CN118284438A - 含有吲哚菁化合物的固体药物组合物 - Google Patents

含有吲哚菁化合物的固体药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118284438A
CN118284438A CN202280077231.5A CN202280077231A CN118284438A CN 118284438 A CN118284438 A CN 118284438A CN 202280077231 A CN202280077231 A CN 202280077231A CN 118284438 A CN118284438 A CN 118284438A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
buffer
prixaammonium
storage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280077231.5A
Other languages
English (en)
Inventor
池内里美
山本彩乃
片山浩子
仲谷宽子
村松澄荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of CN118284438A publication Critical patent/CN118284438A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供含有普地沙铵的稳定的固体药物组合物。上述固体药物组合物含有普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂，固体药物组合物中的水分含量为4重量％以下。

Description

含有吲哚菁化合物的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及含有普地沙铵(Pudexacianinium)的稳定的固体药物组合物。
背景技术
普地沙铵是也被称为TK-1的被环糊精包合的吲哚菁绿化合物(非专利文献1)。该化合物为用于荧光成像的近红外荧光色素，其结构中含有两分子环糊精，因此显示高的亲水性。由于该高的亲水性，与在肝脏蓄积的吲哚菁绿相比，向肾排泄的清除和输尿管的视觉化发生变化，例如被用作输尿管成像剂(非专利文献2)。
关于吲哚菁绿，非专利文献3为商品名“Diagnogreen(注册商标)注射用25mg”的说明书，为1个管形瓶中以冷冻干燥品形式含有吲哚菁绿25mg的荧光血管造影剂(所附带的溶解液为日本药典注射用水10mL)。非专利文献3记载了吲哚菁绿含有5.0％以下的碘化钠，但是没有关于此外的药物添加物的记载。
专利文献1中，作为动物给药用的成像组合物，公开了含有9.3重量％蔗糖、pH7的磷酸缓冲液的含有吲哚菁绿的液体制剂。专利文献1中，作为成像组合物的剂型，例示了液剂和散剂，并且公开了上述散剂可以通过适当的公知方法、例如冷冻干燥或喷雾干燥来制备。
非专利文献4中，作为输尿管成像用吲哚菁绿脂质体制剂，公开了含有9.3重量％蔗糖、pH7的PBS的制剂。
关于作为吲哚菁绿衍生物的普地沙铵或其类似化合物，非专利文献1、非专利文献2以水溶液或pH7.4的PBS(phosphate-buffered saline，磷酸盐缓冲液)溶液形式实施了普地沙铵的评价，没有关于药物添加物的公开。
另外，专利文献2公开了使用两种以上的激发光和/或荧光的波长差异较大的化合物时可分别进行观察的诊断用组合物，在关于制剂化时通常所使用的药物添加物的说明中，作为赋形剂，例示出“乳糖、淀粉、山梨醇、D-甘露醇、白糖等”，作为缓冲剂，例示出“磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等”。关于诊断用组合物，并未提及pH，关于剂型，例示出“片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、外用剂和栓剂”。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2016/128979
专利文献2：日本特开2011-173859号
非专利文献
非专利文献1：Journal of Biomedical Optics 21(8),086009(August2016)
非专利文献2：Mol Imaging Biol(2021),published online:11May2021,DOI:10.1007/s11307-021-01613-0
非专利文献3：Diagnogreen(注册商标)注射用25mg说明书
非专利文献4：Nanomedicine:Nanotechnology,Biology and Medicine,Volume11,Issue 5,July 2015,Pages 1057-1064
发明内容
发明所要解决的问题
关于吲哚菁绿，如非专利文献3所公开的那样，已经以冷冻干燥制剂形式上市，但是据本申请的发明人所知，对于作为其衍生物的含有普地沙铵的环状糖链环糊精结合吲哚菁化合物，尚未进行过能够充分满足冷冻干燥制剂的保存稳定性的药物添加物的研究。专利文献2中，作为制剂化中通常使用的药物添加物，记载了赋形剂、缓冲剂的例示，但是并未从含有普地沙铵的冷冻干燥制剂的保存稳定性的观点出发进行公开和启示。药物组合物的稳定性根据化合物的结构、物性等而各异，期望用于提供含有普地沙铵或其制药学上可接受的盐的稳定的固体药物组合物的技术。
本发明的课题在于，提供含有普地沙铵或其制药学上可接受的盐的稳定的固体药物组合物。
用于解决问题的方法
本发明人发现，通过本发明的固体药物组合物所含有的水分的比例，可抑制普地沙铵的有关物质的出现。
本发明涉及以下发明：
[1]一种固体药物组合物，其含有普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂，固体药物组合物中的水分含量为4重量％以下。
[2]根据[1]的固体药物组合物，其中，将上述固体药物组合物制成水溶液时的pH为6以上且7以下。
[3]根据[1]或[2]的固体药物组合物，其中，上述缓冲剂选自由柠檬酸、磷酸和组氨酸组成的组。
[4]根据[1]～[3]中任一项的固体药物组合物，其中，将上述固体药物组合物制成水溶液时的缓冲剂浓度为10～50mmol/L。
[5]根据[1]～[4]中任一项的固体药物组合物，其中，上述赋形剂为糖和/或盐。
[6]根据[5]的固体药物组合物，其中，糖为蔗糖和/或海藻糖。
[7]根据[6]的固体药物组合物，其中，将上述固体药物组合物制成水溶液时的蔗糖和/或海藻糖的浓度为5～20(w/v)％。
[8]根据[5]的固体药物组合物，其中，盐为氯化钠。
[9]根据[1]～[8]中任一项的固体药物组合物，其中，在40℃相对湿度75％的稳定性试验条件下保存1个月后的有关物质的总量为7.5％以下。
[10]根据[1]～[9]中任一项的固体药物组合物，其为冷冻干燥制剂。
[11]根据[1]～[9]中任一项的固体药物组合物，其中，普地沙铵或其制药学上可接受的盐为氯化普地沙铵。
