EA026064B1

EA026064B1 - Твердая фармацевтическая композиция, полученная с помощью предварительной стадии замораживания и стадии лиофилизации

Info

Publication number: EA026064B1
Application number: EA201071164A
Authority: EA
Inventors: Дидье Нурриссон; Натали Мондоли; Назиа Бенамар
Original assignee: Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date: 2008-04-04
Filing date: 2009-04-03
Publication date: 2017-02-28
Also published as: BRPI0910245A2; EP2106788A1; CA2720183A1; MX2010010416A; JP2011516461A; WO2009122288A2; US20110034399A1; EP2280693A2; EA201071164A1; WO2009122288A3; CN101980699A

Abstract

Изобретение относится к твердой стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения хронических расстройств или заболеваний, содержащей от 1 до 50 мас.% химерной молекулы допамин-соматостатина и 50-95 мас.% по меньшей мере одного сахара или полиола или их смеси.

Description

Настоящее изобретение относится к жидким и лиофилизованным композициям, содержащим соединения нового класса, которые являются небелковыми соединениями, а также к способу получения таких композиций и к применению некоторых соединений для стабилизации указанных композиций.

Активным веществом, используемым в настоящем изобретении, является химерная молекула, состоящая из двух агонистов допамина, которые представляют собой небольшие молекулы, ковалентно связанные с Ν-концом циклического пептидного аналога соматостатина и действующие как химерное соединение.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к стабильным композициям, которые могут храниться при температуре в пределах от 5 до 40°С и которые для их парентерального введения могут быть разведены в жидкости путем добавления растворителя.

В другом своем варианте настоящее изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, которая может храниться при температуре в пределах от 5 до 40°С и при КН (относительной влажности) 60-85%, а предпочтительно при КН 75%. Такая жидкая композиция может храниться в сосуде или в устройстве типа шприца, содержащего готовую для введения композицию.

Известно, что способ лиофилизации может оказывать значительное влияние на разложение фармацевтически активного вещества, присутствующего в данной композиции, а также сильное воздействие на его стабильность в лиофилизованной форме или после его приготовления в виде суспензии или раствора.

При приготовлении жидких композиций также возникают проблемы, связанные с сохранением активности, эффективности и соотношения активных веществ, а также с сохранением прозрачности данной жидкости с течением времени.

В литературе обсуждаются различные способы стабилизации лиофилизованных и жидких композиций.

Так, например, фармацевтические композиции, приготовленные в форме лиофилизованного препарата для парентеральных инъекций, описаны в научной публикации §1аЬШ8айоп оГ ОсЮЧабоп. а 8отаΙοδΙαΙίη апа1одие. Ргсрагайоп оГ Ггсс/с-бпсб ргобис® Гог рагсп1сга1 1И)есйоп, Н. Роигга! & А1, Вю1одюа1 апб РЬагтассийса1 Ви11с1ш, уо1. 18, Ыо. 5, рр 766-771, ТНе РЬагтассийса1 8осю1у оГ .Таран В этой публикации описана композиция, включающая буфер, содержащий глутаминовую кислоту-глутамат натрия и используемый в качестве стабилизирующего агента, а также способ лиофилизации, который обычно применяется для последующей промышленной обработки.

Известны фармацевтические композиции, для приготовления которых вместе с белками используются сахара в качестве стабилизирующего агента. В международной патентной заявке АО 0056365 описаны композиции, содержащие антиген, состоящий из полисахарида, связанного с белком-носителем, и трегалозы.

Интерес к новым химерным молекулам допамин-соматостатин, обладающим другой повышенной активностью по отношению к специфическому рецептору, продемонстрирован в научной публикации ЕГПсасу оГ сЫтепс то1сси1с8 бисс1сб 1одаагб8 тиШр1с 8ота1о81айп апб боратше гссср1ог8 оп шЫЫПоп оГ ОН апб рго1асПп кесгейоп Ггот ОН-8ссгс1шд рйийагу абспотак с1а881Йсб а§ рагйайу гехропмус !о 8ота1о81айп апа1од Тйсгару, Р. Ткщс! & А1, Еигорсап 1оигпа1 оГ Епбосгшо^ду, уо1 153, Нкис 1, рр 135-141. Соединения этого класса, продуцированные соответствующим способом, ингибируют ОН (гормон роста) и РКЬ (пролактин) в значительно большей степени, чем октреотид или лиганды, взаимодействующие с одним рецептором в опухолях пациентов, классифицированных как пациенты, которые лишь частично являются восприимчивыми к октреотидной терапии.

