＯＰＡＳソフトウェアによる定量的Ｒｉｅｔｖｅｌｄ分析にかけた。
トレオスルファンの結晶形ＢおよびＡの量を決定するために、それぞれの試料を、乳鉢の中で乳棒により慎重に手動磨砕した後に標準ガラス毛細管（Φ＝０．７ｍｍ）に導入した。試料を回転させながらＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｃｕ－Ｋα１＝１．５４０５９Å、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ一次ビームモノクロメーター、位置感受性検出器）を伝送モードで使用して、Ｘ線粉末回折パターンを室温で記録した。データは、４時間にわたって４～５０の２θ度の範囲で収集した。管電圧および電流はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。得られたデータは、ＴＯＰＡＳソフトウェアによる定量的Ｒｉｅｔｖｅｌｄ分析にかけた。
内部標準によるＸＲＰＤおよびＲｉｅｔｖｅｌｄ分析による非晶質相の量の決定
非晶質相の量を決定するために、それぞれの試料を、内部標準として２５重量％のＣａＦ２（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｌｏｔ＃ ＭＫＢＰ１９５９Ｖ、無水フッ化カルシウム、９９．９９％）と混合した。乳鉢の中で乳棒により慎重に手動磨砕した後に、混合物を標準ガラス毛細管（Φ＝１．０ｍｍ）に導入した。試料を回転させながらＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｃｕ－Ｋα１＝１．５４０５９Å、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ一次ビームモノクロメーター、位置感受性検出器）を伝送モードで使用して、Ｘ線粉末回折パターンを室温で記録した。データは、１２時間にわたって４～５０の２θ度の範囲で収集した。管電圧および電流はそれぞれ３０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。得られたデータは、ＴＯＰＡＳソフトウェアによる定量的Ｒｉｅｔｖｅｌｄ分析にかけた。
非晶質相の量を決定するために、それぞれの試料を、内部標準として２５重量％のＣａＦ２（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｌｏｔ＃ ＭＫＢＰ１９５９Ｖ、無水フッ化カルシウム、９９．９９％）と混合した。乳鉢の中で乳棒により慎重に手動磨砕した後に、混合物を標準ガラス毛細管（Φ＝１．０ｍｍ）に導入した。試料を回転させながらＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｃｕ－Ｋα１＝１．５４０５９Å、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ一次ビームモノクロメーター、位置感受性検出器）を伝送モードで使用して、Ｘ線粉末回折パターンを室温で記録した。データは、１２時間にわたって４～５０の２θ度の範囲で収集した。管電圧および電流はそれぞれ３０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。得られたデータは、ＴＯＰＡＳソフトウェアによる定量的Ｒｉｅｔｖｅｌｄ分析にかけた。
結晶形Ａおよび結晶形Ｂは、同定することができた唯一の結晶相であった。
光学鏡検
ＫａｐｐａからのカメラシステムＺＥＬＯＳタイプを備えたライカＤＭＲＢ顕微鏡を使用して調査を実行した。試料は清潔なトレイの上で精製シリコンオイルの中で検査し、より高い色対比のために偏光およびラムダスリップで画像を撮った。
ＫａｐｐａからのカメラシステムＺＥＬＯＳタイプを備えたライカＤＭＲＢ顕微鏡を使用して調査を実行した。試料は清潔なトレイの上で精製シリコンオイルの中で検査し、より高い色対比のために偏光およびラムダスリップで画像を撮った。
ＲＰ－ＨＰＬＣによるトレオスルファンの量の決定
それぞれの試料中のトレオスルファンの量は、以下に示す通り逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して決定した：
それぞれの試料中のトレオスルファンの量は、以下に示す通り逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して決定した：
ＨＩＬＩＣによるメタンスルホン酸の量の決定
メタンスルホン酸（ＭＳＡ）の量は、以下に示す通り、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を使用して決定した：
メタンスルホン酸（ＭＳＡ）の量は、以下に示す通り、親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を使用して決定した：
「Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定」による水の量の決定
それぞれの試料の約１００ｍｇを計量して、クリンプキャップで密封されたガラスバイアルに入れた。９０℃に加熱したＭｅｔｒｏｈｍ（Ｆｉｌｄｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量計タイプ７５６の炉、炉試料プロセッサー７７４に、試料を移した。キャップの隔膜に注射針を貫通させ、生成した水蒸気は乾燥窒素を介してＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量計の滴定チャンバーに直接移した。測定は１回繰り返した。ブランク補正のために、空のガラスバイアルを使用した。