[12]一种[10]的固体药物组合物的制造方法，其包括：(a)制备含有溶剂、普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂的溶剂溶液并调节上述溶剂溶液的pH的步骤；(b)对调节了pH的溶剂溶液进行冷冻干燥而得到冷冻干燥物的步骤。
[13]一种固体药物组合物，其为含有普地沙铵或其制药学上可接受的盐、柠檬酸和蔗糖的固体药物组合物，其中，上述固体药物组合物中的水分含量为4重量％以下，将上述固体药物组合物制成水溶液时的pH为6以上且7以下。
发明效果
根据本发明，可以提供含有普地沙铵的稳定的固体药物组合物。
附图说明
图1为示出水分值不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月、6个月后的定量值(％)的图。
图2为示出水分值不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存1个月、2个月、3个月后的水分值(重量％)的图。
图3为示出pH不同的普地沙铵药物组合物(液剂)在70℃下保存1天后的普地沙铵峰的残存率(％)的图。
图4为示出缓冲剂不同的普地沙铵药物组合物(液剂、pH6.5)在70℃下保存1天后的普地沙铵峰的残存率(％)的图。
图5为示出缓冲剂和赋形剂不同的普地沙铵药物组合物(液剂、pH6.5)在-20℃下保存6个月后的普地沙铵峰的面积比(％)的图。
图6为示出赋形剂(稳定化剂)不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存1个月后的有关物质总量(％)的图。
图7为示出药物浓度和赋形剂(稳定化剂)浓度不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存1个月后的有关物质总量(％)的图。
图8为示出pH不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)的保存前的水分值(重量％)的图。
图9为示出缓冲剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)的保存前的水分值(重量％)的图。
图10为示出赋形剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)的保存前的水分值(重量％)的图。
图11为示出普地沙铵药物组合物的冷冻干燥制剂和液剂在40℃75％RH下保存3个月后的有关物质总量(％)的图。
图12为示出pH不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的有关物质总量(％)的图。
图13为示出缓冲剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的有关物质总量(％)的图。
图14为示出赋形剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的有关物质总量(％)的图。
图15为示出pH不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的冷冻干燥饼高度相对于保存前的变化(mm)的图。
图16为示出缓冲剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的冷冻干燥饼高度相对于保存前的变化(mm)的图。
图17为示出赋形剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的冷冻干燥饼高度相对于保存前的变化(mm)的图。
图18为示出pH不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的再溶解时间(秒)的图。
图19为示出缓冲剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的再溶解时间(秒)的图。
图20为示出赋形剂不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存3个月后的再溶解时间(秒)的图。
图21为示出药物浓度不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存保存6个月后的有关物质总量(％)的图。
图22为示出药物浓度不同的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)在40℃75％RH下保存保存6个月后的有关物质总量(％)的图。
具体实施方式
本说明书中，“稳定的”是指固体药物组合物的保存稳定性高。在此，“保存稳定性”是指将固体药物组合物以固体状态在某一保存条件下保存的情况下的固体药物组合物中的普地沙铵的稳定性，可以通过普地沙铵本身的量的变化、或者来自普地沙铵的有关物质的总量或特定有关物质的量的变化来评价。
例如，将固体药物组合物在规定条件下保存规定时间后，使用能够测定普地沙铵和/或其有关物质的量的分析手段、例如高效液相色谱法(以下有时也简单记作HPLC法)来分析普地沙铵本身的量的变化、或者来自普地沙铵的有关物质的总量或特定有关物质的量的变化，由此可以评价保存稳定性。
作为保存条件，典型地，可以选择40℃且相对湿度75％(以下有时也简单记作％RH)，作为保存期间，在上述保存条件下典型地可以选择1个月、2个月、3个月、6个月。
作为保存稳定性的评价基准，在某一方式中，在40℃75％RH的保存条件下保存6个月后的普地沙铵的残存率典型地为90％以上、优选为93％以上时，可以判断为“是稳定的”。或者，在40℃75％RH的保存条件下保存3个月后的来自普地沙铵的有关物质的总量典型地为7％以下、优选5％以下、进一步优选3％以下时，可以判断为“是稳定的”。
本发明的固体药物组合物是该组合物中的水分含量为4重量％以下的固体制剂。作为另一方式，为3重量％以下。需要说明的是，下限由所使用的干燥方法(例如冷冻干燥)来决定，例如为0.5重量％，作为另一方式，为0.3重量％。需要说明的是，上述的上限和下限可根据期望以例如0.3重量％～4重量％等方式任意组合。
固体药物组合物中的水分含量的测定没有特别限定，典型地，可以使用卡尔费休法的电量滴定法或使用水分测定装置(Arizona Instrument或AMETEK Brookfield)来实施。
例如，在卡尔费休法的电量滴定法中，使用AQUAMICRON AX(三菱化学)作为水分测定用阳极液、使用AQUAMICRON CXU(三菱化学)作为阴极液、使用超脱水甲醇作为样品的溶解溶剂，将已知量的超脱水甲醇添加到密闭管形瓶内，利用超声波照射来分散样品，将离心分离后的上清500μL添加于水分测定装置(三菱化学分析科技)，可以测定样品中的水分值。
在使用水分测定装置(Arizona Instrument或AMETEK Brookfield)的方法中，测定含有样品的管形瓶重量，将样品放入水分测定装置中并加热，由此测定样品中的水分量，对于测定后的样品，将管形瓶清洗干燥并测定空管形瓶重量，由此计算出样品的重量，将水分量除以样品重量，由此可以计算出水分值。
本发明的固体药物组合物在制成水溶液时的pH典型地为6～7，作为另一方式，为5～8，作为又一方式，为4～9。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如6～8等方式任意组合。