Эта проблема была решена с помощью настоящего изобретения путем получения композиций, которые являются стабильными в течение длительного периода времени их хранения и содержат указанное химерное соединение в лиофилизованной форме или в жидкой форме и которые были получены соответствующим способом лиофилизации и/или способом адекватного подбора наполнителей.

Настоящее изобретение относится к композиции, полученной в жидкой или лиофилизованной форме, которая является стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев, а также к способу лиофилизации таких композиций.

Для иллюстрации и более ясного понимания настоящего изобретения ниже приводятся определения значений и области применения различных терминов, используемых в настоящем изобретении.

Используемые здесь термины лиофилизованный, осушенный вымораживанием, лиофилизация относятся к способу выделения твердого вещества из раствора путем замораживания раствора и испарения льда под вакуумом.

Используемый здесь термин лиофилизат означает лекарственное вещество, полученное способом лиофилизации в чистом виде или в месте с различными инъецируемыми агентами, придающими объем.

Используемый здесь термин агенты, придающие объем означает агенты, состоящие из нередуцирующего сахара или многоатомного спирта (полиола).

Термин стабильность, используемый в настоящем изобретении, означает химическую и физическую стабильность.

Используемый здесь термин порошок, предназначенный для приготовления раствора, вводимого путем инфузии, означает порошок, такой как лиофилизат, который может быть быстро разведен (для

- 1 026064 немедленного приема) в растворе с водой, вводимом парентерально.

Используемый здесь термин композиция быстрого высвобождения включает высвобождение активного вещества в течение периода времени от одного дня до одной недели.

Термин аминокислота, используемый в настоящем изобретении, означает аминокислоту, включающую, но не ограничивающуюся ими, аргинин, глицин, лизин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, изолейцин, лейцин, аланин, фенилаланин, триптофан, серин, метионин, пролин, где указанная аминокислота может быть использована отдельно или в комбинации.

Термин фармацевтически приемлемый, используемый в данном контексте изобретения, означает, что данный физиологический препарат хорошо переносится млекопитающим или человеком.

Термин высококонцентрированный, используемый в настоящем изобретении в основном означает, что содержание активного вещества составляет от 0,1 до 20 мг/мл, а предпочтительно от 1 до 10 мг на 1 сосуд.

Термины забуференный изотонический раствор и забуференный физиологический раствор означают раствор, который, помимо буфера, содержит соль.

Используемый здесь термин вода для инъекций означает стерильную воду, полученную путем фильтрации или методами, известными специалистам.

8о1и1о1®, используемый в жидкой композиции, представляет собой гидроксистеарат макрогол 12, то есть неионогенный солюбилизатор для растворов, вводимых путем инъекции.

Описание чертежа.

На чертеже указано содержание активного вещества (% исходного количества) ΒΙΜ23Α760 после хранения в течение 3, 6, 9 и 18 месяцев при различных температурах.

В соответствии с настоящим изобретением другой его целью является применение сахаров, таких как сахариды, или дисахариды, или полиолы, или их смеси, в целях придания данной композиции стабильности, а также придания жидкому или лиофилизованному препарату стабильности при хранении.

В соответствии с этим сахаридами, дисахаридами и полиолами являются, но не ограничиваются ими, ксилит, мальтоза, лактоза, галактоза, маннит, сорбит, декстран и трегалоза или их комбинации.

Предпочтительными являются маннит, ксилит и трегалоза, а еще более предпочтительной является трегалоза.

В предпочтительном варианте изобретения в лиофилизованной и/или жидкой композиции согласно изобретению или в других допаминовых производных или их солях содержится от 1 до 50 мас.% активного вещества ΒΙΜ23Α760 (ΒΙΜ23Α760 представляет собой Пор2-ПЬу8(Пор2)-с(Су8-Туг-ОТгр-Ьу8-АЬиί.’γ5)-Τ1ΐΓ-ΝΗ₂). а предпочтительно 15-30 мас.% ΒΙΜ23Α760.

Количество полиолов, сахаров, сахаридов или дисахаридов в лиофилизованных композициях согласно изобретению составляет примерно 50-95 мас.% композиции, а предпочтительное количество полиола или сахаров, таких как сахариды или дисахариды, составляет 70-85 мас.% всей композиции.

Количество полиолов, сахаров, сахаридов или дисахаридов в жидких композициях согласно изобретению составляет примерно 1-15 мас.% композиции, а предпочтительное количество полиола или сахаров, таких как сахариды или дисахариды, составляет 5-8 мас.% композиции.

