JP2011516461A - 液体配合物及び凍結乾燥した配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで使用される用語「凍結乾燥物(lyophilisate)」は、凍結乾燥を経た後の、それ自身又は異なる注入可能なバルキング剤を添加した薬剤物質のことである。
ここで使用される用語「注入溶液用の粉末」は、非経口のルートで投与するために、水の溶液に迅速に(即座に)戻され得る凍結乾燥物等の粉末から成る物質のことである。
ここで使用される用語「即時放出性配合物」(immediate release formulation)は、1日〜1週間の持続期間で活性物質を放出する配合物である。
本発明中の「高濃度の」とは、通常0.1mg/ml〜20mg/ml、好ましくは1バイアルにおいて1〜10mgの活性物質の含有量を意味する。
用語「緩衝等張溶液」及び「緩衝生理食塩水溶液」は、バッファに更に塩を含有する溶液のことである。
マンニトール、キシリトール及びトレハロースが好ましく、トレハロースがさらに好ましい。
好ましいペプチド塩は、有機酸と共に形成される塩である。
a)活性物質及び賦形剤の導入及び重量測定すること;
b)攪拌しながら水に化合物を溶解させること;
c)溶液のバブリングのために窒素を用いること;
d)濾過すること;
e)バイアルに充填し、プレストッパーをするか、溶液状で窒素下で栓をすること;
f)真空下で凍結乾燥させる工程;
g)真空状態を解除し、及び窒素下で栓をすること;
− 活性薬剤及び賦形剤を適量導入し、
− 攪拌しながら溶解し、任意で前記活性物質及び賦形剤を溶解するために水を用い、前記水は、注入用の水、緩衝溶液又は等張溶液でもよい。予め決められた濃度の活性物質及び賦形剤を含有する前記溶液は、窒素でバブリングしてもよい。その後、前記溶液は、PVDF(ポリフッ化ビニリデン)膜フィルターで滅菌濾過してもよい。その後任意で滅菌バイアルに無菌的に充填してもよい。
− 保護された雰囲気を維持し、酸化を防止するために、任意で室温のもと、液状で窒素バブリングしながら、バイアルに栓をし、
− 更に工程は、室温でバイアルにプレストッパーをすることから成り、そして、予め凍結する工程を行ってもよい。前記予備凍結温度は、不活性条件下で約−20℃〜−50℃の範囲であり、好ましくは約−20℃〜−30℃であり、さらに好ましくは約−25℃〜−30℃である。
− 続いて前記溶液は、任意で窒素雰囲気下で又は当分野で知られた他の制御された雰囲気下で、凍結乾燥することができ、約100〜400マイクロバール、好ましくは約150〜300マイクロバールの減圧で、約8〜12時間、約−50℃〜+5℃の温度、好ましくは約−25℃〜+5℃の温度で一次乾燥する。
− その後窒素下で減圧して、二次乾燥工程を行うことができる。前記減圧は、約40〜150、好ましくは約60〜100マイクロバール、3〜5時間、そして約−5℃〜+25℃の温度、好ましくは約+5℃〜+15℃の温度であってよい。
− 滅菌フィルターした窒素を用いて、当業者に知られた適切な方法で真空状態を解除し、その後、窒素下でバイアルに栓をし、クリンピング(crimping)のために凍結乾燥機から取り出す。
さらに、無菌調製物を得るために、放射性滅菌やオートクレーブ滅菌等の様々な技術を本発明で公開されている配合物に使用できる。
前記化合物は、兆候的な、非機能性脳下垂体腫瘍の長期治療のためにも必要とされる。
Dop2−DLys(Dop2)−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH 2 に対応するBIM23A760の図及び式
BIM23A760は粉末製品であり、ホワイト〜オフホワイト色である。
分子量: 〜1690da
式:Dop2−DLys(Dop2)−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
分子構造 : C86H116N16O12S4
配合物安定性−測定方法及び結果
安定性測定は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法で行った。HPLCシステムは、検出システム2487 Dual λ Absorbance Detectorで完了する、HPLC Waters Alliance 2695である。使用したカラムは、C18、250×4.6mmである。装置の条件に関する全ての詳細は、表6に記載した。溶出条件は表7に記載した。
