JP2023502865A - インドシアニン化合物の結晶 - Google Patents

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Abstract

本発明は、３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶である。【選択図】なし

Description

[0001] 本発明は、医療診断技術、医療外科手術技術、科学測定分析技術、印刷技術、筆記技術、塗装技術、染料技術、染色技術に有用な緑色色素であり、かつ近赤外蛍光を発する性質を有するインドシアニン化合物の新規結晶に関する。さらに詳しくは、近赤外蛍光を発する性質を有する環状糖鎖シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の結晶、その製造法およびその精製法に関するものである。
[0002] 当該インドシアニン化合物は、特許文献１に化合物（１９）または（２０）として記載されている。化合物（２０）は、包接型化合物として得られ、緑色固体である。化合物（２０）は、非特許文献１にＴＫ－１と記載されており、アモルファスである。
Figure 2023502865000001
Figure 2023502865000002
[0005] 特許文献２において化合物（１９）または化合物（２０）のカウンターアニオンは塩化物イオンである。
[0006] 下式（Ｉ）に示される塩化物（以下、化合物Ａという）
Figure 2023502865000003
[0007] 化合物名
[0008] ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物。
米国特許第１００８６０９０号 米国特許第１０３５０３１０号
Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ（２０１６） ２１（８）、０８６００９－１－０８６００９－１１
[0009] 化合物（１９）または化合物（２０）の結晶を得るために鋭意研究した結果、本発明者らは塩化物でこれらの化合物の結晶を得た。
[0010] また、本発明者らは、新たなプロファイルの結晶や、結晶の取得方法を見出した。さらに、本発明者らは、化合物Ａを結晶化するために湿度の制御が極めて重要であることを発見した。
[0011] また、本発明者らは、結晶型の状態が水（Ｈ２Ｏ）分子の量に関係することを見出した。
[0012] 具体的には、以下のとおりである。
[0013] ［１］ ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶。
[0014] ［２］ 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、6.1付近、6.3付近、7.0付近、7.7付近、9.6付近、12.4付近、12.5付近、12.7付近、18.5付近、及び18.8付近にピークを示す、上記［１］に記載の結晶。
[0015] ［３］ 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.9付近、7.3付近、9.6付近、11.0付近、12.5付近、14.6付近、16.5付近、18.5付近、18.7付近、及び19.0付近にピークを示す、上記［１］に記載の結晶。
[0016] ［４］ 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、7.7付近、9.2付近、9.8付近、10.4付近、11.1付近、12.3付近、12.9付近、13.3付近、14.4付近、及び18.7付近にピークを示す、上記［１］に記載の結晶。
[0017] ［５］ 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.3付近、4.8付近、5.4付近、6.3付近、7.7付近、10.9付近、12.3付近、18.4付近、及び19.4付近にピークを示す、上記［１］に記載の結晶。
[0018] ［６］ 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.3付近、4.8付近、5.4付近、9.5付近、10.9付近、16.2付近、18.4付近、18.6付近、及び19.4付近にピークを示す、上記［１］に記載の結晶。
[0019] ［７］ 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.0付近、3.7付近、4.1付近、4.5付近、5.7付近、6.1付近、7.2付近、7.8付近、17.2付近、及び17.6付近にピークを示す、上記［１］に記載の結晶。
[0020] ［８］ 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.8付近、5.4付近、6.1付近、6.3付近、9.0付近、9.9付近、10.3付近、12.4付近、18.5付近、及び19.5付近にピークを示す、上記［１］に記載の結晶。
[0021] ［９］ ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶を調製する方法であって、
[0022] ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の水溶液を４０μＬ～１００μＬ添加することを含む、上記方法。