Предпочтительный рН данной композиции составляет в пределах от 3,0 до 7,0, а особенно предпочтительно, 4,0-6,0.

Данные композиции предпочтительно приготавливают в форме лиофилизованного продукта, который затем разводят путем добавления растворителя. Этот растворитель может представлять собой изотонический раствор, забуференный изотонический раствор, забуференный физиологический раствор или воду для инъекций.

Кроме того, композиции согласно изобретению могут включать стандартный забуферивающий агент, такой как аминокислота или соли органических кислот, которые включают борную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту и лимонную кислоту и/или их соли.

Описанные здесь композиции могут также содержать изотонический агент. Изотоническим агентом, подходящим для получения композиции согласно изобретению, является пропиленгликоль, глицерин, хлорид натрия и хлорид калия, используемые в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), а предпочтительно, в количестве от 0,9 до 3% (мас./мас.).

Фармацевтические соли активного вещества, используемые для получения композиций согласно изобретению, могут быть получены с использованием кислотно-аддитивных солей, образованных органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислотно-аддитивных солей соединений являются соли, образованные минеральными кислотами, например, галогенводородными кислотами, такими как соляная кислота, гидробромид и гидроиодид, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п.; соли, образованные органическими сульфоновыми кислотами, например алкил- и арилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т. п., а также соли, образованные органическими карбоновыми кислотами, например уксусной кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, стеариновой кислотой, салициловой кислотой, аскорбиновой кислотой, или нерастворимые соли, такие как соли памовой кислоты и т. п.

- 2 026064

Независимо от того, содержит ли активное вещество карбоксильную группу или нет, оно также образует фармацевтически приемлемые соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, соли аммония, соли, образованные органическими основаниями, например аминами, такими как диизопропиламин, бензиламин, дибензиламин, триэтаноламин, триэтиламин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, Ν-метилморфолин, пиридин, пиперазин, Νэтилпиперидин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин, или аминокислотами, такими как аргинин и лизин.

Предпочтительной пептидной солью является соль, образованная органической кислотой.

Целью настоящего изобретения является получение лиофилизованных и жидких композиций, содержащих допаминовые производные, такие как ΒΙΜ23Α760, и обладающих повышенной стабильностью в процессе их изготовления и/или в процессе их хранения, а поэтому другой целью настоящего изобретения является также способ изготовления указанных композиций.

Способы получения соединения согласно изобретению описаны лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения.

Способ согласно изобретению, применяемый для получения жидкой или лиофилизованной композиции, может быть осуществлен, как описано ниже, и включает:

a) введение и взвешивание активного вещества и наполнителей;

b) растворение соединений в воде при перемешивании;

c) барботирование раствора азотом; ά) фильтрацию;

е) заполнение сосуда и предварительное закрытие этого сосуда пробкой или закрытие пробкой в атмосфере азота для хранения композиции в виде раствора;

ί) стадию лиофилизации под вакуумом;

д) удаление вакуума и закрытие пробкой в атмосфере азота.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции могут быть получены, как описано ниже, и включают введение соответствующего количества активного лекарственного средства и наполнителей; растворение при перемешивании с использованием воды, но необязательно для растворения активного вещества и наполнителей, или, возможно, с использованием воды для инъекций, буферного раствора или изотонического раствора. Раствор, содержащий предварительно определенную концентрацию активного вещества и наполнителей, может быть барботирован в атмосфере азота. Затем этот раствор может быть стерилизован путем стерильной фильтрации через мембранные РУЭР-фильтры (поливинилиденфторидные фильтры), после чего этот раствор может быть, но необязательно, загружен в стерильные сосуды в асептических условиях;

закрытие, но необязательно, сосудов при барботировании азотом при комнатной температуре для хранения в жидкой форме в целях создания защитной атмосферы и предупреждения окисления;

необязательно, дополнительную стадию, заключающуюся в предварительном закрытии сосудов при комнатной температуре, и последующую стадию предварительного замораживания. Температура предварительного замораживания может составлять примерно от -20 до -50°С, предпочтительно примерно от -20 до -30°С, а еще более предпочтительно примерно от -25 до -30°С в инертной атмосфере.

Затем полученный раствор может быть заморожен, осушен, но необязательно, в атмосфере азота или в другой регулируемой газовой среде, известной специалистам, путем первичной сушки при пониженном давлении примерно от 100 до 400 микробар, предпочтительно примерно от 150 до 300 микробар в течение примерно от 8 до 12 ч при температуре примерно от -50 до +5°С, а предпочтительно при температуре примерно от -25 до +5°С.

