CN101980699A - 液体和冻干制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含一类新化合物(其是非蛋白质化合物)的稳定的非肠道制剂，制备该制剂的方法以及某些化合物在稳定这些制剂中的用途。

Description

液体和冻干制剂
本发明涉及一类新化合物(其是非蛋白质化合物)的液体和冻干制剂，制备该制剂的方法以及某些化合物在稳定这些制剂中的用途。
本发明所用的活性物质是嵌合分子，包含两种多巴胺激动剂、共价连接至环肽生长抑素类似物的N-端并且用作嵌合化合物的小分子部分。
特别的是，本发明涉及在+5℃至+40℃的温度范围稳定并且通过非肠道施用进行施用时通过加入溶剂可以将其重新构成液体形式的制剂。
作为进一步的目的，本发明包括在+5℃至+40℃的温度范围和60至85％RH(相对湿度)、优选75％RH稳定的液体药物制剂。该液体制剂可以保持在小瓶中或者是注射器类型装置中的即用制剂。
已知冻干过程对制剂中的药物活性物质的降解可能具有较大的影响，并且对冻干形式或重新构成混悬剂或溶液剂后的稳定性具有较强影响。
对于液体制剂，为了维持活性物质的活性、效力和比例以及液体随时间的澄清度，同样遇到困难。
文献中已经讨论了多种用于稳定冻干和液体制剂的方法。
例如，非肠道注射用的冻干制剂形式的药物组合物在科学出版物“Stabilisation of Octastation，a somatostatin analogue.Preparation offreeze-dried products for parenteral injection(Octastation，生长抑素类似物的稳定。非肠道注射的冻干产品的制备)”H.Pourrat & AI，Biologicaland Pharmaceutical Bulletin，第18卷，第5期，第766-771页，ThePharmaceutical society of Japan。该出版物描述了用谷氨酸-谷氨酸钠缓冲液作为稳定剂的制剂，并且建立的冻干方法适用于随后的工业生产。
在药物制剂中糖类用作蛋白质的稳定剂是已知的。在国际专利申请WO 0056365中报道了包含抗原的组合物，该抗原包含结合载体蛋白质的多糖和海藻糖。
对新的多巴胺-生长抑素嵌合分子(其在特异受体上具有不同的、增强的活性)的兴趣已经在科学出版物“Efficacy of chimericmolecules directedtowards multiple somatostatin and dopamine receptors on inhibition ofGH and prolactinsecretion from GH-secreting pituitary adenomasclassified as partially responsive to somatostatin analog therapy(靶向多个生长抑素和多巴胺受体的嵌合分子对抑制GH-分泌型垂体腺瘤(被分类为对生长抑素类似物治疗部分响应)的GH和催乳素分泌的效力)”P Jaquet &AI，European Journal of Endocrinology，第153卷，第1期，第135-141页中进行说明。这些类化合物在患者(被分类为对奥曲肽治疗仅部分响应)的肿瘤中比奥曲肽或单个受体-相互作用配体对GH(生长激素)和PRL(催乳素)产生显著更大的抑制。
本发明所解决的问题是通过特别的冻干方法和/或足够的选择赋形剂来提供随时间稳定的制剂，该制剂包含冻干形式或液体形式的嵌合化合物。本发明提供了液体或冻干形式的组合物(其稳定至少24个月)，以及冻干该组合物的方法。
下列定义用于说明和定义本文中用于描述本发明的多个术语的含义和范围。
本文所用的术语“冻干的”“冻干”“冻干法”指的是通过冷冻溶液并且真空蒸发冰从溶液中分离固体物质的方法。
本文所用的术语“冻干物”指的是对其自身或与不同的可注射填充剂一起冻干处理后的药物。
本文所用的术语“填充剂”包括非还原糖或多羟基醇(多元醇)。
本发明所用的术语“稳定性”指的是化学和物理稳定性。
本文所用的术语“输注用溶液粉末”包括粉末，例如冻干物，其可以用水快速(临时)重新构成于溶液中以用于非肠道途径施用。