[0023] ［１０］ 水の量が、５０ｍｇの３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物あたり４０μＬ～１００μＬである、［９］に記載の方法。
[0024] ［１１］ 前記方法の温度が０℃から５℃である、［９］または［１０］に記載の方法。
[0025] ［１２］ 前記方法の温度が４℃である、［９］または［１０］に記載の方法。
[0026] このデータは、測定条件に依存するため厳格に考えるべきではない。したがって、このデータは、好ましくは４℃付近で表されたものである。
[0027] ［１３］ ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶を調製する方法であって、
[0028] 相対湿度４０％から相対湿度９５％の条件で行われる、上記方法。
[0029] ［１４］ 前記条件が、相対湿度４０％から相対湿度９０％である、［１３］に記載の方法。
[0030] ［１５］ ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶であって、１０～４５モルの水分子を有する、上記結晶。
[0031] ［１６］ １７～４５モルの水分子を有する、［１５］に記載の結晶。
[0032] ［１７］ １７～３８モルの水分子を有する、［１５］または［１６］に記載の結晶。
[0033]図１は、製造例３で得られた緑色固体のＸ線回折図である。 [0034]図２は、５０％ＭｅＣＮａｑを用いた場合の化合物ＡのＸ線回折図である。 [0035]図３は、５０％ＥｔＯＨａｑを用いた場合の化合物ＡのＸ線回折図である。 [0036]図４は、５０％アセトンａｑを用いた場合の化合物ＡのＸ線回折図である。 [0037]図５は、５０％プロピレングリコールａｑを用いた場合の化合物ＡのＸ線回折測定による回折斑点である。 [0038]図６は、５０％プロピレングリコールａｑを用いた場合の化合物Ａの偏光顕微鏡写真である。 [0039]図７は、飽和水蒸気下で静置することで得られた化合物ＡのＸ線回折図である。 [0040]図８は、飽和水蒸気下で静置することで得られた化合物Ａの偏光顕微鏡写真である。 [0041]図９は、２０％ＭｅＯＨａｑを用いた場合の化合物ＡのＸ線回折図である [0042]図１０は、２０％ＥｔＯＨａｑを用いた場合の化合物ＡのＸ線回折図である。 [0043]図１１は、水を用いた場合の化合物ＡのＸ線回折図である。 [0044]図１２は、高湿度処理をした化合物ＡのＸ線回折図である。 [0045]図１３は、アモルファル形態にある化合物ＡのＸ線回折図である。 [0046]図１４は、純水１００μＬ中の化合物ＡのＸ線回折図である。 [0047]図１５は、純水４０μＬ中の化合物ＡのＸ線回折図である。 [0048]図１６は、湿度下における化合物ＡのＸ線回折図である。 [0049]図１７は、湿度下における化合物Ａの重量変化である。
産業上の利用可能性
[0050] 本発明の化合物Ａの結晶は、医薬品における有効成分、医薬品の製造工程における中間体として有用な化合物であり得る。
[0051] 本発明の結晶は、医薬物質として、本発明の結晶の１種以上と、製薬学的に許容される担体や賦形剤などと組み合わせて、医薬品の製造に使用することができる。医薬品の製造は、当分野にて通常使用されている方法によって行うことができる。
[0052] 本発明の結晶を含有する医薬品としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、溶液剤などの経口投与用の製剤、関節内、静脈内、筋肉内などの注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤などの非経口投与用の製剤のいずれの形態であってもよい。
[0053] 本発明の結晶は、診断に使用し得る。本診断用組成物は従来から用いられているインドシアニングリーンを含有する診断用組成物を代替することが可能である。本発明の用途としては、例えば、肝機能検査薬、循環機能検査薬などが挙げられる。さらに、本発明の組成物は、体内、例えば血管、リンパ管、脳、眼、胃、乳、食道、皮膚、腎臓、尿管、膀胱、尿道、肺、心臓またはその他の部位に投与して生成する近赤外蛍光を観察することによる医療手術および医療診断に適用できる。本発明の診断用組成物に含まれる色素は生体との結合性が少なく、長時間にわたって必要な部位を標識させることが可能である。
[0054] 合成例１
[0055] Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ（２０１６） ２１（８）、０８６００９－１－０８６００９－１１に記載の合成例に従い化合物(２０)を得ることができた。
[0056] 合成例２
[0057] 米国特許第１００８６０９０公報又は国際公開公報ＷＯ２０１１０９３０９８中の化合物（１９）または化合物（２０）で表される化合物を、記載の方法で取得した。
[0058] 化学式（１８）で示される化合物０．０２ｇ、化学式１４で示される化合物０．０８１ｇ、ＷＳＣ０．０１６ｇ、ＨＯＢｔ０．０１１ｇ、ピリジン０．３ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．２ｍＬの混合物を、暗所において０℃で６時間撹拌した。その後、アセトン５ｍＬを加え、析出物を減圧濾過し、析出物を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに供した。１ｍＭ塩酸を含む水およびメタノールの混合液を溶出液に使用し、化学式（１９）で示される化合物を溶出した。溶出液を減圧濃縮し、緑色固体の化学式（２０）で示される包接型化合物０．０４５ｇを得た（溶出液を減圧濃縮すると、濃縮の最後は水の含有量が高いので生成物は包接型となる）。