本发明的固体药物组合物中使用的普地沙铵为下述结构式所示的化合物。
普地沙铵或其制药学上可接受的盐例如可通过非专利文献1、WO2011/093098或WO2021/105888记载的制造方法或基于其的制造方法容易地获得。普地沙铵或其制药学上可接受的盐也可以为通过非专利文献1记载的制造方法而得到的非晶体。或者，也可以为晶体(WO2021/105888)。
普地沙铵的制药学上可接受的盐中，普地沙铵有时形成与酸的酸加成盐。具体而言，可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐，以及与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。作为普地沙铵的制药学上可接受的盐，典型地，是作为与盐酸的酸加成盐的氯化普地沙铵。
普地沙铵或其制药学上可接受的盐为近红外荧光色素，在近红外荧光成像、例如输尿管成像、淋巴成像、肿瘤成像等中有用。
普地沙铵或其制药学上可接受的盐的给药量可考虑例如作为成像对象的器官/组织、给药途径、患者的年龄、人种、性别等根据各情况而适当决定。
关于一次给药量，以普地沙铵的游离体换算计，每个成人典型地为0.3～24mg/人。
普地沙铵或其制药学上可接受的盐的配合比例相对于固体药物组合物的重量典型地为0.1～7重量％，作为另一方式，为0.05～16重量％，作为又一方式，为0.05～28重量％。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如0.1～16重量％等方式任意组合。
另外，将固体药物组合物制成水溶液时的普地沙铵浓度典型地为0.1～8mg/mL。
本发明的固体药物组合物中使用的缓冲剂只要为可以将该固体药物组合物制成水溶液时的pH设定为6以上且7以下的缓冲剂则没有特别限定。上述缓冲剂典型地可以选自柠檬酸、磷酸和组氨酸组成的组，作为另一方式，为柠檬酸或磷酸，作为又一方式，为柠檬酸。
上述缓冲剂的配合比例相对于固体药物组合物的重量典型地为3～15重量％，作为另一方式，为1～25重量％，作为又一方式，为1～40重量％。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如3～25重量％等方式任意组合。
另外，将固体药物组合物制成水溶液时的缓冲剂浓度典型地为10～50mmol/L，作为另一方式，为5～100mmol/L，作为又一方式，为5～200mmol/L。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如10～100mmol/L等方式任意组合。
本发明的固体药物组合物中使用的赋形剂只要为可以维持或提高以固体状态保存该固体药物组合物时的保存稳定性的物质则没有特别限定。上述赋形剂典型地为糖和/或盐(即，糖或盐、或者糖与盐的组合)。
使用糖作为上述赋形剂时，典型地为蔗糖和/或海藻糖(即，蔗糖或海藻糖、或者蔗糖与海藻糖的组合)，作为另一方式，为蔗糖。
使用糖作为上述赋形剂时，将固体药物组合物制成水溶液时的该糖浓度(典型地，蔗糖和/或海藻糖的浓度)典型地为5～20(w/v)％，作为另一方式，为2～30(w/v)％，作为又一方式，为2～50(w/v)％。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如5～30(w/v)％等方式任意组合。
赋形剂的浓度过高则再溶解时间延长，过低则稳定性下降，因此选择适当的浓度为好。
使用盐作为上述赋形剂时，典型地为氯化钠。
使用盐作为上述赋形剂时，将固体药物组合物制成水溶液时的该盐浓度(典型地，氯化钠浓度)典型地为0.9～1.8(w/v)％，作为另一方式，为0.5～2.7(w/v)％，作为又一方式，为0.5～4.5(w/v)％。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如0.9～2.7(w/v)％等方式任意组合。
本发明的固体药物组合物的剂型只要为可用时溶解的固体制剂则没有特别限定，可列举例如冷冻干燥制剂、喷雾干燥制剂等，从稳定性优良的观点出发，优选为冷冻干燥制剂。
本发明的固体药物组合物可以在可达成本说明书记载的期望效果的范围内根据期望适当地进一步使用各种药物添加物而制剂化。作为所述药物添加物，只要是在制药学可接受且药理学上可接受的药物添加物则没有特别限制，可以使用例如赋形剂、抗氧化剂、表面活性剂等。各种药物添加物可以在可达成本发明的期望效果的量的范围内适当适量地使用。
作为赋形剂，可列举例如乳糖、淀粉、山梨醇、D-甘露醇、白糖等。
作为抗氧化剂，可列举例如甲硫氨酸、异抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、α-生育酚、生育酚醋酸酯、L-抗坏血酸和其盐、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯、没食子酸丙酯或乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、焦磷酸钠、偏磷酸钠等螯合剂。
作为表面活性剂，例如，具体包括例如：非离子型表面活性剂，例如失水山梨醇单辛酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯等失水山梨醇脂肪酸酯；甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯等甘油脂肪酸酯；十聚甘油单硬脂酸酯、十聚甘油二硬脂酸酯、十聚甘油单亚油酸酯等聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯等聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚、聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯山梨醇蜂蜡等聚氧乙烯蜂蜡衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯脂肪酰胺、例如聚氧乙烯十八酰胺等具有6～18的HLB的表面活性剂；阴离子型表面活性剂，例如鲸蜡基硫酸钠、月桂基硫酸钠、油基硫酸钠等具有C10～C18烷基的烷基硫酸盐；聚氧乙烯月桂基硫酸钠等所加成的氧亚烷基单元的平均摩尔数为2～4、烷基的碳原子数为10～18的聚氧乙烯烷基醚硫酸盐；月桂基磺基琥珀酸钠等具有C8～C18烷基的烷基磺基琥珀酸盐；卵磷脂、甘油磷脂等天然表面活性剂；鞘磷脂等鞘磷脂；或C12～C18脂肪酸的蔗糖酯。
本发明的固体药物组合物为固体制剂，因此可以在使用前添加适当的注射用溶剂(典型地为水，尤其是灭菌水)而以注射剂形式用于例如近红外荧光成像。
为了将固体药物组合物制成注射剂而添加的注射用溶剂的量(例如mL)相对于固体药物组合物的重量(例如mg)典型地为0.25～1(vol/wt)倍，作为另一方式，为0.1～1.5(vol/wt)倍，作为又一方式，为0.1～5(vol/wt)倍，作为又一方式，为0.1～8(vol/wt)倍。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如0.25～1.5(vol/wt)倍等方式任意组合。
以下说明与作为本发明的固体药物组合物的一个方式的冷冻干燥制剂相关的本发明的制造方法，但是这些不对本发明进行限定。
