JP2002540079A - 液体ワクチンを安定化するためのトレハロースの使用 - Google Patents

液体ワクチンを安定化するためのトレハロースの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、担体タンパク質に結合した多糖からなる少なくとも１種類の抗原およびトレハロースを含む液体ワクチン組成物に関する。本発明はまた、ワクチン組成物にトレハロースを添加することからなる液体ワクチン組成物を安定化する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ワクチンの分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、液体ワクチ
ン組成物であって、それらの抗原のうち少なくとも１つの多糖が担体タンパク質
に結合して含まれる液体ワクチン組成物に関する。
【０００２】 免疫原性であるためにいつくかの抗原が担体タンパク質に結合していなければ
ならないかかるワクチン組成物は従来技術において知られている。特に、ワクチ
ン抗原として、破傷風トキソイドＴに結合した細菌ヘモフィルス・インフルエン
ゼ（Haemophilus influenzae）ｂ型の莢膜多糖またはポリリボシルリビトールリ
ン酸（ＰＲＰ）を含む、細菌ヘモフィルス・インフルエンゼｂ型により引き起こ
される感染症に対するワクチン接種を意図する組成物の場合にはこのとおりであ
る。かかるワクチン組成物は、それらの免疫原性を、したがって、それらの効力
を経時的に喪失する傾向にある。この欠点を克服するために、従来技術において
一般に提案された解決法は凍結乾燥である。この解決法は、免疫原性の保存に関
して得られた結果から判断すると申し分がないが、製造法が煩雑であり、したが
って、その費用が増大するという欠点を有している。さらに、ワクチン投与時、
凍結乾燥製品を無菌液に溶解するという付加的操作を行なうことが必要であり、
これは、一方では、開業医に付加的制約を与え、他方では、いずれもの操作同様
、十分には行なわれない危険を含む。したがって、担体タンパク質に結合した多
糖抗原が液体ワクチン組成物中に存在する場合、該多糖抗原の免疫原性の経時的
喪失という課題に対する別の解決法を見出すことが望まれている。
【０００３】 このために、本発明は、担体タンパク質に結合した多糖のからなる少なくとも
１種類の抗原を含む液体ワクチン組成物であって、さらにトレハロースを含むこ
とを特徴とするワクチン組成物を提供する。
【０００４】 かくして、液体であるが、室温で貯蔵した場合でさえ、経時的に免疫原性特徴
を保存するワクチン組成物が得られる。
【０００５】 本発明の主題は、また、担体タンパク質に結合した多糖からなる少なくとも１
種類の抗原を含む液体ワクチン組成物を安定化する方法であって、該ワクチン組
成物にトレハロースを添加することからなることを特徴とする方法である。
【０００６】 本発明の方法は、簡単かつ速いという長所を有しており、製造業者にとって優
れた方法となる。
【０００７】 本発明の多くの他の長所は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【０００８】 本発明のワクチン組成物は、一価の組成物、換言すれば、１つの疾患に対する
保護を意図するものであってもよく、または、多価の組成物、換言すれば、投与
された個体をいくつかの疾患から保護することを意図するものであってもよい。
全ての場合で、ワクチン価の少なくとも１つが担体タンパク質に結合した多糖抗
原により表される。ワクチンの組成物に加えることができ、本発明に従って安定
化することができる多糖抗原には、細菌の莢膜に存在する多糖、グラム陰性菌の
壁に存在する多糖、または真菌の壁に存在する多糖が挙げられる。かくして、以
下の微生物において見出される多糖を使用することが可能である：シュードモナ
ス（Pseudomonas）（例えば、シュードモナス・エルジノーサ（P. aeruginosa）
、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcu
s）（例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ（S. pneumoniae））、クレブ
シエラ（Klebsiella）（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae
））、サルモネラ（Salmonella）（例えば、サルモネラ・ティフィ（S. typhi）
およびサルモネラ・パラティフィ（S. paratyphi））、エシェリヒア・コリ（Es
cherichia coli）、ナイセリア（Neisseria）（例えば、ナイセリア・メニンジ
ティディス（N. meningitidis））、シゲラ（Shigella）（例えば、シゲラ・デ
ィセンテリエ（Shigella dysenteriae）、シゲラ・ソンネイ（S. sonnei）また
はシゲラ・フレクスネリ（S. flexneri））、ヘモフィルス（Haemophilus）（例
えば、ヘモフィルス・インフルエンゼ（H. influenzae）ｂ型）、モラクセラ（M
oraxella）、ビブリオ・コレレ（Vibrio cholerae）、マイコバクテリウム・ツ
ベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、カンジダ（Candida）、クリ
プトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）およびハンゼヌ
ラ（Hansenula）。
【０００９】 本発明は、ヘモフィルス・インフルエンゼｂ型の莢膜多糖またはポリリボシル
リビトールリン酸を含むワクチン組成物についての全てのその利点を示した。
【００１０】 一般的にワクチン抗原として使用される多糖は、一般に、Ｔ非依存性であると
いう特徴を示す、すなわち、詳細には、かかる抗原に関与する免疫系の記憶が弱
く、これらの多糖は、一般に幼い子供において免疫原性ではない。それらをＴ依
存性にするためには、それらを担体タンパク質（本発明の目的のためのタンパク
質は、また、ペプチドまたはポリペプチドを包含する）と合わせて多糖−担体タ
ンパク質コンジュゲートを得ることが慣例的である。これらのタンパク質は、特
に、通常、ワクチンの分野で使用されるものである：ジフテリアトキソイド、破
傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドの無毒変異体形ＣＲＭ１９７、ナイセリ
ア・メニンジティディスの外膜タンパク質１型（ＯＭＰ１）、および同機能を果
たす能力を有する天然または合成ペプチドまたはポリペプチド、例えば、特許出
願WO98/31393に記載されたペプチド。
【００１１】 多糖の担体タンパク質への結合は、使用される多糖およびタンパク質に従って
変えることができる。それは、一般に共有結合を含んでおり、スペーサーアーム
を利用することができる。使用された該結合形態に従って、得られた抗原は、多
糖が１つの化学的官能基により担体タンパク質に結合されている抗原（太陽（so
leil）またはネオグリココンジュゲート型のコンジュゲート）またはいくつかの
官能基により担体タンパク質に結合されている抗原（熊手（rateau）または糸ま
り（pelote）型のコンジュゲート）であり、一般に、コンジュゲートと呼ばれる
。
【００１２】 本発明のワクチン組成物が多価である場合、多糖−担体タンパク質コンジュゲ
ートからなる抗原に、多糖−担体タンパク質コンジュゲートまたはいずれかの他
の異なる型の抗原からなる１以上の他の結合価を加えることが可能である。本発
明のワクチン組成物に加えられる他の結合価には、詳しくは、百日咳、ポリオ、
ジフテリア、破傷風、肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型など）、水痘、流行性耳下腺炎、
はしか、デング熱、日本脳炎、黄熱病、風疹、インフルエンザ、髄膜炎、肺炎な
どが挙げられる。
【００１３】 本発明のワクチン組成物は、さらに、ワクチン中に通常存在する全ての成分：
バッファーまたは生理食塩水、保存剤および１種類以上のアジュバントを含んで
もよい。
【００１４】 本発明の特徴によると、このワクチン組成物は、さらに、多糖コンジュゲート