本文所用的术语“速释制剂”包括在1天至1周期间内释放活性物质。
本发明所用的术语“氨基酸”表示氨基酸，包括但不限于精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸，氨基酸可以单独应用或组合应用。
术语“可药用的”在上下文中表示生理学上被哺乳动物或人较好耐受的。
术语“高浓缩的”在本发明中通常表示活性物质的含量为每1瓶0.1mg/mL至20mg/mL、优选1至10mg。
术语“缓冲等渗”和“缓冲盐”溶液指的是除了缓冲剂之外含有盐的溶液。
本文所用的术语“注射用水”指的是过滤后或通过技术人员已知的技术获得的无菌水。
液体制剂中所用的
Figure BPA00001231798800031
是聚乙二醇12羟基硬脂酸酯，一种用于注射溶液剂的非离子增溶剂。
图1的描述：
图1：显示了在多种温度下贮存3、6、9和18个月后有功能的活性物质BIM23A760的含量(％最初)。
根据本发明，进一步的目的是糖类(例如单糖或二糖或多元醇或它们的混合物)在制剂的稳定性以及液体或冻干制剂的贮存稳定性中的用途。
因此，单糖、二糖和多元醇包括木糖醇、麦芽糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和海藻糖或它们的组合，但是不限于这些。
优选的是甘露醇、木糖醇和海藻糖，甚至更优选的是海藻糖。
在优选的实施方案中，本制剂(冻干和/或液体制剂)在制剂中包含1至50％重量的活性物质BIM23A760(BIM23A760是Dop2-DLys(Dop2)-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2)或其它多巴胺衍生物或其盐，优选在制剂中包含15至30％重量的BIM23A760或其它多巴胺衍生物或其盐。
本发明的冻干制剂中多元醇、糖类、单糖或二糖的量占制剂重量的约50至95％，优选多元醇或糖类(例如单糖或二糖)的量占制剂总重量的70％至85％。
本发明的液体制剂中多元醇、糖类、单糖或二糖的量占制剂重量的约1至15％，优选多元醇或糖类(例如单糖或二糖)的量占制剂总重量的5％至8％。
制剂优选的pH范围是3.0至7.0，其中特别优选4.0至6.0。
优选组合物是冻干产物形式，其是通过加入溶剂后重新构成的。溶剂可以是等渗溶液、缓冲等渗溶液、缓冲盐溶液或注射用水。
另外，本发明的组合物可以进一步包含常规缓冲剂，例如氨基酸或有机盐，其包括硼酸、磷酸、乙酸和柠檬酸和/或其盐。
本文公开的制剂还可以包含等渗剂。用于本发明的制剂的适合的等渗剂包括丙二醇、甘油、氯化钠、氯化钾，量为0.1至5％(w/w)，优选量为0.9至3％(w/w)。
可用于本发明的组合物的活性物质的药用盐可以通过与有机和无机酸形成酸加成盐来制备。化合物的酸加成盐的实例是与无机酸的盐，所述的无机酸例如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等，与有机磺酸的盐，例如与烷基-和芳基磺酸例如甲磺酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸等的盐，以及与有机羧酸的盐，例如与乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、富马酸、草酸、硬脂酸、水杨酸、抗坏血酸的盐，或不溶性盐，例如与双羟萘酸的盐等。
如果活性物质含有羧基，同样可以与碱形成可药用盐。这类盐的实例是碱金属盐，例如钠和钾盐、铵盐，与有机碱的盐，例如与胺例如二异丙基胺、苄基胺、二苄基胺、三乙醇胺、三乙胺、N，N-二苄基乙二胺、N-甲基吗啉、吡啶、哌嗪、N-乙基哌啶、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因的盐，或者与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐。
优选的肽盐是与有机酸形成的盐。
本发明的目的是提供多巴胺衍生物(例如BIM23A760)的冻干和液体制剂，其在制剂制备的过程中和/或随后的贮存过程中表现出增加的稳定性，作为进一步的目的，本发明还包括方法。
制备本发明化合物的方法是以说明目的进行说明并且不应当理解为限制公开的发明。
制备液体或冻干制剂的本发明的方法可以如下进行：
a)引入并且称量活性物质和赋形剂；
b)在搅拌下用水溶解化合物；
c)在溶液中鼓入氮气；
d)过滤；
e)填充入小瓶中，并且对于溶液形式在氮气下预塞塞子或塞塞子；
f)在真空下冻干步骤；
g)解除真空并且在氮气下塞塞子。
根据本发明，适当地制备药物制剂：
-引入适合量的活性药物和赋形剂。
-在搅拌下溶解，任选将水用于溶解活性物质和赋形剂，并且可以是注射用水、缓冲溶液或等渗溶液。可以将包含预定浓度的活性物质和赋形剂的溶液鼓入氮气。然后可以将溶液通过PVDF(聚偏1，1-二氟乙烯)膜过滤器灭菌过滤进行灭菌，随后任选无菌填充入无菌小瓶中。
-对于液体形式，任选在室温下、在鼓入氮气下给小瓶塞塞子，以维持受保护的气氛并且防止氧化。
-进行进一步的步骤，包括在室温下预先给小瓶塞塞子的步骤和预先冷冻的步骤。预先冷冻的温度可以是约-20℃至-50℃、优选约-20℃至-30℃，甚至更优选约-25℃至-30℃，在惰性条件下。
-随后可以将溶液任选在氮气气氛或本领域已知的其它控制的气氛下冷冻、干燥，在约100至400微巴、优选约150至300微巴的减压下、在约-50℃至+5℃的温度下、优选在约-25℃至+5℃的温度下初始干燥约8至12小时。
-此后，第二次干燥步骤可以在氮气下、在减压(减压可以是约40至150、优选约60至100微巴)下、在约-5℃至+25℃的温度下、优选在约+5℃至+15℃的温度下进行3至5小时。
-通过技术人员已知的适合的方法应用无菌过滤的氮气解除真空，随后可以将小瓶在氮气下塞塞子并且从冻干器中取出用于压制(crimping)。
根据本方法的冻干制剂可以非常易于重新溶解。
本发明进一步提供了速释制剂(IRF)和/或当药物制剂置于水性生理环境中历经1天至一周时期持续释放活性物质。
在本发明的特别的实施方案中，速释制剂是可注射的。该药物组合物将通过非肠道途径施用，例如皮下、肌内、静脉内或输注途径。
作为进一步优选的实施方案，本发明的药物制剂是通过非肠道途径施用的速释制剂(IRF)。
另外，根据本发明，非肠道施用优选是皮下施用，每天施用，重复7天，并且根据患者响应，重复治疗数天或数周，优选连续治疗，但不限于本施用方法。
作为本发明进一步的目的，药物制剂具有高度控制的释放，表现为零级曲线或假零级曲线(零级动力学曲线表示活性物质以恒定速率释放)和低的Cmax(Cmax是在活性物质的血浆浓度中观察到的最大峰)，从而提供了控制的突释(initial burst)。
本目的已经通过体内和体外试验和本发明提供的稳定性数据实现了。
另外，多种技术(例如辐射灭菌或高压釜灭菌)可用于本发明公开的制剂，以获得无菌制剂。
上述活性物质可用于治疗和/或预防慢性障碍或疾病，例如肢端肥大症、垂体腺瘤和与神经内分泌(特别是类癌)肿瘤相关的症状。
该化合物还适用于长期治疗有症状的、无功能的垂体腺瘤。
以下实施例用于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
BIM23A760的绘图和化学式，其相应于Dop2-DLys(Dop2)-c(Cys- Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH 2
BIM23A760是粉末产物、白色至类白色。
分子量：～1690da
化学式：Dop2-DLys(Dop2)-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
分子结构：C86H116N16O12S4
Figure BPA00001231798800071
在化学式Dop2-DLys(Dop2)-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2中，Dop2表示下式：
Figure BPA00001231798800072
实施例2
制剂稳定性-测量方法和结果
稳定性测量通过高效液相色谱(HPLC)方法来进行。HPLC系统是HPLC Waters Alliance 2695，配有检测系统2487双重λ吸光度检测器，所用的柱子是C18，250×4.6mm。关于仪器条件的所有细节收集在表6中。洗脱条件收集在表7中。
平行研究两种药物形式在+5℃和+25℃/60％RH(相对湿度)和+40℃/75％RH下历经6个月的稳定性分析。测量是用(在wfi中或5％葡萄糖作为溶剂)冻干物(药物自身)或作为第二种变通实施方案的含有另外的填充剂(例如甘露醇、甘氨酸和海藻糖)的制剂在WFI中平行进行的。
表1和2记录了组合物和稳定性持续时间。
表1
Figure BPA00001231798800081
表2
Figure BPA00001231798800091
表3
  贮存温度   时间点
  +5℃   T3个月，T6个月
  +25℃/60％RH   T0，T3个月，T6个月
  +40℃/75％RH   T1个月，T3个月，T6个月
稳定性结果收集在表4和5中。
表4
Figure BPA00001231798800101
NA：没有分析
表5
Figure BPA00001231798800102
Figure BPA00001231798800111
Figure BPA00001231798800121
稀释是通过微量移液器完成的。
稳定性结果表明与试验的液体制剂相比，海藻糖冻干物制剂在+5℃和+25℃历经第一个3个月是最稳定的。在+5℃和+25℃下6个月后，基于海藻糖的冻干物在团块外观、重新构成、pH、色谱图和分析方面保持最稳定。冻干物和液体制剂在±5℃下稳定至少24个月。
基于海藻糖的冻干物确保溶解性和活性药物随时间的稳定性。同时也研究了甘露醇和甘氨酸的冻干和在+25℃或+40℃下贮存3或6个月。
试验了单糖或二糖(木糖醇、麦芽糖、乳糖、半乳糖、右旋糖酐)以检查在这类制剂中化合物的稳定性。
但是，基于这些结果，海藻糖确保并且改善了BIM23A760的物理-化学稳定性。海藻糖保护并且稳定冻干制剂中的活性药物。
用于皮下施用的分子BIM23A760是以在干净小瓶中的“输注用溶液粉末”提供的。药物制成品用注射用水或输注用5％葡萄糖重新构成。
参考溶液(在注射用水中的BIM23A760)是在+40℃/75％RH下在T0、T1个月和T3个月分析的。
稳定性结果收集在表4和5中并且描述在图1中。
C(％最初)表示时间点T处的含量占时间点T0处的含量的百分数。
Figure BPA00001231798800122
P(％a/a)表示溶液的纯度，用面积比例百分数表示：
Figure BPA00001231798800123
用于研究稳定性试验的HPLC方法
表6公开了测量本发明公开的制剂中活性物质的稳定性的方法和装置。
表6
Figure BPA00001231798800131
表7
表7收集了洗脱程序，测量制剂稳定性所用的每种洗脱液(流动相)的比例。
Figure BPA00001231798800132
浓度为0.5mg/mL的BIM23A760的标准溶液是通过将约10mg的活性物质BIM23A760溶解在烧杯中制备的。然后在涡旋振荡下加入20mL0.1N的乙酸，并且如果需要，在超声浴中溶解，以实现完全溶解。未加糖的(brut)BIM23A760的重量是通过下列关系式计算的：
Figure BPA00001231798800141
稀释是通过微量移液器完成的。
结果表明与试验的液体制剂相比，海藻糖冻干物制剂在+5℃和+25℃历经第一个3个月是最稳定的。在+5℃和+25℃下6个月后，基于海藻糖的冻干物在团块外观、重新构成、pH、色谱图和分析方面保持最稳定。冻干物和液体制剂在±5℃下稳定至少24个月。
基于海藻糖的冻干物确保溶解性和活性药物随时间的稳定性。同时也研究了甘露醇和甘氨酸的冻干和在+25℃或+40℃下贮存3或6个月。
基于这些结果，海藻糖确保并且改善了BIM23A760的物理-化学稳定性。海藻糖保护并且稳定冻干制剂中的活性药物。
用于皮下施用的分子BIM23A760是以在干净小瓶中的“输注用溶液粉末”提供的。药物制成品用注射用水或输注用5％葡萄糖重新构成。
实施例3
冻干制剂的实施例
  物质   剂量
  BIM23A760纯物质   5.0mg
  海藻糖   17.0mg
  氮气   在氮气下密封小瓶
冻干物是以11mL I型玻璃小瓶提供的并且在氮气下塞上灰色的氯丁基橡胶塞。
根据所需的临床剂量，冻干物用适当体积的注射用水或5％葡萄糖(＝1mL)重新构成。重新构成的体积为1mL至10mL。
实施例4
冻干制剂的制备方法
5.0mg BIM23A760冻干物是通过将活性药物和成分在搅拌下溶于注射用水中来制备的。然后将该溶液鼓入氮气，通过0.22微米PVDF膜过滤器灭菌过滤进行灭菌，并且无菌填充入无菌小瓶中。理论填充量为1.0g±3％的溶液。
将填充的小瓶预塞塞子并且转移至冻干器中。在-25℃下冷冻的时间为约3小时30分钟。
初步干燥是在氮气和150至300微巴的真空下、在-25℃至+5℃下进行10小时。
第二次干燥是在氮气下并且将真空调至60至100微巴、在+5℃至+15℃的温度下进行4小时30分钟。
将塞好塞子的小瓶自动压制。然后将小瓶用一次性使用的试纸擦拭外表。待包装品是100％可视检查的，然后贮存在+5℃±3℃的密封容器中。
加工流程图
表8概述了冻干的过程和制剂的制备。
表8
Figure BPA00001231798800161
实施例5
药物动力学数据和用于提供这些数据的方法
重新构成的冻干物(+1mL的wfi)和临床前开发所用的液体制剂(在wfi中的2％Solutol制剂)通过皮下途径施用于动物Sprague Dawleys大鼠，以评价药物动力学。
配制两个系列的稀释溶液，一个系列用2％Solutol，并且第二个系列用海藻糖。配制成0.1mg/mL、1mg/mL和10mg/mL BIM23A760的不同稀释度。
表9公开了以不同浓度单独皮下注射BIM23A760给Sprague-Dawley大鼠后的初步药物动力学研究。
表9
Figure BPA00001231798800171

Claims (13)

1.通过冻干获得的在+5℃至+40℃的温度范围稳定的固体药物制剂，其包含嵌合分子和至少一种糖类或多元醇或其混合物。
2.权利要求1的制剂，其特征在于嵌合分子是BIM23A760或多巴胺衍生物。
3.权利要求1或2的制剂，其特征在于稳定的固体药物制剂的糖类选自单糖或二糖或多元醇，其包括木糖醇、麦芽糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和海藻糖或它们的混合物，优选木糖醇、甘露醇或海藻糖。
4.制备权利要求1的药物制剂的方法，该方法包括：
a)引入并且称量活性物质和赋形剂；
b)在搅拌下用水溶解化合物/鼓入氮气；
c)过滤；
d)填充入小瓶中并且预塞塞子；
e)预冷冻步骤和在真空下冻干步骤；
f)解除真空并且在控制的气氛下塞塞子。
5.权利要求4的方法，其特征在于步骤(e)的预冷冻温度为约-20℃至-50℃、优选约-20℃至-30℃、更优选约-25℃至-30℃，在惰性条件下。
6.权利要求4或5的方法，其特征在于解除真空是在鼓入氮气的控制的气氛下完成的。
7.根据权利要求4的方法的步骤(a)至(d)获得的在+5℃至+40℃的温度范围稳定的液体药物制剂，其包含嵌合分子和至少一种糖类或多元醇或其混合物，并且任选包含等渗剂和/或缓冲剂。
8.权利要求7的稳定的液体药物制剂，其特征在于嵌合分子是BIM23A760或多巴胺衍生物。
9.权利要求7或8的稳定的液体药物制剂，其特征在于等渗剂选自丙二醇、甘油、氯化钠或氯化钾。
10.权利要求7至9的稳定的液体药物制剂，其特征在于糖类选自单糖或二糖或多元醇，其包括木糖醇、麦芽糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和海藻糖或它们的混合物，优选海藻糖、木糖醇或甘露醇。
11.根据权利要求4至6的方法制备的冻干制剂中的BIM23A760在治疗和/或预防慢性障碍或疾病、例如肢端肥大症、垂体腺瘤和与神经内分泌(特别是类癌)肿瘤相关的症状中的用途。
12.根据权利要求4步骤(a)至(d)的方法制备的液体制剂中的BIM23A760在治疗和/或预防慢性障碍或疾病、例如肢端肥大症、垂体腺瘤和与神经内分泌(特别是类癌)肿瘤相关的症状中的用途。
13.如上文定义的本发明。
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