本发明的制造方法包括：(a)制备含有溶剂、普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂的溶剂溶液并调节上述溶剂溶液的pH的步骤；(b)对调节了pH的溶剂溶液进行冷冻干燥而得到冷冻干燥物的步骤。
关于本发明的“制造方法”中使用的“普地沙铵或其制药学上可接受的盐”、“缓冲剂”和“赋形剂”等，可以直接应用本发明的固体药物组合物中的说明。
本发明的制造方法中的上述步骤(a)中，准备普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂，并且准备能够溶解所有这些的溶剂。作为上述溶剂，可列举例如水。
将溶剂、普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂混合，通过搅拌等进行溶解，由此制备溶剂溶液，然后将该溶剂溶液的pH典型地调节为6～7，作为另一方式，调节为5～8，作为又一方式，调节为4～9。需要说明的是，上述的上限和下限可以根据期望以例如6～8等方式任意组合。
本发明的制造方法中的上述步骤(b)中，通过对调节为规定的pH的上述溶剂溶液进行冷冻干燥，从而可以以冷冻干燥物形式得到作为本发明的固体药物组合物的一个方式的冷冻干燥制剂。上述冷冻干燥可以通过常规方法实施。
实施例
以下通过实施例具体说明本发明，但是这些不对本发明的范围进行限定。
[实施例1]
在含有10(w/v)％蔗糖的20mmol/L柠檬酸缓冲液(pH6.5)中，按照以游离体换算计达到1mg/mL的方式溶解普地沙铵，得到普地沙铵水溶液。确认该水溶液的pH后，根据需要进行调节，填充到管形瓶中，冷冻干燥，得到水分值为1.3％的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)。用氮气复压，用橡胶塞塞住，用铝盖卷紧。
[实施例2]
将实施例1中制备的普地沙铵冷冻干燥制剂在25℃40％RH的恒温恒湿机内打开橡胶塞，调整静置时间，由此制备水分值为3.0重量％的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)。
[比较例1]
将水分值变更为4.2重量％，除此以外通过与实施例2同样的方法制备普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)。
[试验例1]稳定性试验
为了评价药物组合物(冷冻干燥制剂)的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存6个月)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价保存前后的普地沙铵的定量值。试验方法如下所述。
在HPLC系统中连接CAPCELL CORE AQ柱(OSAKA SODA)，在流动相A管路上连接10mmol/L磷酸缓冲液pH7.3，在流动相B管路上连接乙腈，以1.0mL/分钟的流速流通。样品用流动相A稀释为0.26mg/mL，注入5μL。应用表1的梯度程序。检测在UV255nm下实施。柱温度设为45℃，样品温度设为5℃。
[表1]
从注入后起的时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0→10.0 75→63 25→37
10.0→10.1 63→15 37→85
10.1→13.0 15 85
13.0→13.1 15→75 85→25
13.1→17.0 75 25
关于定量值的测定，通过自动分析法测定利用HPLC检测到的普地沙铵峰的面积，通过外标法计算定量值(％)。将定量值的评价结果示于图1。
[试验例2]水分值测定
为了评价普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存6个月)。然后，对保存前后的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)的水分值测定进行评价。试验方法如下所述。
使用卡尔费休法的电量滴定法测定实施例1、实施例2、比较例1的冷冻干燥制剂的水分值。使用AQUAMICRON AX(三菱化学)作为水分测定用阳极液，使用AQUAMICRON CXU(三菱化学)作为阴极液，使用超脱水甲醇作为样品的溶解溶剂。将已知量的超脱水甲醇添加到密闭管形瓶内，通过超声波照射使冷冻干燥饼分散。将离心分离后的上清500μL添加到水分测定装置(三菱化学分析科技)中，测定样品中的水分值。将水分值的测定结果示于图2。
根据图1表明，比较例1中保存后的定量值低于90％，冷冻干燥制剂的水分值为4％以下时是稳定的。另一方面，根据图2可以确认，几乎未观察到水分值随着保存而增加，刚制造后的冷冻干燥制剂所含的水分值有助于稳定性。
[参考例1]＜pH＞试样制备
使用100mmol/L的磷酸缓冲液(pH6)，以普地沙铵浓度为1mg/mL的方式进行溶解，制备参考例1的组合物。配方如以下的表2所示。
[参考例2]＜pH＞试样制备
将pH设为7，除此以外使用与参考例1同样的方法制备参考例2的组合物。配方如以下的表2所示。
[参考例3]＜pH＞试样制备
将pH设为3，除此以外使用与参考例1同样的方法制备参考例3的组合物。配方如以下的表2所示。
[参考例4]＜pH＞试样制备
将pH设为5，除此以外使用与参考例1同样的方法制备参考例4的组合物。配方如以下的表2所示。
[参考例5]<pH>试样制备
将pH设为8，除此以外使用与参考例1同样的方法制备参考例5的组合物。配方如以下的表2所示。
[参考例6]<pH>试样制备
使用100mmol/L的碳酸缓冲液(pH9)，以普地沙铵浓度为1mg/mL的方式进行溶解，制备参考例6的组合物。配方如以下的表2所示。
[表2]
成分 参考例1 参考例2
普地沙铵 50mg 50mg
氯化钠 0.485g 0.194g
磷酸二氢钠二水合物 0.649g 0.259g
磷酸氢二钠十二水合物 0.301g 1.196g
水 适量至50mL 适量至50mL
pH 6 7
成分 参考例3 参考例4 参考例5 参考例6
普地沙铵 50mg 50mg 50mg 50mg
氯化钠 0.611g 0.574g 0.029g 0.497g
磷酸二氢钠二水合物 0.710g 0.764g 0.037g -
磷酸氢二钠十二水合物 - 0.036g 1.706g -
0.1mol/L磷酸 4.5mL - - -
碳酸氢钠 - - - 0.356g
碳酸钠 - - - 0.081g
水 适量至50mL 适量至50mL 适量至50mL 适量至50mL
pH 3 5 8 9
[参考试验例1]
为了评价液剂的稳定性，对参考例1～6记载的组合物进行热苛刻试验(70℃保存1天)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价热苛刻试验前后的普地沙铵的定量值。分析条件如下所述。
在HPLC系统中连接Meteoric Core C18 BIO柱(YMC)，在流动相A管路上连接100mmol/L乙酸铵水溶液，在流动相B管路上连接乙腈，以0.3mL/分钟的流速流通。样品用50(v/v)％甲醇水溶液稀释到0.1mg/mL，注入50μL。应用表3的梯度程序。检测在UV254nm下实施。柱温度设为50℃，样品温度设为5℃。