それぞれの試料の約１００ｍｇを計量して、クリンプキャップで密封されたガラスバイアルに入れた。９０℃に加熱したＭｅｔｒｏｈｍ（Ｆｉｌｄｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量計タイプ７５６の炉、炉試料プロセッサー７７４に、試料を移した。キャップの隔膜に注射針を貫通させ、生成した水蒸気は乾燥窒素を介してＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量計の滴定チャンバーに直接移した。測定は１回繰り返した。ブランク補正のために、空のガラスバイアルを使用した。
（実施例１）
水／イソプロパノールを使用した形態Ｂの調製
９９．８ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。６５℃に予熱した８０重量％の水および２０重量％のイソプロパノールの１．５ｍｌの混合物を、次に加えた。生じた溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して第２のバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。シリンジ、第２のバイアルおよびフィルタは、使用前に６５℃に温めていた。溶媒を、室温で開放バイアルから乾燥するまで蒸発させ、その結果結晶が形成された。
水／イソプロパノールを使用した形態Ｂの調製
９９．８ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。６５℃に予熱した８０重量％の水および２０重量％のイソプロパノールの１．５ｍｌの混合物を、次に加えた。生じた溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して第２のバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。シリンジ、第２のバイアルおよびフィルタは、使用前に６５℃に温めていた。溶媒を、室温で開放バイアルから乾燥するまで蒸発させ、その結果結晶が形成された。
本発明による得られた形態Ｂの結晶のＸＲＰＤパターンを、図１に示す。
（実施例２）
１，４－ジオキサンを使用した形態Ｂの調製
２０．１ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。１８５μｌの１，４－ジオキサンを室温で加えた。固体の完全な溶解の後、シーリングを取り除き、溶媒を室温で乾燥するまで蒸発させた。
１，４－ジオキサンを使用した形態Ｂの調製
２０．１ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。１８５μｌの１，４－ジオキサンを室温で加えた。固体の完全な溶解の後、シーリングを取り除き、溶媒を室温で乾燥するまで蒸発させた。
得られた結晶はＸＲＰＤによって分析し、それは、それらが本発明による結晶形Ｂであることを示した。
（実施例３）
メチルイソブチルケトンを使用した形態Ｂの調製
１９．７ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。２．５ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して第２のバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。次に、溶媒を室温で開放バイアルから乾燥するまで蒸発させた。
メチルイソブチルケトンを使用した形態Ｂの調製
１９．７ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。２．５ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して第２のバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。次に、溶媒を室温で開放バイアルから乾燥するまで蒸発させた。
得られた結晶はＸＲＰＤによって分析し、それは、それらが本発明による結晶形Ｂであることを示した。
（実施例４）
酢酸エチルを使用した形態Ｂの調製
２０．０ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。２．０ｍｌの酢酸エチルを室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して第２のバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。次に、溶媒を室温で開放バイアルから乾燥するまで蒸発させた。
酢酸エチルを使用した形態Ｂの調製
２０．０ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。２．０ｍｌの酢酸エチルを室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して第２のバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。次に、溶媒を室温で開放バイアルから乾燥するまで蒸発させた。
得られた結晶はＸＲＰＤによって分析し、それは、それらが本発明による結晶形Ｂであることを示した。
（実施例５）
テトラヒドロフランを使用した形態Ｂの調製
５０．０ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。０．８５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して、２．８５ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含有する第２のバイアル（体積５．０ｍｌ）に入れた。第２のバイアルを次に注意深く振盪させ、それは結晶の形成を速やかにもたらし、結晶は濾過によって分離した。
テトラヒドロフランを使用した形態Ｂの調製