[0059] 以下の略号を用いる。
[0060] ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）
Figure 2023502865000004
Figure 2023502865000005
[0061] 合成例３
[0062] まず、メタノール５８ｋｇ、ジメチルスルホキシド２．６ｋｇ、水１９ｋｇ、３－（２－カルボキシエチル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（２－カルボキシエチル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物５．２６ｋｇ及び２１－Ｏ－（３－アミノプロピル）シクロマルトヘプタオース２３．７ｋｇ（純分 ２１．５ｋｇ）を内温約２０℃で混合した。次に、４－（４，６－ジメトキシ-１，３，５－トリアジン-２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）４．６８ｋｇ（純分 ３．９８ｋｇ）を加え、メタノール水溶液（メタノール６．８ｋｇおよび水２．１ｋｇ）で洗いこみ、内温約２０℃にて約２時間攪拌した。その後、ＤＭＴ－ＭＭ２．３４ｋｇ（純分 １．９９ｋｇ）およびＮ－メチルモルホリン０．７２６ｋｇを加え、内温約２０℃にて約２時間攪拌した。その後、ＤＭＴ－ＭＭ２．３４ｋｇ（純分 １．９９ｋｇ）を内温約２０℃で加えた。その後、メタノール８４ｋｇを約１時間かけて滴下し、内温約２０℃で、約１６時間攪拌した。次いで、アセトン２５０ｋｇを２時間かけて滴下し、生じた懸濁液を内温約２０℃で、約１９時間攪拌した。濾過を行い、濾物をアセトン-メタノール混合液（アセトン５８ｋｇおよびメタノール２８ｋｇ）で洗浄後、さらにアセトン８４ｋｇで２回洗浄した。外温設定約３０℃で減圧乾燥を行い、緑色固体２４．６８ｋｇを取得した。これを５ｍＭ塩酸水溶液に溶解し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ１３０ｋｇ、移動相：５ｍＭ塩酸水溶液→３０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ）→４０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ）→８０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ））で精製した。目的物を集め減圧下、メタノールを留去し濃縮液を得た。次に、濃縮液全量をＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに吸着させ、（ＨＰ２０ＳＳ１３０ｋｇ、移動相：６０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ）→８０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ））で流した活性部を集めた。活性部を減圧濃縮後、清澄濾過を行った後、凍結乾燥を行い、緑色固体８．６２ｋｇを得た。このうち４．９ｋｇを１ｍＭ塩酸水溶液に溶解し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ１５０ｋｇ、移動相：１ｍＭ塩酸水溶液→３０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ）→４０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ））で精製した。目的物を集め減圧下、メタノールを留去し濃縮液を得た。次に濃縮液全量をＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに吸着させ、（ＨＰ２０ＳＳ６７．８ｋｇ、移動相：６０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ）→８０％メタノール水溶液（ｖ／ｖ））で流した活性部を集め減圧濃縮し、濃縮液を得た。活性炭を加え攪拌し、内温約２０℃で約２時間攪拌した。ラジオライトでプレコートした濾過器を用い、活性炭を除去し、さらに清澄濾過を行った後、凍結乾燥を行い、３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物（「化合物Ａ」）１．８８ｋｇを緑色固体として得た。
[0063] 得られた化合物の理化学的性質は以下の通りである。
Figure 2023502865000006
Figure 2023502865000007
[0067] 図１のデータより、化合物Ａの緑色固体は、アモルファスであった。
[0068] 以下の実施例において、化合物Ａの結晶を取得した。
[0069] 結晶化プロセスにおいて、特段の記載のない限り、室温で結晶を得ることができた。
[0070] 文中の記号は以下のとおりである。
[0071] ＭｅＯＨ：メタノール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ａｑ：水溶液。