Затем, но необязательно, вторую стадию сушки в атмосфере азота при пониженном давлении, где пониженное давление может составлять примерно от 40 до 150 микробар, а предпочтительно примерно от 60 до 100 микробар в течение 3-5 ч и при температуре примерно от -5 до +25°С, а предпочтительно при температуре примерно от 5 до 15°С.

Удаление вакуума подходящим методом, известным специалистам, с использованием стерильно отфильтрованного азота, после чего сосуды могут быть закрыты в атмосфере азота и с последующей опрессовкой лиофилизатора.

Лиофилизованный препарат, полученный таким способом, может быть очень легко подвергнут повторному растворению.

Настоящее изобретение также относится к композиции быстрого высвобождения (ΙΡΡ) и/или пролонгированного высвобождения активного вещества в течение периода времени от одного дня до одной недели при помещении данной фармацевтической композиции в водную физиологическую среду.

В конкретном варианте изобретения указанная композиция быстрого высвобождения является инъецируемой. Эта фармацевтическая композиция применяется для парентерального введения, такого как подкожное, внутримышечное, внутривенное введение или вливание.

В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно изобретению представляет собой композицию быстрого высвобождения (ΙΡΡ), вводимую парентерально.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предпочтительным парентеральным введе- 3 026064 нием является подкожное ежедневное введение в течение 7 дней, и в зависимости от ответа пациента может быть осуществлено повторное введение в течение нескольких дней или недель, а предпочтительно может быть осуществлено непрерывное лечение, которое не ограничивается указанным способом введения.

Другой целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций с высоким уровнем регулирования высвобождения, выражаемым кривой нулевого порядка или псевдонулевого порядка (кинетическая кривая нулевого порядка означает постоянную скорость высвобождения активного вещества), и с низким С_тах (С_тах представляет собой максимальный пик, наблюдаемый для концентрации активного вещества в плазме), что позволяет регулировать начальный выброс.

Эта цель может быть достигнута путем проведения тестов ίη νίνο и ίη νίίτο и получения данных о стабильности соединений согласно изобретению.

Кроме того, для получения асептического препарата композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть обработаны различными методами, такими как стерилизация облучением или стерилизация в автоклаве.

Активные вещества, описанные выше, могут быть использованы для лечения и/или предупреждения хронических расстройств или заболеваний, таких как акромегалия, аденома гипофиза и симптомы, ассоциированные с опухолями (а в частности, карциноидными) нейроэндокринной системы.

Указанное соединение также показано для длительного лечения симптоматической нефункциональной аденомы гипофиза.

Нижеследующие примеры приводятся лишь в иллюстративных целях и не ограничивают объема изобретения.

Пример 1. Получение и приготовление ΒΙΜ23Α760, который соответствует формуле Бор2БЬу8(Бор2)-с(Су8-Туг-ОТгр-Еу8-АЪи-Су8)-ТЪг-№Н₂.

ΒΙΜ23Α760 представляет собой порошкообразный продукт, который имеет белый или не совсем белый цвет.

Молекулярная масса ~1690 Да.

Формула Пор2-ОЬу8(Бор2)-с(Су8-Туг-БТгр-Ьу8-АЪи-Су8)-ТЬг-№Н₂

Молекулярная структура С₈₆Н₁₁₆Ы₁₆О₁₂3₄

В формуле Пор2-ПЬу8(Бор2)-с(Су8-Туг-БТгр-Ьу8-АЪи-Су8)-ТЪг-№Н₂, Бор2 означает соединение нижеследующей формулы:

Стабильность композиции - способ измерения и результаты.

Измерение стабильности осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). ВЭЖХ-система НРЬС Аа1ег8 АШапсе 2695 снабжена системой детектирования, а именно детектором оптической плотности 2487 Биа1 λ АЪ8огЪапсе Бе1ес1ог. а используемой колонкой является С₁₈, 250x4,6 мм. Все данные, относящиеся к условиям проведения измерений, представлены в табл. 6. Условия элюирования представлены в табл. 7.

Две фармацевтических формы исследовали параллельно в анализах на стабильность в течение шести месяцев при температуре 5 и 25°С/РН (относительной влажности) 60% и при температуре 40°С/КП 75%. Измерения проводили параллельно с использованием либо АИ, либо 5% декстрозы в качестве растворителя и с использованием лиофилизата (лекарственного вещества в чистом виде) или, во втором варианте композиций, с использованием дополнительных агентов, придающих объем, таких как маннит, глицин и трегалоза в АН.