５０．０ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。０．８５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して、２．８５ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含有する第２のバイアル（体積５．０ｍｌ）に入れた。第２のバイアルを次に注意深く振盪させ、それは結晶の形成を速やかにもたらし、結晶は濾過によって分離した。
得られた結晶はＸＲＰＤによって分析し、それは、それらが本発明による結晶形Ｂであることを示した。
（実施例６）
メチルエチルケトンを使用した形態Ｂの調製
５０．１ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。１．１ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して、３．３ｍｌメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含有する第２のバイアル（体積５．０ｍｌ）に撹拌しながら入れた。これは結晶の形成を直ちにもたらし、結晶は濾過によって分離した。
メチルエチルケトンを使用した形態Ｂの調製
５０．１ｍｇのトレオスルファンを計量して、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）シーリングおよび撹拌子を備えたバイアル（体積４．０ｍｌ）に入れた。１．１ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を室温で加えた。固体の完全な溶解の後、溶液をシリンジ（体積５ｍｌ）で完全に取り出し、０．２μｍフィルタで濾過して、３．３ｍｌメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含有する第２のバイアル（体積５．０ｍｌ）に撹拌しながら入れた。これは結晶の形成を直ちにもたらし、結晶は濾過によって分離した。
得られた結晶はＸＲＰＤによって分析し、それは、それらが本発明による結晶形Ｂであることを示した。
結晶は光学鏡検によってさらに調査した。対応する顕微鏡写真は図２に示す。
（実施例７）
形態ＢのＳＣＸＲＤ分析
形態Ｂの好適な単結晶を実施例３により得られた結晶から顕微鏡下で選択し、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって分析した。得られたデータは、上で実施例の前のセクションに表す。
形態ＢのＳＣＸＲＤ分析
形態Ｂの好適な単結晶を実施例３により得られた結晶から顕微鏡下で選択し、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって分析した。得られたデータは、上で実施例の前のセクションに表す。
（実施例８）
結晶形Ａ（参照）の調製
約５ｇのトレオスルファンを、６５℃で撹拌しながら約８０ｇの２－プロパノールに溶解させた。生じた溶液は次に０．２μｍフィルタを使用して濾過し、１５℃に冷却し、これは結晶の沈殿をもたらした。結晶を収集し、約４０℃で乾燥させた。
結晶形Ａ（参照）の調製
約５ｇのトレオスルファンを、６５℃で撹拌しながら約８０ｇの２－プロパノールに溶解させた。生じた溶液は次に０．２μｍフィルタを使用して濾過し、１５℃に冷却し、これは結晶の沈殿をもたらした。結晶を収集し、約４０℃で乾燥させた。
乾燥結晶のＸＲＰＤパターンを図３に示し、それがトレオスルファンの結晶形Ａであることを確認する。結晶形Ａは、７．６９、１５．４３、１８．７４、１９．１４、１９．７７、２０．１５、２０．２８、２１．２４、２１．７４、２２．０７、２２．９６、２３．２４、２４．３６、２５．２９、２８．０５、２８．２８、２８．９７、３０．１０および４０．５５±０．２０の２θ度に特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
乾燥結晶は光学鏡検によってさらに調査した。対応する顕微鏡写真は図４に示す。
さらに、形態Ａの好適な単結晶を顕微鏡下で選択し、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって分析した。得られたデータは、上で実施例の前のセクションに示す。
（実施例９）
結晶形Ｂの凍結乾燥物の調製
下の表に与えられる組成の凍結乾燥前溶液を、ガラスビーカーに水を計り入れ、水浴を使用してその温度を３０℃に調整することによって調製した。トレオスルファンの対応する量を加え、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過した溶液は３０℃に温めた清潔な発熱物質除去ガラスバイアルに直ちに充填した。
結晶形Ｂの凍結乾燥物の調製
下の表に与えられる組成の凍結乾燥前溶液を、ガラスビーカーに水を計り入れ、水浴を使用してその温度を３０℃に調整することによって調製した。トレオスルファンの対応する量を加え、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾過した溶液は３０℃に温めた清潔な発熱物質除去ガラスバイアルに直ちに充填した。
バイアルは、凍結乾燥ポジションにストッパーをかけ、凍結乾燥バッグ中に密封した。試料は、示差圧測定のための手段を含む０．４ｍ２の棚面積および８ｋｇの氷凝縮器容量を有する凍結乾燥器ＧＴ２（製造業者：Ｈｏｆ Ｓｏｎｄｅｒａｎｌａｇｅｎｂａｕ（Ｌｏｈｒａ、Ｇｅｒｍａｎｙ））に投入し、以下の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥した。
得られた凍結乾燥物ケーキは、いかなる欠陥もなく均一であった。再構成試験のために、バイアルに穴をあけ、開き、０．４５重量％の水性ＮａＣｌ溶液（室温）の１００ｍｌを加えて、５０ｍｇ／ｍｌのトレオスルファン最終濃度にした。凍結乾燥物ケーキは、わずか３０秒以内で再構成された。溶媒の予熱は、不要であった。バイアルの壁に付着している固着性粒子の除去も不要であった。
全ての凍結乾燥物は、非常に低量の残留水および非常に低量のメタンスルホン酸を示した。後者は、０．０１重量％の検出限界（ＬＯＤ）未満でさえあった。