[0072] 実施例１
[0073] 化合物Ａ（１００ｍｇ）を５０％ＭｅＣＮ水溶液（０．５ｍｌ）に溶解させ、１日間静置させた後、得られた固体を、カプトンフィルムをセットした透過測定用ホルダーにサンプリングし、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折ピークを確認した（図２）。
[0074] 当該回折の特徴的ピークは、以下のとおりである。
[0075] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.3付近、4.8付近、5.4付近、9.5付近、10.9付近、16.2付近、18.4付近、18.6付近、及び19.4付近にピークを示す。
[0076] 実施例２
[0077] 化合物Ａ（１００ｍｇ）を５０％ＥｔＯＨ水溶液（０．４ｍｌ）に溶解させ、１日間静置させた後、得られた固体を、カプトンフィルムをセットした透過測定用ホルダーにサンプリングし、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折ピークを確認した（図３）。
[0078] 当該回折の特徴的ピークは、以下のとおりである。
[0079] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.3付近、4.8付近、5.4付近、6.3付近、7.7付近、10.9付近、12.3付近、18.4付近、及び19.4付近にピークを示す。
[0080] 実施例３
[0081] 化合物Ａ（１００ｍｇ）を５０％アセトン水溶液（０．２ｍｌ）に溶解させ、５日後に化合物Ａの種晶を加えた。この溶液を７日間静置し、得られた固体を、カプトンフィルムをセットした透過測定用ホルダーにサンプリングし、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折ピークを確認した（図４）。
[0082] 当該回折の特徴的ピークは、以下のとおりである。
線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.0付近、3.7付近、4.1付近、4.5付近、5.7付近、6.1付近、7.2付近、7.8付近、17.2付近、及び17.6付近にピークを示す。
[0083] 実施例４
[0084] 化合物Ａ（１００ｍｇ）を５０％プロピレングリコール水溶液（０．２ｍｌ）に溶解させ、５日後に化合物Ａの種晶を加えた。この溶液を１日間静置した後、得られた固体から単結晶を取り出し、リガク社ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００を用いて銅ターゲット（管電圧４０ｋＶ、管電流３０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折斑点を確認した（図５）。
[0085] また、その固体の偏光顕微鏡写真を撮影した（図６）。
[0086] 実施例５
[0087] 化合物Ａ（１０ｍｇ）を飽和水蒸気下で１日間静置した後、得られた固体を、カプトンフィルムにセットした透過測定用ホルダーにサンプリングし、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折ピークを確認した。（図７）
[0088] 当該回折の特徴的ピークは、以下のとおりである。
[0089] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.8付近、5.4付近、6.1付近、6.3付近、9.0付近、9.9付近、10.3付近、12.4付近、18.5付近、及び19.5付近にピークを示す。
[0090] その固体の偏光顕微鏡写真を撮影した（図８）。
[0091] 実施例６
[0092] 化合物Ａ（３９．１ｍｇ）を２０％ＭｅＯＨ水溶液（０．１９５ｍｌ）に溶解させ、４℃で５６日間静置した後、得られた固体を、カプトンフィルムにセットした透過測定用ホルダーにサンプリングし、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折ピークを確認した（図９）。
[0093] 当該回折の特徴的ピークは、以下のとおりである。
[0094] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、6.1付近、6.3付近、7.0付近、7.7付近、9.6付近、12.4付近、12.5付近、12.7付近、18.5付近、及び18.8付近にピークを示す。
[0095] 実施例７
[0096] 化合物Ａ（３６．３ｍｇ）を２０％ＥｔＯＨ水溶液（０．１８１ｍｌ）に溶解させ、４℃で５６日間静置した後、得られた固体を、カプトンフィルムにセットした透過測定用ホルダーにサンプリングし、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折ピークを確認した（図１０）。
[0097] 当該回折の特徴的ピークは、以下のとおりである。
[0098] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.9付近、7.3付近、9.6付近、11.0付近、12.5付近、14.6付近、16.5付近、18.5付近、18.7付近、及び19.0付近にピークを示す。
[0099] 実施例８