からなる抗原の免疫原性を経時的に維持させるのに十分な量のトレハロースを含
む。
【００１５】 トレハロースまたはα−Ｄ−グルコピラノシルα−Ｄ−グルコピラノシドは、
タンパク質が、特に、乾燥または凍結乾燥操作の間に、高温に付された場合のタ
ンパク質に関するその保護作用について知られている二糖である。米国特許第4
891 319号の教示に従って、その保護作用は、水分子のトレハロース分子による
置換により説明できる（２つの化合物は、ＯＨ官能基を含んでいる）。
【００１６】 トレハロースは、また、従来技術において細胞保護剤として知られている。
【００１７】 意外にも、そして、このことがトレハロースの既知の特性から推測されること
なく、この化合物は、ワクチン組成物を温度上昇または乾燥工程に付すことがで
きない場合でさえ、該ワクチン組成物の免疫原性の保存を可能にすることが見出
された。
【００１８】 他方、トレハロースと類似の特性を有することが知られている試験された他の
糖、特に、ラクトースからは、十分な結果が得られなかった。
【００１９】 本発明の特定の特徴に従って、３〜１２％、好ましくは、５％のトレハロース
の量がワクチン組成物の安定性の課題を解決するのに十分であったことが観察さ
れた。この濃度で、毒性反応は示されなかった。
【００２０】 本発明の目的に好適なトレハロースは、薬剤級のトレハロースであるべきであ
るが、絶対純度を有することは必要としない。リファレンスＴ９５３１の下にシ
グマ（ＳＩＧＭＡ）社により提供されるトレハロースは、申し分なく適している
。
【００２１】 該トレハロースは、製造法の開始時に添加してもよい；また、該方法の最後に
製剤に単独でまたは他の賦形剤との混合物の形態で添加してもよい。
【００２２】 以下の実施例は、本発明の一の実施態様をさらに詳しく例示する。
【００２３】 実施例１ 以下の方法で実施することにより３種類のワクチン組成物を調製する。 ａ．４種類の賦形剤貯蔵溶液の調製 ・ ５０ｍＭ Ｔｒｉｓヒドロキシルアミノメタン−４２.５％スクロース溶液 １リットルについての組成： Ｔｒｉｓヒドロキシルアミノメタン ６.０６ｇ スクロース ４２５ｇ 注射用蒸留水 適量加えて全量を１リットルに調製 ・ ２０％トレハロース溶液 ４００ｍｌについての組成： トレハロース ８０ｇ 注射用蒸留水 適量加えて全量を４００ｍｌに調製 ２.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で調節した後、ｐＨ＝７±０.１ ・ ２Ｍ塩化ナトリウム溶液 １リットルについての組成： 塩化ナトリウム １１７ｇ 注射用蒸留水 適量加えて全量を１リットルに調製 ・ ５０ｍＭ Ｔｒｉｓヒドロキシルアミノメタン １リットルについての組成： Ｔｒｉｓヒドロキシルアミノメタン ６.０６ｇ ５Ｎ ＨＣl ８.５４ｍｌ 注射用蒸留水 適量加えて全量を１リットルに調製。
【００２４】 ｂ．上記４種類の貯蔵溶液からの３種類の賦形剤溶液（Ａ、Ｂ、Ｃ）の調製 貯蔵溶液の使用容量を下記表に示す。
【表１】
【００２５】 ｃ．各賦形剤溶液を、０.２２μｍのカットオフ値を有するＭｉｌｌｉｐａｃ
ｋ ６０フィルターで濾過滅菌する。
【００２６】 ｄ．各ワクチン組成物を得るために、オートクレーブ処理により滅菌した５０
０ｍｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに、調製した各賦形剤溶液２９０ｍｌ、次いで、
ＰＲＰ−Ｔおよびスクロースを含む組成物２９.６ｍｌを加える。該フラスコを
室温で５分間撹拌し、次いで、４℃で２時間撹拌する。
【００２７】 ｅ．各組成物を血清ガラスビン中に分注し、これを２５℃で６ヶ月間維持する
。
【００２８】 各製剤の最終組成物を下記表にまとめる。
【表２】
【００２９】 実施例２ 体重２２〜２４ｇの雌性ＯＦ１マウス８匹／群の５つの群が利用可能である。
マウスを８匹の群に分ける。各群を使用して、実施例１で得たワクチン組成物Ａ
、ＢまたはＣ、負の対照として供するワクチン組成物（結合されていないＰＲＰ
のみを含む）およびパストゥール・メリュー・セロム・エ・ヴァクサン（PASTEU