本発明で開示する配合物中の活性物質の安定性を測定するための方法及び装置について、表6に開示する。
凍結乾燥した配合物の実施例
材料(用量)は下記の通り:
BIM23A760 pur(純粋)(5.0mg)、トレハロース(17.0mg)及び、窒素(窒素下でバイアルを封入した)
凍結乾燥した配合物を製造する方法
BIM23A760凍結乾燥物5.0mgは、活性薬剤及び成分を攪拌しながら注入用の水に溶解して製造した。この溶液は、窒素下でバブリングし、0.22マイクロメートルPVDF膜フィルターで濾過滅菌し、そして、滅菌バイアルに無菌的に充填した。理論的な充填量は、溶液1.0g±3%であった。
凍結乾燥の方法及び配合物の製造方法を表8に要約する。
薬物速度論データ及び前記データを提供するために用いる方法
臨床前研究で用いられる液体配合物(wfi中2%Solutol配合物)に対する、Sprague Dawleysラットでの薬物速度論を評価するために、水に戻された凍結乾燥物は(及び1mlのwfi)を、皮下ルートで動物に投与した。
Claims (13)
- キメラ分子及び、少なくとも1つの、糖若しくはポリオール又はそれらの混合物を含有し、凍結乾燥によって得られる、+5℃〜+40℃の温度範囲で安定な固体医薬的配合物。
- 前記キメラ分子がBIM23A760又はドーパミン誘導体であることを特徴とする請求項1に記載の配合物。
- 前記安定な固体医薬的配合物中の糖が、キシリトール、マルトース、ラクトース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、デキストラン及びトレハロース(threalose)又はそれらの混合物、好ましくはキシリトール、マンニトール又はトレハロースを包含する、単糖類若しくは二糖類又はポリオールから選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の配合物。
- 請求項1に記載の医薬的配合物の製造方法であって:
(a)活性物質及び賦形剤を導入及び重量測定すること;
(b)攪拌しながら又は窒素下でバブリングしながら水に化合物を溶解させること;
(c)濾過すること;
(d)バイアルに充填し、プレストッパーをすること;
(e)予め凍結させる工程及び真空下で凍結乾燥させる工程;
(f)真空状態を解除し、及び制御された雰囲気下で栓をすること;
を含む方法。 - 工程(e)の予め凍結させる温度が、不活性条件下で約−20℃〜−50℃、好ましくは約−20℃〜−30℃、より好ましくは約−25℃〜−30℃であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記真空状態の解除が、窒素でバブリングすることに特徴づけられる制御された雰囲気下で行われる請求項4又は5に記載の方法。
- キメラ分子、及び少なくとも1つの、糖若しくはポリオール又はそれらの混合物を含有し、任意で等張剤及び/又は緩衝剤を含有し、請求項4に記載の方法の工程(a)〜(d)で得られる、+5℃〜+40℃の温度範囲で安定な液体医薬的配合物。
- 前記キメラ分子がBIM23A760又はドーパミン誘導体であることを特徴とする請求項7に記載の安定な液体医薬的配合物。
- 等張剤がプロピレングリコール、グリセロール、塩化ナトリウム又は塩化カリウムから選択されることを特徴とする請求項7又は8に記載の安定な液体医薬的配合物。
- 前記糖が、キシリトール、マルトース、ラクトース、ガラクトース、マンニトール、ソルビトール、デキストラン及びトレハロース又はそれらの混合物、好ましくはトレハロース、キシリトール又はマンニトールを包含する単糖類若しくは二糖類又はポリオールから選択されることを特徴とする請求項7〜9のいずれか1項に記載の安定な液体医薬的配合物。
- 先端巨大症、脳下垂体腫瘍及び神経内分泌性の(特にカルチノイド)腫瘍に関連した症状等の慢性的な障害又は症状を治療及び/又は予防するための、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法で製造された凍結乾燥した配合物であるBIM23A760の使用。
- 先端巨大症、脳下垂体腫瘍及び神経内分泌性の(特にカルチノイド)腫瘍に関連した症状等の慢性的な障害又は病状を治療及び/又は予防するための、請求項4方法の工程(a)〜(d)によって製造された液体配合物であるBIM23A760の使用。
- 前記で定義される発明。
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