[0100] 化合物Ａ（２８．５ｍｇ）を水（０．０８７ｍｌ）に溶解させ、４℃で５６日間静置した後、得られた固体を、カプトンフィルムにセットした透過法測定用のホルダーにサンプリングして、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）でＸ線回折測定を行い、回折ピークを確認した（図１１）。
[0101] 当該回折の特徴的ピークは、以下のとおりである。
[0102] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、7.7付近、9.2付近、9.8付近、10.4付近、11.1付近、12.3付近、12.9付近、13.3付近、14.4付近、及び18.7付近にピークを示す。
[0103] 実施例９
[0104] 結晶化試験
[0105] 化合物Ａを含む３つのバイアル（９－１，９－２，９－３参照）を室温で９日間保管した後、４℃で４５～４７日間保管した。得られた固体をＨＰＬＣとＸ線回折測定に供し、化合物Ａの純度と物理的状態を確認した。Ｘ線回折測定は、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）で行った。
[0106] ９－１ 高湿度での保管： 化合物Ａ（５２．０ｍｇ）を飽和水蒸気下で室温にて９日間保管した後、バイアルを４℃で４５日間保管した。
[0107] ９－２ 水溶液保管： 化合物Ａ（１９．８ｍｇ）を５ｍｌの純水に室温で９日間溶解させた後、バイアルを４℃で４５日間保管した。
[0108] ９－３ 粉末として化合物Ａ（28.0 mg）を室温で９日間保管した後、バイアルを４℃で４７日間保管した。
[0109] 結果を表３に示す。
[0110] ９－１において、化合物Ａの結晶が得られた（表３および図１２）。
[0111] 当該回折における９－１に特徴的なピークは、以下のとおりである。
[0112] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.9付近、5.8付近、7.3付近、9.5付近、11.1付近、12.4付近、12.5付近、18.7付近、19.0付近、及び19.5付近にピークを示す。
[0113] ９－３において、化合物Ａはまだアモルファスであった（表３および図１３）。
Figure 2023502865000008
[0114] 実施例１０
[0115] 水での結晶化範囲を確認する試験
[0116] 化合物Ａを含む５つのバイアル（１０－１から１０－５参照）を４℃で４５日間保管した。得られた固体をＨＰＬＣとＸ線回折測定に供し、化合物Ａの純度と物理的状態を確認した。Ｘ線回折測定は、PANalytical社Empyreanを用いて銅Ｘ線管（管電圧４５ｋＶ、管電流４０ｍＡ）で行った。
[0117] １０－１ 純水１００μＬ中の化合物Ａ（５０ｍｇ）
[0118] １０－２ 純水１０μＬ中の化合物Ａ（５０ｍｇ）
[0119] １０－３ 純水２０μＬ中の化合物Ａ（５０ｍｇ）
[0120] １０－４ 純水３０μＬ中の化合物Ａ（５０ｍｇ）
[0121] １０－５ 純水４０μＬ中の化合物Ａ（５０ｍｇ）
[0122] 結果を表４に示す。
[0123] １０－１において、化合物Ａの結晶が得られた（表４および図１４）。
[0124] 当該回折における特徴的なピークは、以下のとおりである。
[0125] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.9付近、7.3付近、9.6付近、11.1付近、12.5付近、18.5付近、18.7付近、19.0付近、19.5付近、及び21.2付近にピークを示す。
[0126] １０－５において、化合物Ａの結晶が得られた（表４および図１５）。
[0127] 当該回折における特徴的なピークは、以下のとおりである。
[0128] 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、4.0付近、5.8付近、6.1付近、7.3付近、9.5付近、10.4付近、12.6付近、18.5付近、18.8付近、及び19.0付近にピークを示す。
[0129] 結果として、４０～１００μＬの純水中の化合物Ａ（５０ｍｇ）が結晶を形成すると考えられた。
Figure 2023502865000009
[0130] 実施例１１
[0131] 調湿条件下での結晶性の観察
[0132] 調湿条件下においてＸ線回折測定は、Anton Paar社のMHC-trans chamberを用いてPANalytical社Empyreanによって行った。銅Ｘ線管を用いて、管電圧と管電流は、それぞれ４５ｋＶと４０ｍＡとした。化合物Ａをこの測定用の特殊ホルダーにサンプリングし、１００％ＲＨ（相対湿度）、室温にて１日間保管した。得られた固体をＸ線回折測定に供したが、サンプルチャンバーの相対湿度を９０％ＲＨから４０％ＲＨ、次いで、４０％ＲＨから９０％ＲＨへ１０％ＲＨずつ変化させ（それぞれの相対湿度で測定前に１５分間保持）、チャンバーの温度は２５℃に維持した。
[0133] 湿度を低くすると結晶性は低下した。
[0134] その後、湿度を再び高くすると結晶性は回復した（図１６）。
[0135] 図１６に示す結果によれば、結晶形を維持できる湿度範囲は、相対湿度が４０％から相対湿度が９０％までであった。
[0136] 実施例１２
[0137] 湿度下での結晶の分子量試験
[0138] 化合物Ａの水吸着等温線（５％ＲＨから９５％ＲＨ、２５℃）を、TA Instruments Q5000SAを用いて動的水蒸気吸着測定によって得た。