[表3]
梯度程序
从注入后起的时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 99 1
2 80 20
35 70 30
45 10 90
50 10 90
50.1 99 1
60 99 1
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的普地沙铵峰的面积，通过外标法计算定量值(mg/mL)。通过将保存后的定量值除以保存前的定量值而求出普地沙铵峰的残存率(％)。
将参考例中得到的定量值的评价结果示于图3。由该结果可确认pH6或pH7下的稳定性良好。另一方面，pH3～5以及pH8～9下的定量值由于热苛刻试验而显著下降，因此可确认pH6～7附近为最适pH。
[参考例7]<缓冲剂种类和浓度>
使用10～50mmol/L的磷酸缓冲液(pH6.5)、10～50mmol/L的柠檬酸缓冲液(pH6.5)、10～50mmol/L的组氨酸缓冲液(pH6.5)，以普地沙铵浓度为1mg/mL的方式进行溶解，制备试样No.A1～A9的评价试样。各评价试样的配方如以下的表4所示。
[表4]
[参考试验例2]＜缓冲剂种类和浓度＞
为了评价液剂的稳定性，进行热苛刻试验(70℃保存1天)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价热苛刻试验前后的普地沙铵的定量值。分析条件与参考试验例1相同。
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的普地沙铵峰的面积，通过外标法计算定量值(mg/mL)。通过将保存后的定量值除以保存前的定量值而求出普地沙铵峰的残存率(％)。
将该参考例中得到的定量值的评价结果示于图4。由该结果可确认，磷酸或柠檬酸缓冲液的情况下，在10～50mmol/L范围的浓度时稳定性良好。另一方面，表明组氨酸缓冲液与磷酸或柠檬酸缓冲液相比稳定性差。由以上结果可确认，在pH6.5的10～50mmol/L的磷酸缓冲液或柠檬酸缓冲液配方中是稳定的。
[参考例8]＜缓冲剂种类和赋形剂的选定＞
使用含有0.9(w/v)％氯化钠或5(w/v)％葡萄糖作为赋形剂的20mmol/L的磷酸缓冲液(pH6.5)或20mmol/L的柠檬酸缓冲液(pH6.5)，以普地沙铵浓度为4mg/mL的方式进行溶解，制备试样No.B1～B4的评价试样。各评价试样的配方如以下的表5所示。
表5
[参考试验例3]＜缓冲剂种类和赋形剂的选定＞
为了评价液剂的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(-20℃保存6个月)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价保存稳定性试验前后的普地沙铵的普地沙铵峰的比例(％)。分析条件与参考试验例1相同。
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的普地沙铵峰的面积，计算普地沙铵峰相对于检测到的全部峰的面积比(％)，由此进行定量值的评价。
将该参考例中得到的保存稳定性的评价结果示于图5。在磷酸缓冲液与氯化钠的组合中，观察到在保存中定量值经时下降的倾向。另一方面，磷酸缓冲液与葡萄糖、柠檬酸缓冲液与氯化钠或葡萄糖的组合的情况下，未观察到保存中的定量值下降。另外暗示了，尤其优选柠檬酸缓冲液。
[实施例3]＜赋形剂(稳定化剂)＞
使用分别含有葡萄糖5(w/v)％或蔗糖10(w/v)％或海藻糖10(w/v)％或甘露醇5(w/v)％的20mmol/L的柠檬酸缓冲液(pH6.5)，以普地沙铵浓度为4mg/mL的方式进行溶解，制备试样No.C1～C4的评价试样水溶液。配方如以下的表6所示。将各评价试样水溶液填充到管形瓶中，进行冷冻干燥，得到普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)。用氮气复压，用橡胶塞塞住，用铝盖卷紧。
[表6]
[试验例3]外观评价
对于本实施例中得到的冷冻干燥制剂的外观，选择葡萄糖作为赋形剂时，观察到冷冻干燥饼的收缩和多孔性。对于其它赋形剂，显示出良好的外观、再溶解性。
[试验例4]
为了评价药物组合物(冷冻干燥制剂)的稳定性，进行了各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存1个月)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价保存前后的普地沙铵的有关物质量。分析条件如下所述。
在HPLC系统中连接Kinetex C18柱(phenomenex)，在流动相A管路上连接10mmol/L磷酸缓冲液pH3.0，在流动相B管路上连接甲醇，以1.2mL/分钟的流速流通。样品在加水而以4mg/mL的浓度再溶解后，用流动相A/甲醇混合液(4：1)稀释至2mg/mL，注入80μL。应用表7的梯度程序。检测在UV250nm下实施。柱温度设为40℃，样品温度设为5℃。
[表7]
从注入后起的时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
30 65 35
80 65 35
100 5 95
100.1 95 5
110 95 5
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的有关物质和普地沙铵的峰面积，求出各有关物质量(％)以及普地沙铵峰面积比(％)。通过从100％中减去检测到的普地沙铵峰面积比来计算有关物质总量。
将本实施例中得到的冷冻干燥制剂的保存稳定性的评价结果示于图6。关于有关物质总量，在选择甘露醇作为赋形剂时，增加量最大。对以上结果进行综合判断，可以确认通过选择蔗糖或海藻糖作为赋形剂而得到稳定的冷冻干燥制剂。
[实施例4]<赋形剂(稳定化剂)浓度的影响>样品制备方法
本研究中，为了评价赋形剂的种类和浓度的效果，使用分别含有蔗糖10(w/v)％或海藻糖10(w/v)％的20mmol/L的柠檬酸缓冲液(pH6.5)，以普地沙铵浓度为0.45mg/mL的方式进行溶解，制备试样No.D1、D2的评价试样水溶液。同样地，使用分别含有蔗糖20(w/v)％或海藻糖20(w/v)％的40mmol/L的柠檬酸缓冲液(pH6.5)，以普地沙铵浓度为0.9mg/mL的方式进行溶解，制备试样No.D3、D4的评价试样水溶液。各评价试样水溶液的配方如以下的表8所示。将各评价试样水溶液填充到管形瓶中，进行冷冻干燥，得到普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)。用氮气复压，用橡胶塞塞住，用铝盖卷紧。
[表8]
[试验例5]稳定性评价
为了评价冷冻干燥制剂的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存1个月)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价保存前后的普地沙铵的有关物质量。分析条件如下所述。
样品用水以普地沙铵浓度为0.45mg/mL的方式再溶解并注入80μL，除此以外，与试验例4同样进行。