- 4 026064

Состав композиций и время проведения анализов на стабильность приводятся в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Композиция в форме раствора	на мл
Эталонная	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,3% масс/об
композиция	ΝΕΊ	дост. кол.
Композиция 1	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,5% масс/об
	галактоза	5% масс/об
	ИП	дост. кол.
Композиция 2	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,5% масс/об
	маннит	5* масс/об
	ΝΓΙ	дост. кол.
Композиция 3	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,5% масс/об
	фруктоза	5% масс/об
	ИИ	дост. кол.
Композиция 4	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,5% масс/об
	мальтоза	5* масс/об
	ΉΕΙ	дост. кол.
Композиция 5	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,5% масс/об
	трегалоза	4% масс/об
	мальтоза	4* масс/об
	ΝΕΙ	дост. кол.
Композиция 6	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,5% масс/об
	фруктоза	2,5% масс/об
	галактоза	2,5% масс/об
	ИИ	дост.кол.
Композиция Ί	чистое вещество ΒΙΜ23Α760	0,5% масс/об
	трегалоза	8% масс/об
	ИИ	дост. кол

Таблица 2

Таблица 3

Результаты анализа на стабильность представлены в табл. 4 и 5.

- 5 026064

Таблица 4

В форме	+ 5°С	+25°С/60% КН	+40°С/75% КН
лиофилизата	С, %	Р	рН	С, %	Р	рН	С, %	Р	рН
	исходного	(%а/а)		исходного	(%а/а)		исходного	(%а/а)
	количества			количества			количества
ΒΙΜ23Α760
ТО	/	/	/	100%	95,90%	6, 8	/	/	/
Т1 - 1 месяц	/	/	/	/	/	/	52,0%	95, 9%	6, 87
ТЗ - 3 месяца	103,6%	96,10%	6, 64	98,8%	93,70%	6, 12	29, 0%	95,5%	5, 60
Тб - б месяцев	73%	96,80%	5,81	ΝΑ	ΝΑ	6, 63	ΝΑ	ΝΑ	5, 62
В1М23А760/
маннит
ТО	/	/	/	100%	95,80%	6, 40	/	/	/
Т1 - 1 месяц	/	/	/	/	/	/	65,0%	95, 9%	6, 87
ТЗ - 3 месяца	100,2%	96,60%	6,28	97,7%	92,60%	б, 12	42,0%	95,95%	5,85
Тб - б месяцев	98,8%	96,60%	6,45	ΝΑ	ΝΑ	б, 39	ΝΑ	ΝΑ	6, 51
В1М23А760/
глицин
ТО	/	/	/	100%	96,50%	6,8	/	/	/
Т1 - 1 месяц	/	/	/	/	/	/	65, 0%	96,50%	5,71
ТЗ - 3 месяца	104,8%	97,90%	6, 48	65, 0%	97,00%	б, 07	33, 0%	92,70%	5, 67
Тб - б месяцев	74,4%	96,80%	5,70	ΝΑ	ΝΑ	б, 14	ΝΑ	ΝΑ	5,71
В1М23А760/ трегалоза ТО	/	/	/	100%	96,00%	5, 90	/	/	/
Т1 - 1 месяц	/	/	/	/	/	/	103,0%	95,70%	6,78
ТЗ - 3 месяца	106,5%	97,60%	5,44	106, 8%	96,60%	б, 09	98,9%	94,40%	6,79
Тб - б месяцев	106, 8	96,50%	5,41	98,9%	96,00%	б, Об	23,74%	87,30%	6, 80