[0139] 潮解は観察されず、化合物Ａは、２５℃で５％ＲＨから９５％ＲＨまでに２６重量％変化した（図１７）。
[0140] 水の吸着量は、４０％ＲＨと９５％ＲＨのそれぞれにおいて約１０重量％と約４４重量％であり、これらの吸着量は、化合物Ａの分子量（３０７９．４４）に基づいて水分子１７モルおよび４４モルに等しい。
[0141] 上記の結果と実施例１１の結果から、１７モル超の水分子が結晶形成に必要であった。

Claims (17)

  1. ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶。
  2. 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、6.1付近、6.3付近、7.0付近、7.7付近、9.6付近、12.4付近、12.5付近、12.7付近、18.5付近、及び18.8付近にピークを示す、請求項１に記載の結晶。
  3. 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.9付近、7.3付近、9.6付近、11.0付近、12.5付近、14.6付近、16.5付近、18.5付近、18.7付近、及び19.0付近にピークを示す、請求項１に記載の結晶。
  4. 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、7.7付近、9.2付近、9.8付近、10.4付近、11.1付近、12.3付近、12.9付近、13.3付近、14.4付近、及び18.7付近にピークを示す、請求項１に記載の結晶。
  5. 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.3付近、4.8付近、5.4付近、6.3付近、7.7付近、10.9付近、12.3付近、18.4付近、及び19.4付近にピークを示す、請求項１に記載の結晶。
  6. 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.3付近、4.8付近、5.4付近、9.5付近、10.9付近、16.2付近、18.4付近、18.6付近、及び19.4付近にピークを示す、請求項１に記載の結晶。
  7. 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.0付近、3.7付近、4.1付近、4.5付近、5.7付近、6.1付近、7.2付近、7.8付近、17.2付近、及び17.6付近にピークを示すことを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
  8. 線源としてCuを用いた粉末Ｘ線回折において、２θ（°）が、3.7付近、4.8付近、5.4付近、6.1付近、6.3付近、9.0付近、9.9付近、10.3付近、12.4付近、18.5付近、及び19.5付近にピークを示す、請求項１に記載の結晶。
  9. ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶を調製する方法であって、
    ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の水溶液を４０μＬ～１００μＬ添加することを含む、上記方法。
  10. 水の量が、５０ｍｇの３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物あたり４０μＬ～１００μＬである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記方法の温度が０℃から５℃である、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 前記方法の温度が４℃である、請求項９または１０に記載の方法。
  13. ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶を調製する方法であって、
    相対湿度４０％から相対湿度９５％の条件で行われる、上記方法。
  14. 前記条件が、相対湿度４０％から相対湿度９０％である、請求項１３に記載の方法。
  15. ３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－２－｛（１Ｅ）－２－［（３Ｅ）－３－｛（２Ｅ）－２－［３－（３－｛［３－（シクロマルトヘプタオース－２１－Ｏ－イル）プロピル］アミノ｝－３－オキソプロピル）－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－２－イリデン］エチリデン｝－２－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル］エテン－１－イル｝－１，１－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドール－３－イウム 塩化物の結晶であって、１０～４５モルの水分子を有する、上記結晶。
  16. １７～４５モルの水分子を有する、請求項１５に記載の結晶。
  17. １７～３８モルの水分子を有する、請求項１５または１６に記載の結晶。
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