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的有关物质和普地沙铵的峰面积，求出各有关物质量(％)以及普地沙铵峰面积比(％)。通过从100％中减去检测到的普地沙铵峰面积比来计算有关物质总量。
将本实施例中得到的保存稳定性的评价结果示于图7。选择蔗糖和海藻糖作为赋形剂时，保存后的有关物质增加量均为同等程度。由以上结果可确认，在含有10～20(w/v)％的蔗糖或海藻糖的20～40mmol/L的柠檬酸缓冲液配方的情况下，得到稳定的冷冻干燥制剂。
[实施例5]
在含有10(w/v)％蔗糖的20mmol/L柠檬酸缓冲液(pH6.5)中，按照以游离体换算计为1mg/mL的方式溶解普地沙铵，得到普地沙铵水溶液。确认该水溶液的pH后，填充到管形瓶中，进行冷冻干燥，得到普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)。用氮气复压，用橡胶塞塞住，用铝盖卷紧。
[比较例2]
将与实施例5同样制备的药液填充到管形瓶中，用橡胶塞塞住，用铝盖卷紧。
[实施例6]
将缓冲液设为20mmol/L磷酸缓冲液(pH3～8)或碳酸-碳酸氢盐缓冲液(pH9)，除此以外使用与实施例5同样的方法制备试样No.E1～E6的评价试样。各评价试样的配方如表9所示。
[表9]
[实施例7]
将缓冲液设为5～100mmol/L柠檬酸缓冲液(pH6.5)、20mmol/L组氨酸缓冲液(pH6.5)，除此以外使用与实施例5同样的方法制备试样No.F1～F5的评价试样。各评价试样的配方如表10所示。
[表10]
[实施例8]
将赋形剂设为5～40(w/v)％蔗糖或10(w/v)％海藻糖，除此以外使用与实施例5同样的方法制备试样No.G1～G4的评价试样。各评价试样的配方如表11所示。
[表11]
[试验例6]
对所制备的药物组合物(冷冻干燥制剂)的保存前的水分值测定进行评价。关于试验方法，与试验例2同样进行。
将实施例5～8中得到的保存前的水分值测定结果示于图8～10。
[试验例7]
为了评价药物组合物(冷冻干燥制剂)和液剂的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存3个月)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价保存前后的普地沙铵的有关物质量。试验方法如下所述。
在HPLC系统中连接CAPCELL CORE AQ柱(OSAKA SODA)，在流动相A管路上连接10mmol/L磷酸缓冲液pH7.3，在流动相B管路上连接乙腈，以1.0mL/分钟的流速流通。样品用流动相A稀释到0.52mg/mL，注入20μL。应用表12的梯度程序。检测在UV255nm下实施。柱温度设为45℃，样品温度设为5℃。
[表12]
从注入后起的时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0→18.0 95→81 5→19
18.0→54.0 81→67 19→33
54.0→59.0 67→30 33→70
59.0→70.0 30 70
70.0→70.1 30→95 70→5
70.1→80 95 5
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的有关物质和普地沙铵的峰面积，通过外标法求出各有关物质量(％)。有关物质总量通过各有关物质量的总和来求出。
将实施例5～8、比较例2中得到的保存稳定性的有关物质总量评价结果示于图11～图14。
[试验例8]
为了评价药物组合物(冷冻干燥制剂)的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存3个月)。然后，评价保存前后的饼高度。测定中，测定冷冻干燥饼的最高位置至管形瓶底的高度。
将实施例5～8中得到的保存稳定性的冷冻干燥饼高度评价结果示于图15～图17。
[试验例9]
为了评价药物组合物(冷冻干燥制剂)的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存3个月)。然后，评价保存前后的再溶解时间。试验方法如下所述。
用注射器和注射针向管形瓶中加水，以投入完成后为起点测定时间。以5秒1次的节奏进行翻转混合，在荧光灯下确认有无溶解残留。将粒子完全消失的时刻作为终点并记录。
将实施例5～8中得到的保存稳定性的再溶解时间评价结果示于图18～图20。
根据图11可确认，通过冷冻干燥处理，保存稳定性得到显著改善。
根据图8，不依赖于pH，保存前的冷冻干燥制剂的水分值为1重量％左右，在样品间为同等。
根据图12确认到，在40℃75％RH保存3个月的情况下，在pH3下有关物质显著增加。另一方面，pH5～9的情况下，与保存前相比有关物质增加但稳定性良好。根据图15，在任一pH下均未确认到保存后的冷冻干燥饼的收缩。根据图18，在pH3～8下，在保存前后显示出良好的再溶解性，但是在pH9下相对于保存前而言再溶解更耗时间。冷冻干燥制剂是在使用时再溶解，因此也考虑参考例1～6的液剂中的稳定性结果，可确认pH6～7附近为最适pH。
根据图9可确认，随着柠檬酸缓冲液浓度提高，水分值上升。根据图13可以确认，柠檬酸缓冲液的情况下，随着浓度增大，确认到保存后的有关物质的增加，但是在5～100mmol/L范围的浓度下稳定性良好。组氨酸缓冲液的情况下，在40℃75％RH的保存条件下稳定性与柠檬酸缓冲液为同等程度。根据图16，任一的柠檬酸缓冲液浓度、组氨酸缓冲液中均未确认到保存后的冷冻干燥饼的收缩。根据图19可确认，保存后的5mmol/L柠檬酸缓冲液和保存前后的组氨酸缓冲液配方的情况下再溶解时间延长。另一方面，10～100mmol/L的柠檬酸缓冲液配方的情况下，在保存前后显示出良好的再溶解性。由以上结果可确认，含有10(w/v)％蔗糖的pH6.5的10～100mmol/L的柠檬酸缓冲液配方的情况下，得到稳定的冷冻干燥制剂。
根据图10，随着蔗糖浓度的增加，水分值显著上升，蔗糖浓度40(w/v)％的情况下，保存前的水分值为约4重量％，显示出高值。根据图14，蔗糖浓度为5～20(w/v)％的情况下，从有关物质的观点考虑保存后也是稳定的。另一方面，40(w/v)％蔗糖配方的情况下，保存后有关物质总量显著增加。这明显是由于，保存前的水分值为高值。将赋形剂设为10(w/v)％海藻糖时，从有关物质的观点出发保存稳定性良好。根据图17，40(w/v)％蔗糖配方的情况下，由于保存，没有维持住冷冻干燥饼形状而溶解。另一方面，蔗糖浓度为5～20(w/v)％以及10(w/v)％海藻糖的情况下，在保存前后未观察到显著的冷冻干燥饼的收缩。根据图20，再溶解时间与冷冻干燥饼的溶解相关，在40(w/v)％蔗糖配方的情况下确认到显著延长，在20(w/v)％蔗糖配方的情况下，保存后的再溶解时间也确认到延长的倾向。由以上结果可确认，含有5～10(w/v)％的蔗糖或海藻糖的20mmol/L的柠檬酸缓冲液配方的情况下，得到稳定的冷冻干燥制剂。
[实施例9]
将普地沙铵浓度设为0.1、0.5、8mg/mL，除此以外使用与实施例5同样的方法制备试样No.H1～H3的评价试样。各评价试样的配方如表13所示。得到的药物组合物(冷冻干燥制剂)的水分值为1.2～1.4重量％。水分值测定如试验例10所示。
[表13]
[试验例10]