R MERIEUX Serums et Vaccins）社により販売されているワクチンＡｃｔ−Ｈｉ
ｂＴＭからなる正の対照として供するワクチン組成物のうちの１つを試験する。 多糖２.５μｇに相当する試験しようとするワクチン組成物０.５ｍｌを各マウ
スに経皮経路により投与する。各マウスに０日目に注射を１回行ない、１４日目
に追加免疫注射を１回行なう。 ０日目、１４日目および２１日目に各マウスの血清を回収する。
【００３０】 実施例３ 回収した血清をラジオイムノアッセイによりアッセイする。得られた結果を以
下の方法で利用する。 ・ ８つの血清の力価から幾何平均を算出する。 ・ 応答マウス（血清が力価＞０.５を有する）の％を決定する。 ・ １４日目および２１日目に得られた力価間の差を算出して追加免疫注射の効
果を評価する。 該生成物は、以下の３つ条件を満たした場合に適合であるとする。 ・ ２１日目にマウスの少なくとも７５％が力価＞＝０.５を有する。 ・ １４日目および２１日目に得られた力価間の差が統計学的に有意である。 ・ ２１日目の試験した生成物と正の対照との間の力価の差が統計学的に有意で
はない。
【００３１】 得られた結果を下記表にまとめて示す。
【表３】
【００３２】 これらの結果は、本発明のワクチン組成物が、２５℃で６か月間貯蔵した後、
それらの免疫原性を保存することを示している。 ３７℃で貯蔵した組成物について同様に行なった試験では、５％トレハロース
を含む本発明の組成物が、３か月間の貯蔵後でさえその免疫原性特性を維持して
いたことが示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/102 Ａ６１Ｋ 39/102 47/36 47/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB11 CC32 CC35 EE30Q 4C085 AA03 AA04 BA14 BA16 BA18 BA38 BB11 CC07 CC24 CC33 DD14 DD86 EE01 EE03 EE06 EE07 FF24 GG01 4C087 AA01 AA02 BC44 BC50 BC61 BC68 BC74 CA14 CA16 CA47 MA02 MA05 MA16 MA66 NA03 ZB35

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 担体タンパク質に結合した多糖からなる少なくとも１種類の
    抗原を含む液体ワクチン組成物であって、さらにトレハロースを含むことを特徴
    とするワクチン組成物。
  2. 【請求項２】 多糖がヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influe
    nzae）ｂ型の莢膜多糖またはポリリボシルリビトールリン酸である請求項１記載
    のワクチン組成物。
  3. 【請求項３】 多糖が肺炎球菌多糖である請求項１記載のワクチン組成物。
  4. 【請求項４】 多糖が髄膜炎菌多糖である請求項１記載のワクチン組成物。
  5. 【請求項５】 担体タンパク質が破傷風トキソイドである請求項１〜４いず
    れか１項記載のワクチン組成物。
  6. 【請求項６】 担体タンパク質がジフテリアトキソイドである請求項１〜４
    いずれか１項記載のワクチン組成物。
  7. 【請求項７】 トレハロースの量が３〜１２重量％である請求項１〜６いず
    れか１項記載のワクチン組成物。
  8. 【請求項８】 トレハロースの量が約５％である請求項１〜７いずれか１項
    記載のワクチン組成物。
  9. 【請求項９】 担体タンパク質に結合した多糖からなる少なくとも１種類の
    抗原を含む液体ワクチン組成物の安定化方法であって、該ワクチン組成物にトレ
    ハロースを添加することからなることを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 トレハロースの添加量が３〜１２重量％である請求項９記
    載の方法。
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