ΝΑ - не анализировали

Таблица 5

В форме раствора	+ 5°С	+25°С/60% КН	+40°С/75% КН
	С, %	Р	рН	С, %	Р	рН	С, %	Р	рН
	исходного	(%а/а)		исходного	(%а/а)		исходного	(%а/а)
	количества			количества			количества
ΒΙΜ2ЗА760/
μ£Ί
ТО	/	/	/	/	/	/	100%	98,17%	/
Т1 - 1 месяц	/	/	/	/	/	/	94,23%	95,85%	/
ТЗ - 3 месяца	/	/	/	/	/	/	69,40%	79,84%	/
В1М23А760/
галактоза
ТО	/	/	/	100%	98,47%	4,92	/	/	/
ТЗ - 3 месяца	/	/	/	98,85%	98,11%	/	92,40%	93,01%	/
Тб - 6 месяцев В1М23А760/	99,98%	98,57%	/	96,27%	96,98%	/	/	/	/
маннит
ТО	/	/	/	100%	98,37%	4,93	/	/	/
ТЗ - 3 месяца	/	/	/	99,67%	98,43%	/	98,47%	96,88%	/
Тб - б месяцев В1М23А760/ фруктоза	100,14%	98,61%	/	98,49%	98,03%	/	/	/	/
ТО	/	/	/	100%	98,52%	4,92	/	/	/
ТЗ - 3 месяца	/	/	/	100,37%	98,45%	/	98,80%	96,87%	/
Тб - б месяцев	99,81%	98,62%	/	98,28%	98,06%	/	/	/	/
ΒΙΜ2ЗА760/
мальтоза
ТО	/	/	/	100%	98,52%	4,91	/	/	/
ТЗ - 3 месяца	/	/	/	99,47%	98,15%	/	89,23%	93,58%	/
Тб - 6 месяцев ΒΙΜ2ЗА760/ трегалоха/	99, 19%	98,52%	/	94, 96%	96,85%	/	/	/	/
мальтоза
ТО	/	/	/	100%	98,56%	4,87	/	/	/
ТЗ - 3 месяца	/	/	/	97,71%	98,19%	/	88,63%	94,62%	/
Тб - б месяцев В1М23А760/ фруктоза/	98,37%	98,61%	/	94,94%	97,30%	/	/	/	/
галактоза
ТО	/	/	/	100%	98,50%	4,92	/	/	/
ТЗ - 3 месяца	/	/	/	99,55%	98,31%	/	91,31%	95,17%	/
Тб - б месяцев	98,24%	98,60%	/	96,08%	97,62%	/	/	/	/
В1М23А760/
8% трегалоза
ТО	/	/	/	100%	98,20%	4,80	/	/	4,80
Т1 - 1 месяц	/	/	/	/	/	/	98,50%	97,50%	4,80
ТЗ - 3 месяца	96,02%	98,08%	4,80	96,00%	97,87%	4,80	85,77%	91,29%	4,80
Тб - б месяцев	98,11%	98,18%	4,90	96,02%	96,11%	4,80	84,06%	89, 30%	4,80
Т9 - 9 месяцев	97,73%	98,09%	4,80	91,09%	94,53%	4,80	/	/	/

Разведения осуществляли микропипеткой.

- 6 026064

Результаты анализа на стабильность показали, что композиция в форме лиофилизата, содержащего трегалозу, по сравнению с тестируемой жидкой композицией является наиболее стабильной при 5 и 25°С в течение первых 3 месяцев. После выдерживания в течение 6 месяцев при 5 и 25°С, лиофилизат, содержащий трегалозу, оставался наиболее стабильным, как было оценено по внешнему виду продукта, разведению, рН, хроматографическому профилю и результатам анализа. Лиофилизат и жидкие препараты оставались стабильными по меньшей мере в течение 24 месяцев при ±5°С.

Лиофилизат, содержащий трегалозу, гарантирует солюбилизацию и стабильность активного лекарственного средства в течение определенного периода времени. В экспериментах по лиофилизации и хранению при 25 или 40°С в течение 3 или 6 месяцев были также использованы маннит и глицин.

Для анализа на стабильность соединения в такой композици были протестированы сахариды или дисахариды (ксилит, мальтоза, лактоза, галактоза, декстран).

И тем не менее, результаты, полученные с использованием трегалозы, указывали на то, что трегалоза обеспечивает и улучшает физико-химическую стабильность ΒΙΜ23Α760. Трегалоза, используемая в лиофилизованных композициях, обеспечивает защиту и стабилизацию активного лекарственного средства.

Молекула ΒΙΜ23Α760 для подкожного введения поставлялась в виде порошка для получения раствора для инфузии, приготавливаемого в прозрачных сосудах. Конечный лекарственный продукт разводили либо водой для инъекций, либо 5%-ной декстрозой для инфузии.

Эталонный раствор (ΒΙΜ23Α760 в воде для инъекций) анализировали на стабильность в период времени Т0, Т1 (1 месяц) и Т3 (3 месяца) при 40°С/75% РН.

Результаты анализа на стабильность систематизированы в табл. 4 и 5 и представлены на фиг. 1.

С (исходная концентрация, %) означает содержание, выраженное в процентах на момент времени Т, по отношению к содержанию на момент времени Т0.