使用水分测定装置(Arizona Instrument或AMETEK Brookfield)测定实施例9的冷冻干燥制剂的水分值。试验方法如下所述。
测定含有冷冻干燥饼的管形瓶重量，将样品放入水分测定装置，进行加热，由此测定试样中的水分量。对于测定后的试样，对管形瓶进行清洗干燥，测定空管形瓶重量，由此计算出冷冻干燥饼的重量。通过将水分量除以冷冻干燥饼重量而计算出水分值。
[试验例11]
为了评价药物组合物(冷冻干燥制剂)的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存6个月)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法对保存前后的普地沙铵的有关物质量进行评价。试验方法和分析条件如下所述。
样品用水以普地沙铵浓度为0.1～8mg/mL的方式再溶解，加入10mmol/L磷酸缓冲液pH3.0/甲醇混合液(4：1)而成为0.1mg/mL，注入100μL。除此以外，与试验例4同样进行。
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的有关物质和普地沙铵的峰面积，求出各有关物质量(％)以及普地沙铵峰面积比(％)。通过从100％中减去检测到的普地沙铵峰面积比来计算有关物质总量。
将本实施例中得到的保存稳定性的评价结果示于图21。将普地沙铵浓度设为0.1～8mg/mL时，保存期间内的有关物质增加均小，浓度越高越稳定。由以上结果可确认，普地沙铵浓度为0.1～8mg/mL时，含有10(w/v)％蔗糖的pH6.5的20mmol/L的柠檬酸缓冲液配方的情况下，得到稳定的冷冻干燥制剂。
[实施例10]
将普地沙铵浓度设为2、8mg/mL，除此以外使用与实施例5同样的方法制备试样No.I1、I2的评价试样。各评价试样的配方如表14所示。得到的药物组合物(冷冻干燥制剂)的水分值分别为2.5重量％、2.2重量％。水分值测定与试验例10同样进行。
[表14]
[试验例12]
为了评价药物组合物(冷冻干燥制剂)的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(40℃75％RH保存6个月)。然后，通过高效液相色谱(HPLC)法评价保存前后的普地沙铵的有关物质量。试验方法和分析条件如下所述。
样品用水以普地沙铵浓度为2或8mg/mL的方式再溶解。然后，与试验例10同样地进行稀释、分析。
通过自动分析法测定利用HPLC检测到的有关物质和普地沙铵的峰面积，求出各有关物质量(％)以及普地沙铵峰面积比(％)。通过从100％中减去检测到的普地沙铵峰面积比来计算有关物质总量。
将本实施例中得到的保存稳定性的评价结果示于图22。将普地沙铵浓度设为2或8mg/mL时，保存期间内的有关物质增加均小，是稳定的。由以上结果可确认，在普地沙铵浓度为2～8mg/mL时，含有10(w/v)％蔗糖的pH6.5的20mmol/L的柠檬酸缓冲液配方的情况下，得到稳定的冷冻干燥制剂。
[实施例11]
将普地沙铵浓度设为3mg/mL，除此以外使用与实施例5同样的方法得到水分值1.1重量％的普地沙铵药物组合物(冷冻干燥制剂)。水分值测定与试验例10同样进行。
产业上的可利用性
本发明的固体药物组合物可以在例如近红外荧光成像的领域中利用。

Claims (13)

1.一种固体药物组合物，其含有普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂，固体药物组合物中的水分含量为4重量％以下。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其中，将所述固体药物组合物制成水溶液时的pH为6以上且7以下。
3.根据权利要求1或2所述的固体药物组合物，其中，所述缓冲剂选自由柠檬酸、磷酸和组氨酸组成的组。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的固体药物组合物，其中，将所述固体药物组合物制成水溶液时的缓冲剂浓度为10～50mmol/L。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的固体药物组合物，其中，所述赋形剂为糖和/或盐。
6.根据权利要求5所述的固体药物组合物，其中，糖为蔗糖和/或海藻糖。
7.根据权利要求6所述的固体药物组合物，其中，将所述固体药物组合物制成水溶液时的蔗糖和/或海藻糖的浓度为5～20(w/v)％。
8.根据权利要求5所述的固体药物组合物，其中，盐为氯化钠。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的固体药物组合物，其中，在40℃、相对湿度75％的稳定性试验条件下保存1个月后的有关物质的总量为7.5％以下。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的固体药物组合物，其为冷冻干燥制剂。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的固体药物组合物，其中，普地沙铵或其制药学上可接受的盐为氯化普地沙铵。
12.根据权利要求10所述的固体药物组合物的制造方法，其包括：
(a)制备含有溶剂、普地沙铵或其制药学上可接受的盐、缓冲剂和赋形剂的溶剂溶液并调节所述溶剂溶液的pH的步骤；
(b)对调节了pH的溶剂溶液进行冷冻干燥而得到冷冻干燥物的步骤。
13.一种固体药物组合物，其为含有普地沙铵或其制药学上可接受的盐、柠檬酸和蔗糖的固体药物组合物，其中，所述固体药物组合物中的水分含量为4重量％以下，将所述固体药物组合物制成水溶液时的pH为6以上且7以下。
CN202280077231.5A 2021-11-26 2022-11-25 含有吲哚菁化合物的固体药物组合物 Pending CN118284438A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021192251 2021-11-26
JP2021-192251 2021-11-26
PCT/JP2022/043595 WO2023095887A1 (ja) 2021-11-26 2022-11-25 インドシアニン化合物含有固形医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118284438A true CN118284438A (zh) 2024-07-02

Family

ID=86539650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280077231.5A Pending CN118284438A (zh) 2021-11-26 2022-11-25 含有吲哚菁化合物的固体药物组合物

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4438062A1 (zh)
JP (1) JPWO2023095887A1 (zh)
KR (1) KR20240105503A (zh)
CN (1) CN118284438A (zh)
AU (1) AU2022396967A1 (zh)
CA (1) CA3240020A1 (zh)
MX (1) MX2024006239A (zh)