得られた凍結乾燥物は、それらの結晶化度ならびに形態Ａ、形態Ｂおよび非晶質相の量を決定するために、Ｒｉｅｔｖｅｌｄ精密化を使用したＸＲＰＤ分析にも供した。結晶形ＡおよびＢは、検出することができた唯一の結晶相であった。結果は、以下の表に与える。
凍結乾燥物のＸＲＰＤパターンは、図５に示す。
Claims (19)
- ２０．８７および２３．４７±０．２０の２θ度に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、トレオスルファンの結晶形Ｂ。
- ２０．８７、２３．４７、２６．２０、２９．６５、３０．８１、３４．５４、３５．３０、３６．８７および４６．２４±０．２０の２θ度に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の結晶形Ｂ。
- 本質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１または２に記載の結晶形Ｂ。
- ２θ度で表される以下の領域ａ～ｆの少なくとも１つ、好ましくは全部においてピークがないＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ：
- 結晶形Ｂおよび結晶形Ａの合わせた量に対して、少なくとも９６重量％、特に少なくとも９７重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％の請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂを含むトレオスルファン。
- トレオスルファンの量に対して、少なくとも７５重量％、特に少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％の請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形Ｂを含むトレオスルファン。
- ２０重量％未満、特に１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満の非晶質相を含む、請求項５および６のいずれかまたは両方に記載のトレオスルファン。
- ０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満のメタンスルホン酸を含む、請求項５～７のいずれか一項に記載のトレオスルファン。
- 請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂおよび請求項５～８のいずれか一項に記載のトレオスルファンを調製するプロセスであって、
（Ａ）水を必要に応じて含む有機溶媒からトレオスルファンを再結晶させる工程、または
（Ｂ）水を必要に応じて含む有機溶媒にトレオスルファンを溶解する工程、および溶媒および必要に応じた水を乾燥するまで蒸発させる工程、または
（Ｃ）水を必要に応じて含む有機溶媒にトレオスルファンを溶解する工程、および貧溶媒を加える工程
を含むプロセス。 - バリアント（Ａ）、バリアント（Ｂ）およびバリアント（Ｃ）における前記有機溶媒が、エーテル、ケトン、エステルおよびアルコールまたはそれらの混合物の群から選択され、好ましくはジオキサン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物である、請求項９に記載のプロセス。
- バリアント（Ｂ）において、水およびイソプロパノールの混合物が使用され、水およびイソプロパノールは室温で乾燥するまで蒸発させる、請求項９または１０に記載のプロセス。
- 前記混合物が約８０重量％の水および約２０重量％のイソプロパノールを含む、請求項１１に記載のプロセス。
- バリアント（Ｃ）において、前記貧溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ペンタン、クロロホルムおよび塩化メチレンから選択される、請求項９または１０に記載のプロセス。
- 請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂまたは請求項５～８のいずれか一項に記載のトレオスルファン、および必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 散剤、錠剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態であり、特に凍結乾燥物の形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、請求項５～８のいずれか一項に記載のトレオスルファンまたは請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
- がん、特に卵巣がんの処置に使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、請求項５～８のいずれか一項に記載のトレオスルファンまたは請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
- 骨髄または血液幹細胞の移植前の前処置療法に使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、請求項５～８のいずれか一項に記載のトレオスルファンまたは請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
- 医薬溶液、特に注射または注入のための溶液を調製するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ、請求項５～８のいずれか一項に記載のトレオスルファンまたは請求項１４または１５に記載の医薬組成物の使用。
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