С (исходна я концентрация, %) — С(^{конечная}) у ] θθ С (исходна я)

Р (% а/а) означает чистоту раствора, выраженную в виде процентного отношения площадей (а):

Р(%а/а)=^ппо^^дь(--^авн-^{гопикз)} хЮО У площадь пиков

ВЭЖХ-метод, применяемый для экспериментальных анализов на стабильность.

В табл. 6 проиллюстрированы метод и оборудование для измерения стабильности активного вещества в композиции, описанной в настоящем изобретении.

Таблица 6

Экспериментальные условия
ВЭЖХ-система	НРЬС ИаОега АШапсе 2695
Система детектирования	детектор оптической плотности 2487 Виа1 λ АЬзогЬапсе ЭеЬесЬог
Колонка (тип, размер и упаковка)	Си?, внутренний диаметр 250x4, 6 мм, ±МС ΟΌ5-ΑΜ, 5 мкм, 12 нм
Подвижная фаза	А: 0,05М ИаН₂РО₄ в воде, рН, доведенный до 3,0 путем добавления НуРО₄
В: 1007 ацетонитрил
Скорость потока	1,0 мл/мин
Время проведения хроматографии	50 минут
Детектирование (УФ, нм)	УФ, 220 нм
Объем впрыска (мкл)	10 мкл
Конечная концентрация	0,5 мг/мл
Разбавитель для получения образца	0,1н уксусная кислота
Температура колонки	зсгс

В табл. 7 представлены программа элюирования, отношение для каждого элюента (подвижная фаза), используемое для определения стабильности композиции.

- 7 026064

Таблица 7

Условия градиентного элюирования
Время (мин)	Элюент А (3)	Элюент В (3)
0	75	25
30	60	40
35	40	60
40	40	60
41	75	25
50	75	25

Стандартный раствор с концентрацией 0,5 мг/мл ΒΙΜ23Α760 получали путем растворения примерно 10 мг активного вещества В1М23А760 в стеклянной колбе. Затем добавляли 20 мл 0,1н уксусной кислоты при встряхивании с помощью вихревой мешалки, и если это необходимо, продукт снова растворяли в ультразвуковой бане до полного растворения. Массу сухого ΒΙΜ23Α760 вычисляли по следующей формуле:

мг чистого ΒΙΜ23ΑΊ60

Масса сухого В/М23ΑΊ60 =-* 100 активность В/М23А760

Разведения осуществляли микропипеткой.

Результаты показали, что композиция в форме лиофилизата, содержащего трегалозу, по сравнению с тестируемой жидкой композицией является наиболее стабильной при 5 и 25°С в течение первых 3 месяцев. После выдерживания в течение 6 месяцев при 5 и 25°С лиофилизат, содержащий трегалозу, оставался наиболее стабильным с точки зрения внешнего вида продукта, разведения, рН, хроматографического профиля и результатов анализа. Лиофилизат и жидкие препараты оставались стабильными по меньшей мере в течение 24 месяцев при ±5°С.

Результаты, полученные с использованием трегалозы, указывали на то, что трегалоза обеспечивает и улучшает физико-химическую стабильность ΒΙΜ23Α760. Таким образом, трегалоза, используемая в лиофилизованных композициях, обеспечивает защиту и стабилизацию активного лекарственного средства.

Молекула ΒΙΜ23Α7 60 для подкожного введения поставлялась в виде порошка для получения раствора для инфузии, приготавливаемого в прозрачных сосудах. Конечный лекарственный продукт разводили либо водой для инъекций, либо 5%-ной декстрозой для инфузии.

Пример 3. Пример лиофилизованной композиции

Материал	Доза
ΒΙΜ23Α760	5,0 мг
Трегалоза	17,0 мг
Азот	сосуд, закрытый в атмосфере азота

Лиофилизат поставлялся в 11-миллилитровом стеклянном сосуде типа 1, закрытом серой хлорбутиловой пробкой в атмосфере азота.

Лиофилизат разводили либо адекватным объемом воды для инъекций, либо 5%-ной декстрозой (=1 мл) в соответствии с требуемой клинической дозой. Объем разведения составлял от 1 до 10 мл.

Пример 4. Способ приготовления лиофилизованной композиции.

5,0 мг лиофилизата ΒΙΜ23Α760 получали путем растворения активного лекарственного средства и ингредиентов в воде для инъекций при перемешивании. Затем полученный раствор барботировали в атмосфере азота, стерилизованного путем стерильной фильтрации через 0,22-микрометровые РУЭРмембранные фильтры, и этим раствором заполняли стерильные сосуды в асептических условиях. Теоретическое заполнение составляло 1,0 г ±3% раствора.

Заполненные сосуды предварительно закрывали крышкой и переносили в лиофилизатор. Время замораживания составляло примерно 3 ч 30 мин при -25°С.

Первичную сушку осуществляли в атмосфере азота и в вакууме под давлением 150-300 микробар в течение 10 ч при температуре от -25 до +5°С.

Вторую сушку осуществляли в атмосфере азота, и вакуум доводили до значений от 60 до 100 микробар в течение 4 ч 30 мин при температуре от 5 до 15°С.

Закрытые крышкой сосуды подвергали автоматической опрессовке. Затем сосуды промывали с внешней стороны с помощью контактных щеток одноразового использования. Сыпучий продукт подвергали 100%-ной визуальной оценке, а затем хранили при 5 до ±3°С в герментично закрытых контейнерах.

Блок-схема технологического процесса.

В табл. 8 систематизирован процесс лиофилизации и получения композиций.

- 8 026064

Таблица 8

Пример 5. Данные фармакокинетического анализа и методы, применяемые для получения этих данных.

Разведенный лиофилизат (+1 мл ^Н) подкожно вводили животным, а именно крысам Зргадие 1)а\\1еуз, для оценки его фармакокинетики по сравнению с фармакокинетикой жидкой композиции, используемой в преклинических испытаниях (2% препарат солютол (Зо1и1о1) в ^Н).

Было приготовлено две партии разведенного раствора, одна партия с 2% солютолом, а вторая - с трегалозой. Другие разведения приготавливали с 0,1, 1 и 10 мг/мл ΒΙΜ23Α760.

Предварительное фармакокинетическое исследование, проводимое после введения крысам ЗргадиеИаМеу одной подкожной инъекции ΒΙΜ23Α7 60 в различных концентрациях, представлено в табл. 9.

Таблица 9

Композиция	Группа Ю	Фактическая доза, мг/кг	Концентрация дозы, мг/мл	и_ах/ час	Стах, нг/мл	С_тах/О	ли с с (нг · ч/мл)	Аис_аП (нг · ч/мл)	АиСс/ϋ	МЕТ_С, час
2% солютол	1	0,183	0,1	8	6, 896	37,68	127,5	133, 9	696, 7	14,06
в ИП	2	0,181	1	0,25	13, 66	75,47	52, 62	61,54	290, 7	15,54
	3	0,179	10	0,25	66, 16	369, 6	124,2	132,4	693, 7	12, 64
	4	0,896	10	0,25	127,8	142,6	582,2	592,4	649, 8	18,12
	5	1,028	25	0,25	215, 1	209,2	1072	1085	1043	16,42

Композиция,	6	0,191	0,1	0,25	125, 8	658,6	133, 1	139,2	697, 0	8,013
содержащая	7	0,184	1	0,25	65, 55	356,3	95,81	108,7	520, 7	12,30
трегалозу	8	0,187	10	1	46, 90	250,8	241,4	248,9	1290,8	13,55
	9	0, 933	10	1	70, 52	75, 58	705,2	719, 6	755, 8	24,24
	10	1,072	25	1	97,83	91,3	723, 9	731,2	675, 3	25, 62

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая фармацевтическая композиция, которая является стабильной при температуре в пределах от 5 до 40°С, пригодная для лечения и/или предупреждения хронических расстройств или заболеваний, выбранных из следующих: акромегалия, аденома гипофиза и симптомов, ассоциированных с опухолями нейроэндокринной системы, включающая от 1 до 50 мас.% химерной молекулы допамин-соматостатина

- 9 026064 и 50-95 мас.% по меньшей мере одного сахара или полиола или их смеси, где сахар представляет собой мальтозу, лактозу, галактозу, декстран и трегалозу или их смесь и указанный полиол представляет собой ксилит, маннит, сорбит или их смесь, и где композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев.
2. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанной химерной молекулой является ΒΙΜ23Α760.
3. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 15 до 30 мас.% ΒΙΜ23Α760.
4. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный сахар выбирают из трегалозы, ксилита или маннита.
5. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит от 5 до 8 мас.% сахара.
6. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что опухоль нейроэндокринной системы представляет собой карциноидную опухоль.
7. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит изотонический агент и/или буфер.
8. Стабильная твердая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанный изотонический агент выбран из пропиленгликоля, глицерина, хлорида натрия или хлорида калия.