WO (1) WO2023095887A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024084287A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Astellas Pharma Inc. Composition for near infrared lymphatic imaging and uses and dosages therefor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378408B2 (en) * 2001-11-30 2008-05-27 Pfizer Inc. Methods of treatment and formulations of cephalosporin
TW200306314A (en) * 2002-04-16 2003-11-16 Tanabe Seiyaku Co Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
US20090325978A1 (en) * 2006-08-14 2009-12-31 Katsumi Onai Stable lyophilized preparation
JP5817073B2 (ja) 2010-01-28 2015-11-18 国立大学法人三重大学 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法
CN106977628B (zh) 2010-01-28 2021-04-13 国立大学法人三重大学 吲哚菁化合物、其合成及精制法、诊断用组合物、生物体内动态测定装置及循环可视化装置
IL237210A (en) 2015-02-12 2016-05-31 Magdassi Shlomo Preparations containing green indocyanine for visualization of the urinary tract and their use in drug preparation
CN110505886A (zh) * 2017-04-11 2019-11-26 利康公司 固体花菁染料
GB201804835D0 (en) * 2018-03-26 2018-05-09 Ge Healthcare As Formulation and method of preparation
EP4065644A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Astellas Pharma Inc. Crystal of indocyanine compound

Also Published As

Publication number Publication date
EP4438062A1 (en) 2024-10-02
CA3240020A1 (en) 2023-06-01
JPWO2023095887A1 (zh) 2023-06-01
WO2023095887A1 (ja) 2023-06-01
KR20240105503A (ko) 2024-07-05
MX2024006239A (es) 2024-06-11
AU2022396967A1 (en) 2024-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5380549B2 (ja) ボリコナゾール含有の薬物製剤及びその調製方法
KR102148543B1 (ko) 저분자 약물의 비경구적인 투여를 위한 안정한 제형물
US20100087392A1 (en) Complexes of ibuprofen, cyclodextrins and ternary agents and the use thereof in pharmaceutics
JP2012503666A (ja) ベンダムスチン液体製剤
US8980827B2 (en) Medicinal composition containing echinocandin antifungal agent micafungin and preparation method and use thereof
CN118284438A (zh) 含有吲哚菁化合物的固体药物组合物
US20090325978A1 (en) Stable lyophilized preparation
EA036982B1 (ru) Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей митомицин с
WO2009051626A1 (en) Cephalosporin derivative formulation
KR100700963B1 (ko) 켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제
JP6953267B2 (ja) ホスアプレピタントを含有する医薬製剤
JP2023522323A (ja) そのまま安定に希釈するためのカルフィルゾミブ製剤
US11872237B2 (en) Pharmaceutical composition and preparation method thereof
WO2020049670A1 (ja) ダントロレン水性製剤及びその調製方法
JP5563528B2 (ja) ニコチン酸アミドを含有するゲムシタビン凍結乾燥製剤
US20100210681A1 (en) Aqueous pharmaceutical composition
JP3917820B2 (ja) オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法
CN112135605A (zh) 丹曲林制剂及其使用方法
JP2017001995A (ja) 凍結乾燥製剤
JP7438802B2 (ja) パロノセトロン含有組成物
JP2019089725A (ja) 凍結乾燥型医薬組成物
JP6665057B2 (ja) ボルテゾミブを含有する医薬製剤
US20220370650A1 (en) Formulations and kits for the diagnostic evaluation of infectious diseases and methods thereof
US20240050429A1 (en) Pazopanib pharmaceutical composition, injection and preparation method and use thereof
EA026064B1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция, полученная с помощью предварительной стадии замораживания и стадии лиофилизации

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication